Az ultraibolya sugárzás által közvetített bőröregedéssel kapcsolatos gyulladásos molekulák 1. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A bőr az emberi test legnagyobb és legösszetettebb szerve, amely több rétegből áll, különböző típusú sejtekkel. A különféle környezeti stresszorok, például az ultraibolya sugárzás (UVR), a hőmérséklet, a légszennyező anyagok, a dohányzás és az étrend felgyorsítják a bőr öregedését a gyulladásos molekulák stimulálásával. Az UJVR által okozott bőröregedés jellemzője a rugalmasság elvesztése, finom vonalak, ráncok, csökkent epidermális és dermális komponensek, fokozott epidermális permeabilitás, késleltetett sebgyógyulás és a bőröregedés körülbelül 90 százaléka. Ezek a külső tényezők a reaktív oxigénfajták (ROS) által közvetített gyulladáson keresztül öregedést okozhatnak, valamint az öregedő bőr a keringési gyulladásos molekulák forrása, amelyek felgyorsítják a bőr öregedését és öregedéssel összefüggő betegségeket okoznak. Ez az áttekintő cikk az UVR által közvetített bőröregedéshez kapcsolódó gyulladásos folyamatokra összpontosít.

Kulcsszavak:gyulladás; ultraibolya sugárzás (UVR); bőröregedés

További információért kattintson ide

1. Bemutatkozás

Az emberi bőr a test legnagyobb szerve, és megvédi belső szerveinket a külső világtól, így ki van téve a különféle veszélyes környezeti ingereknek. A bőr öregedése az emberi öregedés egyik leglátványosabb jele, amely kronológiai jelenségektől (belső öregedés) és külső tényezőktől (külső öregedés vagy fotoöregedés) függ. A belső öregedés egy normális élettani folyamat, amelyet a sejtburjánzás csökkenése jellemez az alaprétegekben, valamint az elöregedett sejtek felhalmozódása az epidermiszben és a dermisben, ami a bőr kiszáradását, elvékonyodását, finom ráncok megjelenését, viszketést [], valamint számos bőrbetegségre, például fertőzésekre való hajlamot eredményez. autoimmun betegségek és rosszindulatú daganatok [2]. A külső tényezők, beleértve a szennyező anyagokat, a dohányzást, az étrendet, a hőmérsékletet, és különösen az ultraibolya és infravörös sugárzást, nagyobb hatást gyakorolnak a gyulladás súlyosbodására és az öregedési fenotípusokra, mint például a ráncok, a szabálytalan pigmentáció, a bőr kiszáradása, valamint a dermális és epidermális vastagság csökkenése [3]. Az ultraibolya sugárzást (UVR) a nap és a mesterséges források természetesen bocsátják ki, és súlyos bőrkárosodást, úgynevezett leégést okozhatnak. Az UVR fő mesterséges forrásai a higanygőzlámpák, vízhűtéses lámpák és léghűtéses lámpák, amelyeket főként diagnosztikai és kezelési célokra használnak.sivatagi jácintA krónikus UVR-expozíció kisebb adagolás mellett napbarnulást okoz, és felgyorsítja a bőr öregedését, amit fotoöregedésnek neveznek. A napfényből származó UV-sugárzás három típusba sorolható hullámhosszuk szerint: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) és UVC (100-280 nm)[4]. Közülük szinte minden UVC és néhány UVB elnyelődik az ózonrétegben, és nincs hatással a bőrünkre [5,6]. Az UVB maradék része behatol a bőr epidermiszébe, és bőrpírt (napégést) okozhat, míg az UVA behatolhat a dermisbe, és körülbelül 98 százalékban felelős a bőr jelentős öregedéséért [7] (1. ábra).

Az epidermális sejtek által elnyelt UVB DNS-károsodást okoz, növeli az oxidatív stresszt és a reaktív oxigénfajtákat (ROS), és idő előtti öregedéshez vezet[8,9]. Ezzel szemben az UVA-nak nagyobb a hullámhossza, ami közvetett DNS-károsodást, valamint kollagén- és elasztinrostok lebomlását okozhatja az oxidatív stressz-útvonalakon keresztül[4]. Összességében a krónikus UVR-expozíció a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH)-oxidáz növekedését eredményezi, és ROS-t generál, ami fokozza a gyulladást, a citokineket, kemokineket és a bőr öregedését [10]. Az UVR okozta krónikus és tartós gyulladások gyengíthetik a bőr védekező mechanizmusait, lebonthatják a kollagén- és elasztinrostokat, végül pedig idő előtti öregedéshez vezethetnek. Ennek az áttekintésnek a célja az UVR által közvetített bőröregedéshez kapcsolódó gyulladásos molekulák megvitatása.flavonoid extrakciós módszer pdfEbben az áttekintésben főként az UVR bőröregedési folyamatban az epidermális keratinocitákra és a dermális fibroblasztokra gyakorolt ​​hatásaira összpontosítunk.

2. UVR okozta gyulladásos válasz

Köztudott, hogy a bőr UV-sugárzásra adott akut válasza gyulladás, például bőrpír és ödéma, valamint a ROS által okozott DNS és mitokondriális károsodás [11]. A folyamatban részt vevő fő ROS-fajták a szuperoxidgyök anion (O,-), a hidroxilgyök (OH), a hidrogén-peroxid (H, O,) és a szingulett oxigénfajták (O,)[12]. Beszámoltak arról, hogy az UVB (290-320 nm) expozíció jelentős növekedést okozott a humán epidermális keratinociták (HaCaT) sejtekben a ROS termelésben, valamint csökkentette a sejtek életképességét [13]. A ROS a rendszeres oxigénanyagcsere mellékterméke, és számos fiziológiai funkcióban vesz részt, mint például a sejtjelátvitelben, lehetővé teszi a kórokozók elleni védekezési mechanizmusokat és a sejtproliferációt. A bőrt érő UV-sugárzás azonban megnövekedett mennyiségű ROS-t termelhet, ami egyensúlyhiányt okoz a ROS-termelés és az antioxidáns védekező mechanizmusok között, ami oxidatív stresszhez vezet[10,14]. Egy ördögi körben ez az oxidatív stressz fokozhatja a ROS termelést, és gyulladást és pro-inflammatorikus citokin aktivációt indíthat el, például interleukin-2(IL-2), interleukin-6(IL{) {12}}), valamint a tumor nekrózis faktor (TNF- ), amely több útvonalat foglal magában, beleértve az aktivált B(NF-kB) nukleáris faktor kappa könnyűlánc-fokozóját, hipoxiával indukálható 1-alfa(HIF{{17}) faktort. }a), nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf-2) és aktivátor fehérje 1 (AP-1)[15,16]. Az UVR-rel kapcsolatos gyulladás a klotho-hiányhoz is kapcsolódik. A Klotho egy transzmembrán fehérje, amely öregedésgátló hormonként is ismert, és véd a különböző stresszorok ellen [17]. Számos tanulmány megerősítette, hogy a klotho funkcióját az NF-kB útvonal közvetíti. Az UV besugárzás csökkentette a klotho mRNS és a fehérje expresszióját, valamint megnövekedett gyulladást elősegítő citokin expressziót, például interleukin-1 (IL-1 ), interleukin-6(IL-6) ), és a TNF- a HaCaT sejtekben. Ezenkívül a humán keratinocitákban a klotho túlzott expressziója csökkentette az UV-sugárzás által kiváltott sejtkárosodást és gyulladást az NF-kB nukleáris transzlokáció gátlásával, valamint csökkentette a H2O2-indukált gyulladást a Toll-like Receptor 4 expresszió gátlásával [18,19]. A sirtuinok, egy nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD( plus ))-függő hiszton-dezacetiláz, szintén felfigyelnek arra, hogy képesek növelni az élettartamot, mivel késleltethetik a sejtek öregedését és elősegíthetik a DNS-károsodás helyreállítását. Kimutatták, hogy a Sirtuins család tagja, a SIRT1 gyulladásgátló hatást fejt ki az NF-kB jelátvitel gátlásával. Az UVR krónikus gyulladást is okozhat azáltal, hogy csökkenti a SIRT1 expresszióját a humán keratinocitákban [20,21] (2. ábra).

2.1. Főbb gyulladásos reakciók az epidermiszben UV-sugárzás hatására

A bőr legkülső rétege az epidermisz, amely folyamatosan megújul és differenciálódik. Gátként is működik a külvilággal szemben, és a legközvetlenebbül hat rá a környező környezet, főleg az UVR. Az epidermisz főként négyféle sejtből áll: túlnyomórészt keratinocitákból (~90 százalék), melanocitákból, Langerhans-sejtekből és Merkel-sejtekből[22]. A keratinociták a stratum corneum (SC) révén vízgátat képeznek, amely az epidermális bazális rétegben keletkezik, a szoros csomópontok pedig a stratum granulosumban [23]. Szinte az összes UVB-t elnyeli az SC, az epidermisz legkülső rétege. Számos tanulmány vizsgálta az UVR hatását az epidermiszben [24-26]. Az UV-expozíció által okozott fő SC-károsodások közé tartozik a durva és dehidratált textúra, a csökkent hámlás és a barrier funkció, valamint a sejtkohézióra gyakorolt ​​káros hatások [27]. A krónikus UV-sugárzással besugárzott epidermiszt az epidermisz elvékonyodása, finom ráncok, szárazság és az epidermális barrier funkció megzavarása jellemzi [26,28].flavonoidokIn vitro vizsgálatok humán mintákban UV-besugárzás hatására az epidermális vastagság növekedését mutatták ki, míg egy klinikai vizsgálat során a minimális napfénynek kitett területeken az epidermális vastagság fokozatos csökkenéséről számoltak be [29-32]. Ez az eltérés az UV-expozíció krónikusságától függ. Az UV-sugárzással végzett akut stimuláció fokozza a keratinociták proliferációját az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktiválása révén, míg a krónikus napfénynek való kitettség felgyorsítja az öregedési folyamatokat, ami az epidermiszt vékonyabbá teszi a rete gerincek ellaposodásával (3. ábra). Másrészt az idős emberek napfénynek nem kitett területei hasonló vastagságúak, mint a fiataloké [33].

Kimutatták, hogy az UVB expozíció dózisfüggő módon megzavarta az epidermális gát funkciót hím szőrtelen Balb/c egerekben [34,35], és a bőrgát zavara akut gyulladásos reakcióhoz vagy krónikus gyulladásos bőrbetegségek súlyosbodásához vezethet, mint pl. mint atópiás dermatitis [36]. A transzepidermális vízveszteség (TEWL) általánosan ismert a bőrgát megszakadásának mérésére szolgáló paraméter, és számos jelentés megerősítette, hogy a különböző UV-dózisok a TEWL növekedését okozhatják egér- és emberi mintákban [37-40]. Az epidermiszben számos gyulladásos jelátviteli útvonal kapcsolódik különböző felszíni receptorokhoz, mint például az EGFR [41, transzformáló növekedési faktor receptorok (TGFR) [42, A43], a toll-like receptorok (TLR)[44], IL{{ 10}} receptor és TNF receptor (TNFR)[45-47]. Az epidermiszben a citokinek domináns forrása a keratinociták, a keratinocitákból UVR-sugárzás hatására szekretált fő citokinek pedig az interleukinok (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 , IL-33), telepstimuláló faktorok (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), és transzformáló növekedési faktor (TGF- ), transzformáló növekedési faktor (TGF- ), TNF-c, magas mobilitási csoport box1 (HMGB1) és vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF)[48-50]. Az UVR aktiválhatja a jelátvitelt közvetlenül a ROS termelés révén, vagy közvetve a DNS vagy mitokondriális károsodás révén, majd gyulladást válthat ki. Az UVR által közvetített gyulladással kapcsolatos korábbi tanulmányokat az 1. táblázat foglalja össze.

Az EGFR jelátvitel fontos szerepet játszik a keratinociták proliferációjában, differenciálódásában, sejtadhéziójában, migrációjában és túlélésében. Az EGFR szerepe azonban az UVR-re adott gyulladásos válaszban nagyon összetett. Egy jelentés kimutatta, hogy az EGFR-gátlóval kezelt UV-besugárzással kezelt egerek és keratinociták elnyomott gyulladásos reakciókat mutattak, például csökkent immunsejt-infiltrációt és a gyulladásos citokinek (TNF-, IL-8, IL-1a, Ciklooxigenázok (COX2))[77]. Az eredmények azt is kimutatták, hogy az EGFR részben felelős a p38 mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) által aktivált gyulladásos válaszért [77]. Jól ismert, hogy a p38 MAPK jelátvitel részt vesz a különféle gyulladást elősegítő citokintermelésben, ami különféle bőrpatogenezisekhez vezet, beleértve a fotoöregedést is. Az UV-indukált COX-2 expressziója leginkább a p38 MAPK jelátviteli útvonalától függ[78], és szabályozza a prosztaglandin 2 (PGE2) szekrécióját, amelyek a fő gyulladást elősegítő citokinek, amelyek felelősek az immunsejtek beszűrődéséért, duzzanatáért és ödémájáért [79] ].heszperidint használNéhány friss jelentés azonban kimutatta, hogy a hosszan tartó EGFR-gátló kezelés a ROS által kiváltott oxidatív stressz vagy a sejtciklus leállása által kiváltott sejtöregedés miatt korai bőröregedés fenotípusokhoz vezethet [80]. Ezért az EGFR szerepe az UVR által közvetített bőröregedésben nagyon összetett, és még tisztázásra vár. Az NF-kB a sejtes gyulladásos folyamatok egyik fő mediátora, és jól bevált, hogy az UV-besugárzás növelheti az NF-kB transzkripciós aktivitását, ami krónikus gyulladásos jeleket eredményez [81]. Az UV-sugárzással besugárzott humán keratinociták fokozott expresszióját mutatták az IL-1, IL-6, IL-8 és TNF- gyulladásos citokinek az NF-kB útvonalon keresztül [82,83]. A TLR-ek az epidermális keratinocitákban és a Langerhans-sejtekben expresszálódnak, és kulcsfontosságúak a kórokozó azonosításában és az immunválaszokban. Kimutatták, hogy a TLR-ek fontos szerepet játszanak az UV-közvetített gyulladásban az NF-kB-t is magában foglaló downstream jelátviteli útvonalon keresztül. Pontosabban, az UV-sérült keratinociták nem kódoló RNS-t választanak ki, amely képes aktiválni a TLR3-at és gyulladásos válaszokat indukálni, mint például a TNF- és az I-6 [84]. A bőr epidermiszében a TNFR domináns expressziója van, és a TNF- az NF-kB-n és a MAPK-n keresztül különféle gyulladásos utakat aktiválhat. Beszámoltak arról, hogy az UV-besugárzás jelentősen növelte az oldható és a teljes hosszúságú TNF-szintet az epidermális keratinocitákban [85]. Bár az epidermisz folyamatosan megújul, és a sejtapoptózis elengedhetetlen tényező az epidermisz homeosztázisában, azt is fontos megjegyezni, hogy a károsodott, idő előtti vagy túlzott apoptózis az epidermális homeosztázis szabályozási zavarához vezethet, és elősegítheti az öregedés fenotípusait, például a leégett sejteket.elveszett birodalom cistancheBebizonyosodott, hogy a TNF- az UV-indukált TNFR-1 vagy p55 receptor útvonalon keratinocita apoptózist okozhat [86,87]. A TGF- expressziója viszonylag alacsonyabb az emberi epidermiszben, amely leginkább az epidermális bazális rétegekben expresszálódik, és felelős az epiteliális homeosztázisért, a sebgyógyulásért és a gyulladásgátló válaszért [88]. A krónikus UV-sugárzás csökkentheti a TGF- 2 szintézisét a TGF-II receptor (TRII) mRNS expressziójának csökkentésével [89,90].

A Cistanche öregedésgátló hatású

2.2. Főbb gyulladásos reakciók a bőrben UV-sugárzás hatására

A dermis főként kollagénből, rugalmas rostokból, idegekből, erekből, szőrtüszőkből és mirigyekből áll, ahol a dermis fő összetevője a kollagén [91]. A dermiszben található fő sejttípusok a fibroblasztok, a vaszkuláris simaizomsejtek, a makrofágok, adipociták, a hízósejtek, a Schwann-sejtek és a follikuláris őssejtek [91,92]. A fibroblasztok kollagénben gazdag extracelluláris mátrixot (ECM) biztosítanak a dermisnek, és az immunsejtek infiltrációját a vérerek és a nyirokerek tartják fenn [93,94]. A fotoöregedett irhát leginkább a vékony irha, a csökkent kollagéntartalom, a rendezetlen és töredezett kollagénrostok, a rugalmas rostok lebomlása, valamint a bőröregedés leglátványosabb jeleit, például ráncosodást, törékeny atrófiás bőrt okozó bőr kötőszöveti károsodása jellemzi. , késleltetett sebgyógyulás és megereszkedés [95]. Számos in vivo és in vitro tanulmány vizsgálta az UVR hatását a dermiszre (1. táblázat).

A sérült kollagénszálak és elasztinrostok az UVR által közvetített elöregedett dermisz legnyilvánvalóbb összetevői, amelyeket főként a mátrixot lebontó metalloproteinázok (MMP-k) szintézise okoz a MAP kináz jelátvitelen keresztül[14]. Az MMP-k a mindenütt jelenlévő endopeptidázok családját alkotják, és a kemokinaktivitás szabályozásával vesznek részt a gyulladásos folyamatokban [96,97]. Beszámoltak arról, hogy az MMP-k felelősek a kollagén lebontásáért, főként a kollagenáz-1 (MMP-1), a stromelizin-1(MMP-3) ​​és a zselatináz B (MMP{) révén. {9}}), amelyek közvetlenül és teljes mértékben lebontják a kollagént [98]. Egy jelentés az MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 és MMP fokozott expresszióját mutatta be -27 egy fénykoros emberi alkarban korrelált az I. típusú prokollagén csökkent expressziójával [99]. Az I-es típusú kollagén a legnagyobb mennyiségben előforduló fehérje az ECM-ben, és a kollagén rostokat a prokollagének (kollagén prekurzor molekulák) szintetizálják reakciók során [100]. Egy másik jelentés kimutatta, hogy az MMP{20}} expressziója megnövekedett az UV-sugárzással besugárzott emberi bőrben a kollagén lebomlásával együtt [101]. Az UVR a kollagén lebomlását is elindíthatja a prokollagén szintézis csökkentésével, és arról számoltak be, hogy az UVR csökkentheti a prokollagén szintézist a TGF-/Smad jelátviteli útvonal leszabályozásával[102]. A TGF- a sejtfelszíni receptorokhoz (TGF-I és II-es típusú receptorokhoz) való kötődés révén indítja el a jelátvitelt, majd a Smad2/Smad3 komplex foszforilálásával a TGF- --asszociált gének transzkripcióját. Beszámoltak arról, hogy a TGF- képes aktiválni az I. típusú kollagéngén (COL1A2) promoter aktivitását a Smad jelátviteli útvonalon keresztül [103]. Egy jelentés kimutatta, hogy az UV-besugárzás gátolja a Smad2/Smad3 sejtmag transzlokációját, ami csökkent TGF-II receptor transzkripciót és fehérjeszintézist, valamint I. típusú prokollagén expressziót eredményez szőrtelen egerekben és humán dermális fibroblasztokban [76,102,104] (4. ábra).

Különböző stresszorok, köztük az UV-sugárzás, aktiválhatják a DNS-károsodási választ, ami sejtciklus leállást indíthat el a p53/p21 útvonalon keresztül, amely magában foglalja a P38/MAPK kaszkádot és az NF-kB [105] útvonalat. Kimutatták, hogy az UV-sugárzásnak kitett emberi bőrben szignifikánsan magas az öregedő sejtek felhalmozódása [106]. Az öregedő fibroblasztok felhalmozódása felgyorsíthatja a bőr öregedését az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) faktorok kiválasztásával, beleértve az IL-1a, IL-1, IL-6, IL-8 faktorokat, és MMP-k. Az öregedő fibroblasztokból szekretált SASP-faktorok felelősek a krónikus gyulladásért, valamint az ECM-degradációért, ami fotoöregedést eredményez[107]. Az 5. ábra bemutatja az UV-közvetített fotoöregedés főbb jelátviteli útvonalait.

3. Következtetések

Ez az áttekintés összefoglalta a gyulladásos molekulák és az UVR által közvetített bőröregedés közötti összefüggést. A természetes öregedést felgyorsíthatják külső tényezők, elsősorban az UVR, amely közvetlenül károsítja a DNS-t, vagy közvetve gyökök termelésével. A bőrben az epidermális keratinociták a citokinek termelésének fő forrásai, a dermális fibroblasztok pedig az MMP-k fő forrásai, és kimutatták, hogy a DNS-károsodás gyulladásos molekulák felszabadulásához vezet az epidermális keratinocitákból (IL-1, IL{). {1}}, IL-6, IL-8, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TGF-, TGF-, TNF- és PDGF) és dermális fibroblasztokból (MMP{) {10}}, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 és MMP-27) [48 ]. A krónikus gyulladás súlyosbíthatja az öregedést, és SASP faktorok szekrécióját eredményezheti a dermális fibroblasztokban és melanocitákban [108,109]. A krónikus SASP faktor szekréció számos életkorral összefüggő patológiáért felelős, például érelmeszesedésért, 2-es típusú cukorbetegségért, elhízásért, szív- és érrendszeri betegségekért, szarkopéniáért, neurodegeneratív betegségekért és Alzheimer-kórért [110-113]. Mivel megállapítást nyert, hogy az UV-expozíciót követő gyulladásos válaszok felgyorsíthatják az öregedési folyamatot, valamint az életkorral összefüggő patofiziológiát, új megközelítéseket kell kidolgozni ezen gyulladásos molekulák ellen.

Ez a cikk az Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3974. https://doi.org/10.3390/ijms22083974 https://www.mdpi.com/journal/ijms