Gyulladásos folyamatok a NASH-hoz kapcsolódó hepatocelluláris karcinómában

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) a rákkal összefüggő halálozások negyedik leggyakoribb oka világszerte. Az elmúlt években a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a HCC-k egyre növekvő okává vált, és a NAFLD-vel kapcsolatos HCC-k előfordulási gyakorisága várhatóan növekedni fog a következő évtizedben. A krónikus gyulladást a NAFLD progressziójának hajtóerejének és a májkarcinogenezis kulcstényezőjének tekintik. A NAFLD-ben a májgyulladás a veleszületett immunitás tartós stimulációjából ered a hepatocelluláris károsodásra és a bél diszbiózisra adott válaszként, valamint az adaptív immunitás aktiválásából. A veleszületett és adaptív immunitás relatív szerepe a HCC-hez vezető folyamatokban azonban még mindig nem teljesen jellemezhető. Ez a különböző májsejtpopulációk közötti összetett kölcsönhatásnak köszönhető, amelyet szintén erősen befolyásolnak a bélből származó bakteriális termékek és a metabolikus/táplálkozási jelek. Ezenkívül a NAFLD/NASH karcinogén mechanizmusai úgy tűnik, hogy magukban foglalják a hipoxia által kiváltott faktorok által közvetített jelek aktiválását. Ez az áttekintés a különböző gyulladásos sejtek NAFLD-vel kapcsolatos HCC-hez való hozzájárulásával és a betegek jelenlegi kezelésekre adott válaszára gyakorolt ​​​​lehetséges hatásával kapcsolatos legújabb adatokat tárgyalja.

Cistanche deserticola ma

Bevezetés

Az elmúlt évtizedben a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) vált a krónikus májbetegség leggyakoribb okozójává világszerte, körülbelül 25%-os globális prevalenciával, amely az afrikai 13%-tól a délkelet-ázsiai 42%-ig terjed [1]. A jelenlegi becslések szerint a NAFLD előfordulása Európában, az Egyesült Államokban és Ázsiában 2030-kal fog növekedni, ami több mint 400 millió egyént érint [2]. A közelmúltban a betegség az anyagcserezavarral összefüggő zsírmájbetegség (MAFLD) új terminológiáját kapta, amely jobban fókuszál az inzulinrezisztencia, az elhízás és a II-es típusú cukorbetegség jelenlétével kapcsolatos pozitív diagnosztikai kritériumokra [3]. A MAFLD/NAFLD-vel kapcsolatos májelváltozások az egyszerű steatosistól a steatohepatitisig terjedő állapotok spektrumát ölelik fel, amelyet eddig még nem alkoholos steatohepatitisnek (NASH) is neveztek, amely a zsíros májat a parenchyma károsodásával (apoptózis és ballonosodás, fokális nekrózis, lebeny-/portális gyulladás) kombinálja. változó mértékű fibrózis [4]. Míg az egyszerű steatosis esetében alacsony a további májszövődmények kockázata, a NASH fibrózisba/cirrhosisba fejlődhet, és a NASH-hoz kapcsolódó májfibrózis a betegség-specifikus mortalitás legerősebb előrejelzője [4]. Aggodalomra ad okot, hogy a NASH és a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kialakulása között egyre gyakoribb összefüggés van. Jelenleg a HCC okozza az elsődleges májrákos megbetegedések többségét, és világszerte a rákkal összefüggő halálozás negyedik vezető oka, több mint 800,{101} Évente {15}} halálozás [5]. Más daganatos megbetegedések különbsége, az elmúlt évtizedekben számos országban nőtt a HCC miatti halálozás aránya, miközben az 5-éves túlélési arány körülbelül 18% marad [5]. Bár a MAFLD/NAFLD-vel kapcsolatos HCC előfordulási gyakorisága még mindig alacsonyabb, mint az egyéb etiológiájú HCC-é, a májvírusfertőzések hatékony terápiáinak közelmúltbeli elterjedése megváltoztatja ezt a forgatókönyvet. A fejlett országok egyre nagyobb terhet jelentenek a NAFLD-vel kapcsolatos HCC-k miatt, amelyek jelenleg az összes HCC körülbelül 1–38%-át teszik ki [6], de ezek a számok 2030-ban várhatóan 122%-kal fognak növekedni, így a MAFLD/NAFLD lesz a leggyakoribb ok. a következő évtizedben [6]. Továbbá, a vírusos HCC-ktől eltérően, a MAFLD/NAFLD-vel kapcsolatos HCC az esetek 50%-ában fordul elő cirrhosis hiányában [6]. A nem cirrózisos MAFLD/NAFLD-ben szenvedő betegek becsült éves HCC előfordulása alacsonyabb (0,1–1,3/1,000 betegév), mint a cirrhosisban szenvedőknél (0,5–2,6%/1,000 betegévek) [6]. Azonban a HCC szűrési protokollok hiánya MAFLD/NAFLD cirrhosisban nem szenvedő betegeknél hozzájárul a késői diagnózishoz, és hátráltatja e daganatok kezelését. Ezek a szempontok, valamint az a tény, hogy a MAFLD/NAFLD prevalenciája magasabb, mint más májbetegségeké, sürgős intézkedéseket tesz szükségessé a MAFLD/NAFLD-vel kapcsolatos HCC kialakulásában szerepet játszó kockázati tényezők szabályozására [7]. Szövettani szempontból a NAFLD-vel kapcsolatos HCC-ket gyakran egy specifikus morfológia jellemzi, amelyet steatohepatitis HCC-nek neveznek, amely magában foglalja a makrovezikuláris steatosis jelenlétét, a sejtballonosodást, valamint a Mallory-Denk testek jelenlétét, a gyulladást és a variábilis fibrózist. a NASH jellemzői [8]. Ezen túlmenően, összehasonlítva más etiológiájú HCC-kkel, ezek a daganatok fokozott festődést mutatnak a gyulladásos markerek, például a C-reaktív fehérje és a szérum amiloid A tekintetében [8].

Mindeddig a HCC kialakulásáért és fejlődéséért felelős mechanizmusok a NAFLD/NASH-ban még mindig kevéssé ismertek. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a HCC kockázata szorosan összefügg az elhízás és a II-es típusú cukorbetegség gyakoriságával [7,9]. Ezenkívül a MAFLD/NAFLD-re hajlamosító genetikai tényezők közül a különböző etnikumokban az rs738409 polimorfizmus a 3-at tartalmazó patatinszerű foszfolipáz doménben (PNPLA3) tűnik a betegség előrehaladott fibrózissá és HCC-vé való progressziójával kapcsolatos leggyakoribb kockázati tényezőnek [7, 9]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a hepatocita lipid homeosztázis zavara, amely zsírmájhoz és lipotoxicitáshoz vezet, a neoplasztikus átalakulásért felelős sejtes hátteret jelentheti. Mindazonáltal egy közelmúltbeli metaanalízis azt jelzi, hogy a NAFLD HCC-be való progressziójának aránya több mint 10--szeresére nő a már kialakult NASH-ban szenvedő betegeknél, összehasonlítva az egyszerű steatosisban szenvedő betegekkel [7]. Ugyanebben a szellemben a NAFLD/NASH-asszociált HCC-k molekuláris jellemzése azt mutatta, hogy a tumor mutációs terhelése nagyobb a nem cirrhotikus, mint a cirrhotikus HCC-ben, ami arra utal, hogy a májgyulladás jelentős szerepet játszhat ezen specifikus daganatok patogenezisében. [10]. Ezen a vonalon a NAFLD-vel rokon HCC-k egérmodelljei kiterjedt lebenygyulladást tartalmaznak, és a májrák kialakulása elhanyagolható olyan kísérleti körülmények között, amelyek csak egyszerű steatosishoz vezetnek [11]. Ezen túlmenően ezen modellek némelyikében, mint például a kolinhiányos, magas zsírtartalmú (CDHF) diéta vagy a májkarcinogén dietil-nitrozamin (DEN) és a NASH-indukáló kezelések kombinációja, mint például a magas zsír/szénhidrát (HFC) vagy kolin- hiányos aminosav elégséges (CDAA) diéta esetén a májgyulladás modulációja közvetlenül befolyásolja a HCC kialakulását [12–14]. Bár a krónikus gyulladást a májkarcinogenezis kritikus lépéseként ismerik el, a HCC kialakulásához vezető pontos mechanizmusok még mindig nem teljesen tisztázottak, miközben az újonnan megjelent bizonyítékok az immunsejtek daganatellenes aktivitására utalnak a NASH-ban [15]. Ebben az áttekintésben részletesen megvitatjuk mind a veleszületett, mind az adaptív immunsejtek hozzájárulását a NAFLD/NASH-hoz kapcsolódó májkarcinogenezishez, valamint a NASH-máj gyulladásos környezetét moduláló lehetséges implikációs tényezőket.

A cistanche tubulosa előnyei

Gyulladásos mechanizmusok a NASH evolúciójában

A NAFLD-re jellemző egyszerű steatosisról a NASH-ra való átmenet összetett folyamat, amely több tényezőt is magában foglal, beleértve a metabolikus diszfunkciókat, a lipotoxicitást, a bélrendszeri diszbiózist, az oxidatív stresszt és a hepatocelluláris nekrózist. Mindezek a tényezők serkentik a krónikus gyulladás kiváltását, amely a szövetsérülésért, a parenchymás sejtregenerációért, a mutagenezisért és a HCC progressziójáért felelős [16]. A máj különféle immunsejteket tartalmaz, amelyek fiziológiás körülmények között hozzájárulnak az immuntoleráns mikrokörnyezet megőrzéséhez [17]. A máj immuntoleranciája alapvető fontosságú a szöveti homeosztázis fenntartásához, mivel a máj folyamatosan ki van téve a bél mikrobiotából származó élelmiszer-eredetű antigéneknek és bakteriális termékeknek, amelyek a portális keringésen keresztül jutnak el a szervhez [17,18]. A NAFLD-májban a szabad zsírsavak (FFA-k) fokozott beáramlása lipotoxikus károsodáshoz, oxidatív stresszhez és sejthalálhoz vezet, ami a béldysbiózissal együtt gyulladást vált ki, amely felborítja az immuntoleráns környezetet [19,20]. Ami a diszbiózist illeti, a NAFLD-t káros baktériumtörzsek abnormális szaporodása kíséri, amelyek a nyálkahártya-gát fokozott permeabilitását okozzák, amelyet szivárgó bélszindrómának neveznek, így elősegítve a bakteriális termékek májba való áttelepülését [18]. Érdekes módon a bél mikrobiómának hasonló változásai a NAFLD-vel kapcsolatos HCC-kben is nyilvánvalóak [21]. Ebben a forgatókönyvben a sejtkárosodás fennmaradása és a patogén-asszociált molekuláris minták (PAMP) beáramlása elősegíti a krónikus májgyulladást, ami fibrózishoz és cirrhosishoz vezet, és termékeny talajként szolgál a HCC fejlődéséhez [15,16]. A krónikus gyulladás és a hepatocita halálozás a hepatic stellate cell (HSC) miofibroblasztokká differenciálódását is okozza, amelyek az extracelluláris mátrix (ECM) komponenseinek fő forrását jelentik [22]. A krónikus szövetvesztés elősegíti a sejtproliferációt is, amely mind a májsejteket, mind a máj progenitor sejtjeit érinti [23], míg a gyulladás elősegíti a reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését, növelve a DNS-károsodások és -mutációk gyakoriságát [24]. A magas sejtproliferációs ráta és a DNS-mutációk kombinációja ideális feltételeket teremt a rosszindulatú transzformációhoz [15]. Ilyen körülmények között a vérlemezkék további hozzájárulást jelenthetnek a májgyulladás támogatásához, mivel a közelmúltban a NASH-ban szenvedő embereknél és egereknél a vérlemezkék fokozott májinfiltrációját írták le [25,26]. A NAFLD/NASH betegeknél megnövekedett átlagos thrombocyta-térfogat (MPV) is megnövekedett, ami a magas vérlemezke-termelés indikátora [27], ami korrelál a gyulladás és a fibrózis mértékével [28]. A szövetkárosodást követően a vérlemezkék gyorsan aktiválódnak, IL1 -töltött mikrorészecskéket [29], valamint gyulladásos cito-/kemokineket és növekedési faktorokat tartalmazó granulumokat szabadítanak fel, beleértve a tumornekrózis faktort (TNF), interleukin-6 (IL{{) 24}}), transzformáló növekedési faktor (TGF- 1), vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), endoteliális növekedési faktor (EGF), inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1), vaszkuláris endothel növekedési faktor A (VEGF-A), hepatocita növekedési faktor (HGF) és fibroblaszt növekedési faktor (FGF) [30,31]. Következetesen a vérlemezke-aktiváció farmakológiai gátlása egerekben megszünteti a máj immunsejt-infiltrációját, és megakadályozza a NASH által kiváltott HCC kialakulását [26]. Figyelemre méltó, hogy a vérlemezkék szintén hozzájárulhatnak a tumor progressziójához és metasztázisához azáltal, hogy elősegítik a szabályozó T-limfociták (Tregek) differenciálódását a TGF- 1 jelátvitelen keresztül, és pro-angiogenetikus faktorokat szabadítanak fel [32] (1. ábra). Bár a jelenlegi nézet szerint a veleszületett immunmechanizmusok kulcsfontosságú szerepet játszanak a májgyulladás támogatásában a NASH-ban, egyre több bizonyíték utal az adaptív immunitás további szerepére a NASH fibrózissá és HCC-vé történő progressziójában [33]. A szövettan azt mutatja, hogy a B- és T-limfociták akár lebenyes, akár periportális infiltrátumokban jelen vannak [34], gyakran ektópiás limfoid struktúrákra emlékeztető fokális aggregátumokat képezve [35]. A B- és T-limfociták általi májinfiltráció a NASH különböző kísérleti modelljeiben is nyilvánvaló, ahol párhuzamos a parenchyma sérülésének és a lebenyes gyulladás súlyosbodásával [33]. Ezekben a beállításokban a B-limfociták válasza a CD43−/CD23+ B2- sejtek frakcióját érinti, míg a T-limfociták közé tartozik a proinflammatorikus CD4+ interferon (IFN-) termelő T. -helper 1 (Th-1), IL-17-t termelő T-helper 17 (Th-17) sejtek és citotoxikus CD8+ T-sejtek [33;36]. Az adaptív immunitás NASH-hoz való hozzájárulását tovább támasztják azok a megfigyelések, amelyek szerint a steatosis, a parenchyma sérülése és a lebenyes gyulladás csökkent immunhiányos, érett B- és T-sejtek hiányában szenvedő Rag1-/- egerekben [12], valamint a szelektív kezelést követően. B-limfociták vagy CD{73}} T-sejtek ablációja [36,37]. Mechanisztikai szempontból a Th-1 és Th-17 CD4+ által generált citokinhálózat ösztönzőleg hathat a makrofágok proinflammatorikus aktivitására [33,38], míg a CD{ {82}} A T-sejtek antigén-független mechanizmusokon keresztül citotoxikusak a hepatocitákra [36]. A veleszületett immunitássejtek pedig az interleukin 12 (IL-12), 15 (IL-15) és 23 (IL-23), valamint limfocita kemokinek felszabadulásával támogatják a limfociták működését. CXCL9-10-11 [33,38]. A krónikus gyulladás azonban mélyen befolyásolja a máj immunrendszerét is, lehetővé téve a rákos sejtek számára, hogy az immunrendszer felügyelete felé meneküljenek, és így kialakul a tumornövekedésre hajlamos mikrokörnyezet [39]. A rák kialakulása a makrofágok gyulladáskeltőről immunszuppresszív fenotípusra történő átprogramozásával jár, amit a szabályozó CD4+/FOXp3+ Tregek és a kimerült CD8+-T-limfociták feldúsulása kísér [40, 41].

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Máj makrofágok a NASH-tól a HCC-ig terjedő sávban

A májon belül a veszélyjelek jelenléte a Kupffer-sejteken (KC-ken) expresszálódó mintázatfelismerő receptorok (PRR-ek) bekapcsolódásán keresztül érzékelhető, amelyek aktiválják azok aktiválódását [17], valamint gyulladást okozó cito/kemokin, például TNF-, CCL2, CXCL10 szekréciót. és a CXCL8 (IL{5}}), amelyek elősegítik a keringő leukociták felszaporodását és aktiválását, amelyek felelősek a májgyulladás fenntartásáért [42]. A rekrutált sejtek között kritikus szerepet játszanak a monociták, amelyek a májban monocita eredetű makrofágokká (MoMF-ek) differenciálódnak, amelyeket gyulladást előidéző ​​viselkedés jellemez [42,43]. A betegség evolúciója során a MoMF-ek jelentősen hozzájárulnak a gyulladásos válaszhoz, és az elhalt/haldokló-steatotikus hepatociták körülvéve lipogranulomák vagy májkoronaszerű struktúrák (CLS) néven ismert aggregátumokat eredményeznek [44–46]. Nevezetesen, a hCLS-eket alkotó makrofágok sajátos fenotípust mutatnak, amelyet a mieloid sejteken 2 (TREM2), CD63-on, valamint a CD9 és NMB (GPNMB) glikoproteineken expresszálódó triggerreceptor expressziója jellemez [45–47]. A NASH-hoz való kapcsolódásuk miatt ezeket a sejteket átnevezték NASH-asszociált makrofágokra (NAM) [45]. Érdekes módon fenotípusos szempontból a NAM-ok hasonlítanak a humán fibrotikus májban leírt hegekhez kapcsolódó makrofágokra [48]. Ebből a szempontból a NAM-ok pro-fibrogén mediátorokat, például oszteopontint (OPN) és galektint-3 termelnek, és kollagénrost-lerakódásban gazdag régiókban lokalizálódnak, ami arra utal, hogy a NASH-hoz kapcsolódó fibrogenezisben való részvételük lehetséges [49]. Azonban a CCR2-knockout egerekben a monocita toborzás károsodása csökkenti a hCLS képződését, miközben elősegíti a májfibrózist, ami arra utal, hogy a NAM-ok heterogén populációt képviselhetnek, amely szintén részt vesz a szöveti hegesedés szabályozásában [46]. Jelenleg számos bizonyíték utal a NAM-ok pro-fibrogén szerepére [49–51], és rámutat a NASH-ról HCC-re való átmenetben való részvételükre, mivel a lipogranulomák jelenléte összefüggésben áll a HCC kialakulásával [52]. Valójában a legtöbb HCC a cirrhoticus regeneratív csomók összefüggésében fejlődik ki, ahol a sinusoid porozitás csökkenése és a Disse tér kollagenizálódása megzavarhatja az immunfelügyeletet [53]. Ezenkívül mind az emberekben, mind az egerekben a CD44+-makrofágokat tartalmazó lipogranulomák jelenléte kíséri a CD4+/FOXp3+ Treg-ek és a tumorterhelés terjedését, ami arra utal, hogy a NAM-ok esetlegesen hozzájárulhatnak a immunszuppresszív mikrokörnyezet elősegítése [52] (1. ábra). Érdekes módon a humán HCC-k tumoros mikrokörnyezetét is bőségesen beszivárogtatják a pro-angiogén és immunszuppresszív fenotípust mutató TREM{41}}makrofágok [54] (1. ábra), míg a HCC-s betegekben a TREM kiterjedt frakciója2+- A makrofágok túlélési aránya gyenge [54]. Bár ezek az eredmények azt sugallják, hogy a TREM2 jelátvitel kulcsszerepet játszhat a máj karcinogenezisében, a TREM{48}}makrofágok expresszálására szolgáló TREM-nek a HCC kialakulásához való hozzájárulása további vizsgálatra szorul, mivel a daganatok mérete és száma növekszik a TREM-ben{49}} deficiens egerek hepatocarcinogenesis protokolljának [55]. Ez a paradoxon azzal magyarázható, hogy figyelembe vesszük a TREM2 szerepét a májgyulladás csillapításában azáltal, hogy a makrofágokat gyulladást elősegítőről szövetreparatív fenotípusra váltja [56]. Ezenkívül a TREM2 májmakrofágok heterogénebbek lehetnek, mint ami a jelenlegi jellemzésekből kiderül. A TREM2 szerepét a NAFLD/NASH beállításában tovább támasztja az a közelmúltbeli kimutatás, amely szerint a TREM2 plazmaszintje pozitívan korrelál a NASH súlyosságával emberben, utalva a TREM2 lehetséges diagnosztikai markerként való felhasználására a betegek rétegződésében [57].

1. ábra: Az immun/gyulladásos sejtek hozzájárulása a NASH-hoz kapcsolódó HCC általi immunelúcióhoz A NASH-asszociált HCC immunrendszert az erős immunszuppresszív aktivitást mutató sejtkészletek bővülése jellemzi, mint például a monocita és polimorfonukleáris mieloid eredetű szupresszor sejtek (M- és PMN). -MDSC-k), tumor-asszociált neutrofilek (TAN), aktivált vérlemezkék, immunszuppresszív TREM{7}} makrofágok, szabályozó T-sejtek és IgA+/PDL-1+ plazmasejtek. Összességében ezek a sejtalcsoportok hozzájárulnak a rák immunfelügyeletének korlátozásához azáltal, hogy nagy mennyiségű immunmoduláns mediátort termelnek, például transzformáló növekedési faktort- 1 (TGF- 1) és interleukint (IL)-10, amelyek fordítsa, ellensúlyozza az effektor T-sejtek funkcióit. A NASH-hoz kapcsolódó HCC kiemelkedik a nem szokványos aktivált CD4+/ICOS+/PD-1+ T–T-sejtek felhalmozódásában és a kimerült CD8+/PD1+ miatt, amely valószínűleg az krónikus antigénstimuláció, amely többek között oxidatív stresszből származó epitópokat (OSE) és károsodással és patogénnel összefüggő molekuláris mintákat (DAMP-ok és PAMP-ok) foglal magában. A NASH-ról HCC-re való átmenet a diszfunkcionális NK/NKT-sejtek progresszív fejlődésével is összefügg, amelyek károsodott citotoxikus aktivitást mutatnak a rákos sejtekkel szemben.

A neutrofil granulociták növekvő szerepe a NASH-asszociált HCC-ben

A monocitákon kívüli KC-aktivációt követően a neutrofilek gyorsan felszaporodnak a májban, válaszul a CXCL1/2 és CXCL8 termelésre, ami a máj neutrofilkészletének jelentős bővüléséhez vezet a NASH-ban [28]. A DAMP-ok és PAMP-ok általi neuneutrofil aktiváció hozzájárul a májgyulladáshoz a ROS-termelés és a cito/kemokinek, az elasztáz és a mieloperoxidáz (MPO) felszabadulása révén [58]. Az elasztáz szerepet játszik a NETosis kiváltásában is, abban a folyamatban, amelyben a neutrofilek extracelluláris csapdákat (NET) termelnek, nevezetesen DNS-szálakból, hisztonokból és neutrofil proteázokból álló hálószerű struktúrákat [58]. A NETosis-t eredetileg a mikroorganizmusok fertőzések során történő befogására és elpusztítására szolgáló mechanizmusként írták le [59]. Számos tanulmány azonban rávilágított a NET képződés növekedésére még steril körülmények között is, mint például a NASH-ban, ahol fenntartja a gyulladást és elősegíti a HCC kialakulását [60]. Ez utóbbi hatást elősegíti a neutrofilek és az aktivált vérlemezkék kölcsönhatása [61]. Ezzel együtt a neutrofilek kimerülése szignifikánsan javítja a kísérleti NASH-hoz kapcsolódó patológiás jellemzőket [62]. Számos jelentés jelentős neutrofil toborzást írt le a NASH-HCC különböző modelljeiben, ami arra utal, hogy hozzájárulnak a rák kialakulásához [40, 60, 63]. A neutrofilek egy heterogén sejtpopuláció, amely számos funkcionális fenotípust tartalmaz, amelyek közül az N1 és N2 a jobban jellemzett [63]. Az N1 neutrofilek citotoxikus aktivitást mutatnak a rákos sejtekkel szemben, és daganatellenes sejteknek számítanak, míg az N2 alcsoport a T-sejtekkel szembeni immunszuppresszív hatása miatt protumor képességgel rendelkezik [63,64]. A NASH-májban és a NASH-HCC mikrokörnyezetben jelenlévő neutrofilek nagy mennyiségű TGF- 1-ot termelnek, és N2-szerű fenotípusra tesznek szert, amely kedvez a rák elkerülő immunrendszerének [65]. Ezenkívül a közelmúltban végzett vizsgálatok további heterogenitást igazoltak a NASH-HCC-ből izolált tumor-asszociált neutrofilekben (TAN-ok), amelyek azt mutatják, hogy ezeket a sejteket kifejezetten a CXCR2 kemokin receptor és a carcinoembrionális antigénnel rokon sejtadhéziós molekula 8 (CEACAM8; CD66b) magas expressziója jellemzi. ) [66]. A NASH-HCC-kben lévő TAN-ok NET-eket is felszabadítanak, amelyek a Toll-like receptor 4 (TLR4) bevonásával közvetítik a na¨ıv CD4+ T-sejtek CD4+/FOXp{{ átprogramozását. 43}} Treg-ek, amelyek képesek ellensúlyozni a CD8+ T-sejtek funkcióit [40] (1. ábra). Ez rámutat a veleszületett és az adaptív immunitás közötti keresztbeszédre, amely kulcsfontosságú közvetítő a NASH-hoz kapcsolódó tumorigenezisben, rámutatva annak terápiás célpontként való lehetséges felhasználására.

A természetes gyilkos és természetes ölő T-sejtek hozzájárulása a NASH-hoz kapcsolódó HCC-hez

A természetes gyilkos (NK) sejtek a veleszületett immunitás heterogén összetevői, és mind az egerekben, mind az emberekben a máj leukocitáinak nagy részét alkotják [67,68]. Annak ellenére, hogy az NK-sejtek bőségesen fordulnak elő a májban, a NASH-ban való patológiás szerepük még mindig vita tárgyát képezi az ellentmondásos eredmények miatt [69]. Nemrég Wang et al. [70] azt mutatják, hogy a NASH-t az aktivált NK-sejtek növekedése kíséri, amelyet az NKG2D, a granzyme B és az INF- gyilkos aktiváló receptor magas expressziója jellemez. Ezek az eredmények összhangban vannak a humán NASH-ban végzett megfigyelésekkel, amelyek a perifériás NK-sejtekben megnövekedett NKG2D-szintet mutatnak [71]. Az NK-sejtek hozzájárulását a NASH-hoz tovább erősítik azok a kísérletek, amelyekben az Nfil3 (Nfil3−/−) transzkripciós faktort egereken knockout-ként alkalmazták, amelyekből hiányoznak a hagyományos NK (cNK) sejtek anélkül, hogy elveszítenék a májban rezidens NK (NK) sejtek frakcióját [72]. A vad típusú alomtársakhoz képest az Nfil3-/- egerek a NASH fő jellemzőinek gyengülését mutatják. Épp ellenkezőleg, az NKp46-hiányos egerek, amelyekből mind a cNK, mind az LrNK sejt hiányzik, nincsenek védettek a NASH által kiváltott májkárosodással szemben [73]. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a cNK sejtek hozzájárulhatnak a betegség súlyosbodásához, míg az LrNK sejtek védő hatást fejthetnek ki a NASH-ban. A korlátozott számú tanulmány miatt ez idáig keveset tudunk az NK-sejtek NASH-HCC-vel kapcsolatos hatásairól. Mindazonáltal a vírusos etiológiájú HCC-ből származó adatok nemrégiben azt mutatták, hogy a cNK és LrNK sejtek csökkentek a tumor mikrokörnyezetében [74]. Továbbá mindkét alcsoport diszregulált fenotípussal rendelkezik, amelyet a checkpoint receptor T-sejt immunglobulin és a mucin domént tartalmazó protein 3 (TIM-3) bőséges expressziója jellemez, amely gátolja a citokinszekréciót és a citotoxicitást, ami hátráltatja az NK-közvetített tumorfelügyeletet [74 ] (1.ábra).

A Natural Killer T (NKT) sejtek a T-limfociták egy bizonyos alcsoportját képviselik a veleszületett és az adaptív immunitás határfelületén. Az NKT-sejteket a T-sejt-receptor (TCR) és az NK-sejtfelszíni receptorok (NK1.1 egérben vagy CD161/CD56 emberben) együttes expressziója jellemzi [75]. A máj NKT-sejtek többsége I-es típusú vagy invariáns NKT-ból (iNKT) áll, amelyek a V gén által kódolt invariáns TCR-t használnak, míg a fennmaradó 5%-ot a II-es típusú NKT-sejtek képviselik, amelyek helyett oligoklonális TCR-repertoárra támaszkodnak [75]. Az NKT sejtek felismerik az MHC I. osztályhoz hasonló CD1d fehérje által prezentált lipid antigéneket, és kulcsszereplőknek tekintik az immunválaszok közvetítésében és a tumorfelügyeletben [75]. A rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy az NKT-sejtek szaporodnak a NASH-májban, és kritikus szerepet játszanak a betegség patogenezisében [75–77]. Valójában az NKT-sejtekbe való beavatkozás hatékonyan javítja a parenchyma sérülését, gyulladását és fibrózisát a NASH különböző kísérleti modelljeiben [76,78]. Különösen az iNKT sejtek hiánya J 18−/− egerekben vagy az iNKT sejtek retinsavreceptor-agonista tazaroténnel való blokkolása csökkenti a CD8+ T-sejt-infiltrációt NASH-májban [78], ami szigorú kölcsönhatásra utal. a citotoxikus T-sejtek és az iNKT-sejtek között a steatohepatitist támogató mechanizmusokban. A CD8+ T-limfociták és az NKT-sejtek együttes kimerülése szintén megakadályozza a HCC kialakulását 2 m−/− egerekben, amelyek kolinhiányos, magas zsírtartalmú étrendben részesülnek [12]. Ez a hatás magában foglalja a LIGHT citokin termelését, más néven tumornekrózis faktor szupercsalád 14-es tagját (TNFSF14), és a LIGHT hiány megakadályozta a HCC kialakulását anélkül, hogy befolyásolta volna a CD8+ T-sejtek számát vagy aktivációs állapotát, de jelentősen csökkentette volna. intrahepatikus NKT sejt infiltráció [12].

Adaptív immunitás a NASH progressziójában a HCC-re: a B-limfociták szerepe

Ahogy fentebb említettük, egyre több bizonyíték utal arra, hogy az adaptív immunitás hozzájárul a lobuláris gyulladás támogatásához NASH-ban. Ezekben a beállításokban a B-sejt aktiváció korai eseményként jelenik meg a NASH-ban [35,37], mivel a kísérleti NASH megjelenése a CD43−/CD23+ B{{5 frakció jelentős növekedésével jár együtt. }}sejtek, amelyek a gyulladást elősegítő citokinek, például TNF- és IL-termelés révén hozzájárulnak a májgyulladáshoz-6. A B2-sejtaktivációt a B-sejt-aktiváló faktor (BAFF) [35], a B-sejtek túlélését és érését elősegítő citokinek májban történő expressziójának fokozása segíti elő. Érdekes módon a BAFF keringési szintje magasabb a NASH-ban szenvedő betegeknél, mint az egyszerű steatosisban szenvedő betegeknél, és korrelál a steatohepatitis és a fibrózis súlyosságával [79]. A NASH-ban a B-limfocita válaszok kiváltásában szerepet játszó mechanizmust illetően a legújabb adatok azt mutatják, hogy a myeloid differenciálódás primer válasz 88 (MyD88) és a B-sejt receptor (BCR) jelútvonalak aktiválódnak a bél dysbiosisra adott válaszként. Valójában a NAFLD-betegek bélsár mikrobiota egészséges egerekbe történő átültetése a betegség kórszövettani jellemzőit idézi elő, beleértve az intrahepatikus B-sejtek megnövekedett számát, amelyek az antigénprezentáló és kostimuláló molekulák fokozott expresszióját mutatják [37]. A bélrendszeri dysbiosison túl az oxidatív stressz a B-sejt aktiváció másik fontos kiváltója lehet, mivel NASH-betegeknél az intrahepatikus B/T-sejt-aggregátumok előfordulása az oxidatív stresszből származó epitópokkal (OSE) szembeni keringő IgG-k magasabb szintjével jár [35]. ]. Ezenkívül az OSE-kkel végzett szubkután immunizálás rontja a kísérleti NASH-t azáltal, hogy elősegíti a jelentős humorális reaktivitást, valamint az IFN- -termelő CD4+ T helper sejtek növekedését [80]. Ezzel összhangban a NASH mikrokörnyezet növeli a B2-sejtek antigénprezentáló képességét azáltal, hogy serkenti a fő hisztokompatibilitási komplexek I (MHCI) és II (MHCII) expresszióját, valamint a CD86 kostimuláló molekulát [ 37]. Ezenkívül az in vitro, intrahepatikus B-sejtek közvetlenül befolyásolják a CD4+ T helper (Th) sejtek működését azáltal, hogy elősegítik a Th1 aktivációt [81]. Ezt a hatást az intrahepatikus, de nem lép B-sejtek közvetítik, ami egy sajátos B-sejt fenotípus jelenlétére utal, amely lokálisan, szisztémás érintettség nélkül differenciálódik [37]. A B- és T-sejtek közötti keresztbeszédet tovább támasztják a B-sejteket nem tartalmazó vagy funkcionálisan hibás B-sejteket tartalmazó egereken szerzett adatok, amelyek enyhébb májkárosodást és alacsonyabb Th1-aktivált INF{{-rekrutációt mutatnak a májban. 46}}CD4+ T-sejtek a kontroll egerekhez képest [35,37]. Ezenkívül a NASH-májban a B-sejtek olyan pro-fibrogén géneket expresszálnak, mint a TGF- 1 és a Timp-2, ami megerősíti a B-sejtek szöveti hegesedésben betöltött szerepére vonatkozó, már rendelkezésre álló adatokat [82–84]. Figyelemre méltó, hogy a NASH-ban szenvedő betegek gyakran emelkedett keringési IgA-szintet mutatnak, ami pozitívan korrelál a fibrózis pontszámmal [85]. Jelenleg ezen IgA eredete nem ismert. Az IgA-termelő plazmasejtek azonban kimutathatók a T-sejt-protein-tirozin-foszfatáz (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) hepatocita-specifikus hiányát hordozó egerek májában, amelyekben nagy mennyiségű NASH fejlődik ki magas zsírtartalmú étrend mellett [{{63] }}].

A krónikus gyulladást és fibrogenezist elősegítő szerepük mellett a B-sejtek prokarcinogén hatást is mutatnak [84]. Valójában a májba infiltráló B-sejtek mennyisége a HCC-t hordozó betegekben korrelál a tumor agresszivitásával és a rövidebb betegségmentes túléléssel [84]. Az egysejtes RNS-szekvenálás (scRNA-seq) azt is feltárja, hogy a HCC-mátrix plazmasejtekben gazdag, mint a cirrhoticus vagy egészséges donorok májszövetében [87], míg a HCC-betegek alacsonyabb arányban májplazmasejteket mutatnak. magasabb túlélési arány [87]. Shalapour és munkatársai a közelmúltban arról számoltak be, hogy a NASH-eredetű HCC-vel kapcsolatos IgA+ plazmasejtek immunszuppresszív fenotípussal rendelkeznek, amelyet a PD-L1 és IL{16}} expressziója jellemez, és hogy gátolják a CD8+ T-sejt aktivációt [ 86]. Ezzel együtt az IgA-hiány helyreállítja a CD{20}} T-sejtek képességét a tumornövekedés ellen [87]. Összességében ezek az adatok azt sugallják, hogy a B-sejtek IgA-t szekretáló plazmasejtekké történő differenciálódása ok-okozati szerepet játszhat a NASH-hoz kapcsolódó HCC kialakulásában (1. ábra).

cistanche tubulosa – gyulladáscsökkentő

Adaptív immunitás a NASH progressziójában HCC-re: a T-sejtek szerepe

A T-sejtek lehetséges szerepét a NASH-ban az IFN-termelő Th1 CD4+ T-sejtek magas prevalenciája feltételezi mind gyermek-, mind felnőtt NASH-betegekben [88,89]. Ezenkívül a szteatogén étrendnek kitett INF- -hiányos egerek kevésbé hajlamosak kiterjedt májkárosodásra, mint vad típusú megfelelőik [90]. Hasonlóképpen, a szelektív CD4+ T-sejtek kimerülése javította a hepatocelluláris károsodást azáltal, hogy csökkentette az IFN-expressziót, valamint a klasszikus aktivált makrofág markereket OSE-vel immunizált NASH egerekben [80]. Ezeket az eredményeket tovább erősítik az olyan humanizált egereknél kapott adatok, amelyekben funkcionális emberi immunrendszert ültettek át, amelyben a NASH fejlődését a fibrotikus régiókban lokalizált CD{16}} T-sejtek növekedése és az INF-termelés fokozott termelése kíséri. és IL-17A. Megjegyzendő, hogy ugyanazokban az egerekben a CD4+ T-sejtek kimerülése csökkenti a NASH-hoz kapcsolódó immunsejt-infiltrációt, a fibrózist és a gyulladásos mediátorok túltermelését [91]. Ez utóbbi megfigyelések a Th17 CD4+ T-sejtek lehetséges hozzájárulására is utalhatnak, amelyekre az IL-17A szekréció jellemző. Bár számos tanulmány alátámasztotta a Th17 sejtek szerepét a NASH patogenezisében, az összkép továbbra is zavaros [92–96]. A közelmúltban egy egysejtű RNS-szekvenálás (scRNA-seq) analízis azonosította a máj Th17-sejtek NASH-specifikus alcsoportját, az ihTh17-et [97]. Ezeket a sejteket a CXC Motif Chemokin Receptor 3 (CXCR3) magas expressziója és nagy mennyiségű gyulladásos mediátor szekréciója jellemzi [97]. Megjegyzendő, hogy az ihTh17 májban történő felhalmozódása korrelál a hepatocelluláris károsodás mértékével mind a kísérleti, mind a humán NASH-ban [97], míg az ihTh17 sejtek adoptív átvitele májkárosodást indukál olyan immunhiányos Rag2-/- egerekben, amelyek magas zsírtartalmú étrendben részesülnek. NASH ellen védett [98]. Ezenkívül a Th17 sejtek közvetlen szerepet játszanak a máj fibrogenezisében is, mivel elősegíthetik a máj csillagsejt (HSC) aktiválását, mivel az IL{50}}A-val történő stimuláció hatására a HSC-k jobban reagálnak a transzformáló növekedési faktorra (TGF-). , megnövekedett kollagénrost-termelő képességre tesznek szert [99]. A CD4+ T-sejtek mellett egyre több bizonyíték mutat rá a citotoxikus CD8+ T-sejtek patogenetikai szerepére a NASH-ban. Ezek a sejtek mind az emberi, mind az egér NAFLD/NASH-májban megnövekednek [12,80,100,101], különösen a 2-nél nagyobb vagy egyenlő fibrózis-pontszámot mutató felnőtt NASH-betegeknél, ami a májfibrogenezisben való lehetséges részvételre utal [102]. A CD8+ T-sejtek patológiás következményeit a NASH-ban tovább erősíti az a megfigyelés, hogy a károsodott CD8+ T-sejt-aktivációval rendelkező egerekben kevesebb steatosis és fibrózis alakul ki, mint a kontroll alomtársak [103]. Hasonlóképpen, a CD8+ T-sejtek kimerülése javítja a lebenyes gyulladást és a fibrózist azáltal, hogy csökkenti a rekrutált makrofágok és az aktivált HSC-k számát [12,101,104]. Ezek a kísérleti megfigyelések könnyen megmagyarázhatók, ha figyelembe vesszük, hogy a májban rekrutált CD8+ T-sejtek aktivált fenotípust mutatnak, amelyet a pro-inflammatorikus mediátorok fokozott expressziója jellemez [12,105]. Figyelemre méltó, hogy a CD8+ T-sejtek májban történő toborzása és aktiválása szorosan összefügg az I-es típusú interferon jelátvitellel, mivel a CD8+ T-sejteken az interferon-receptor 1 alegységet (INF-R1) hiányzó kiméra egerek mutatják. a CD8+ T-sejtek alacsonyabb mértékű toborzása a májban. [105]. Nemrég Dudek et al. [100] NASH-asszociált CD8+ T-sejteket jellemeztek, amelyek kimutatták, hogy ezek a sejtek CXC motívumú kemokin receptor 6-ot (CXCR6), effektor molekulákat és a programozott sejthalál fehérjét 1 (PD{100}}) tartalmaznak. utóbbi aktivált/kimerült fenotípusra utal. Figyelemre méltó, hogy ezek a szerzők arról is beszámoltak, hogy a CXCR6+/PD1+/CD8+ T-sejtek „autoagresszív” viselkedést mutatnak, és metabolikus ingereknek, például acetátnak és extracellulárisnak vannak kitéve. Az ATP antigén-független módon pusztítja el a hepatocitákat. Összességében ezek az adatok azt sugallják, hogy a CD{106}} T-sejtek kritikus szerepet játszanak a NASH-ban a szöveti hegesedéshez vezető májkárosodás fenntartásában. A közelmúltban azonban felmerült, hogy a szövetben rezidens memória CD8+ T (CD8+ Trm) sejtek szerepet játszanak a májfibrózis szabályozásában a kísérleti NASH feloldása során. Ez a hatás a CD{111}} Trm-sejtek HSC-kkel szembeni citotoxikus aktivitásától függ. Valójában a CD8+ Trm-sejtek CCR5-függő módon vonzzák a HSC-ket, és a Fas/Fas-ligandum útvonalon keresztül serkentik halálukat [106]. Ezeket a megfigyeléseket tovább támasztják az embereken szerzett adatok, ahol a CD8+ Trm sejtek májban történő felhalmozódása párhuzamos a betegség súlyosságával, ami arra utal, hogy ezek a sejtek a NASH progressziójának szabályozásában játszanak szerepet [106]. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a forgatókönyv bonyolultabbnak tűnik, mint a CD{118}} T-sejtek egyszerű bevonása a betegség progressziójának támogatásába. Ezért további vizsgálatoknak kell meghatározniuk a különböző CD{120}} T-sejt-alcsoportok pontos szerepét a betegség különböző stádiumaiban.

Azzal párhuzamosan, hogy a T-limfociták a NASH patogenezisében szerepet játszanak, egyre több bizonyíték utal arra, hogy részt vesznek a HCC kialakulásához vezető folyamatban. Ebben a beállításban a humán HCC-be infiltráló limfociták többdimenziós áramlási citometriás analízise a CD4+ T-sejtek feldúsulását mutatja [107], amelyek nem szokványos aktivált sejteket tartalmaznak, amelyek mindkét aktivációs markert expresszálnak, például az indukálható kostimuláló molekulát (ICOS). ), valamint a gátló receptorok, mint például az Ig és ITIM doménekkel rendelkező T-sejt immunreceptor (TIGIT) és a PD-1. Érdekes módon ezek a sejtek nem termelnek pro-inflammatorikus citokineket ex vivo stimuláció hatására, hanem a Foxp3 transzkripciós faktor és a Ki67 proliferációs marker expressziója jellemzi őket, ami azt jelzi, hogy a HCC fejlődés a lokálisan proliferáló szabályozó T-sejtek terjeszkedésével függ össze. Tregs) [107] (1. ábra). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a NASH premalignus stádiumai a CD4+/Foxp3+ Tregek progresszív májbeli felhalmozódásához kapcsolódnak [40]. A tregek a CD4+ T-sejtek immunszuppresszív alcsoportját képviselik, amelyek specifikusan ellensúlyozzák a T-sejtek funkcióit, így hozzájárulva a rák immunfelügyeletének elvesztéséhez [108,109] (1. ábra). Következetesen a NASH-hoz kapcsolódó HCC kísérleti modelljében a Treg kimerülése jelentősen korlátozza a tumorterhelést azáltal, hogy növeli az INF{24}}termelő CD4+ és CD8+ T-sejtek mennyiségét a májban [40]. A Treg-ek mellett a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a Th17 T-sejtek szerepet játszanak a NASH-hoz kapcsolódó HCC kialakulásában, mivel a Th17-sejtek differenciálódásának farmakológiai elnyomása megakadályozta a HCC-t NASH egerekben [13]. Érdekes módon hasonló eredményeket értek el az IL-17A jelátvitel [13] interferálásával is, ami egy lehetséges terápiás célpontot jelez a NASH-asszociált HCC megelőzésében. A CD4+ Treg és Th17 sejtek ezen hatásai ellentétben állnak azokkal az adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a szelektív CD4+ T-sejtek kimerülése felgyorsítja a HCC növekedését, amikor NASH-t indukálnak olyan egerekben, ahol a Myc májsejt-specifikus túlzott expressziója. [110]. Ezekben az állatokban a CD4+ T-sejt-vesztés a mitokondriális oxidatív stressz következménye, ami a lipidmetabolizmus megzavarása miatt következik be [110]. Jelenleg nem világos, hogy ezek az adatok hogyan kapcsolódnak a CD4+ T-sejtek növekedéséhez a NASH számos különböző modelljében [33], és hogy a CD4+ T-sejtek kimerülése hogyan segítheti elő a tumor növekedését. További ellentmondó adatok születtek a citotoxikus CD8+ T-limfociták szerepéről a NASH-hoz kapcsolódó HCC-ben. Számos kísérleti rendszerben a CD8+ T-sejtek kimerülése korlátozza a daganatok előfordulását [41]. Azonban a CD8+ T-sejt ablációja elősegíti a HCC kialakulását, ha az urokináz plazminogén aktivátort (uPA) túlzottan expresszáló transzgenikus egereket zsírban gazdag étrenddel etetik [86]. Ezek az eltérések a kísérleti beállítások eltéréseiből, valamint a sejtek által a gyulladás támogatásában és a rákos sejtek növekedésének szabályozásában játszott kettős szerepből adódhatnak. [111]. A Pfister és munkatársai által készített közelmúltbeli jelentés [41] rávilágít ezekre az ellentmondásokra azáltal, hogy kimutatja, hogy a CD8+ T-sejtek kimerülése a NASH kezdete után, de még a HCC kialakulása előtt hatékonyan csökkenti a HCC előfordulását egerekben. A CD8+ T-sejtek egysejtű térképezése kimutatta, hogy aktiválási/kimerülési markereket és magas szintű immunmoduláló PD-1 molekulát fejeznek ki. Meglepő módon a CD8+/PD{-1+ T-sejtek nagy prevalenciája ellenére a NASH-vezérelt HCC-kben ezek a daganatok nem reagálnak az anti-PD-1 terápiára, ami inkább elősegíti a HCC korábbi megjelenését. . Hasonló viselkedés az is nyilvánvaló, hogy PD1-hiányos egerekben NASH-háttéren HCC-t indukálnak [41]. Ezek a megfigyelések ellentétben állnak azokkal a korábbi jelentésekkel, amelyek az anti-PD{81}} szerek hatékonyságát mutatják a tumor regresszió elősegítésében nem NAFLD HCC modellekben [112], és felvetik annak lehetőségét, hogy NASH-eredetű HCC-kben CD8+ /PD-1+ A T-sejtek nem rendelkeznek immunfelügyeleti funkciókkal, hanem szövetkárosító hatást fejtenek ki, amit a PD-1 jelátvitel részben ellensúlyoz, ezzel magyarázva az anti-PD{{92} kedvezőtlen hatásait. } szerek a tumor kialakulására [41] (1. ábra). Érdekes módon a rágcsáló NASH-ban megfigyelthez hasonló génexpressziós profillal rendelkező CD{95}}/PD-1+ T-sejtek humán NAFLD/NASH májban is kimutathatók, ami arra utal, hogy a máj steatosis/steatohepatitis specifikusan aktiválja a CD-t{ {98}}/PD-1+ T-sejteket oly módon, hogy elősegítse a betegség kialakulását és korlátozza a HCC immunterápiára adott választ [41] (1. ábra). Ezek a megfigyelések összhangban állnak két közelmúltbeli metaanalízissel, amelyek tizenegy, több mint 5700 előrehaladott HCC-ben szenvedő beteget magában foglaló III. fázisú klinikai vizsgálatot vizsgáltak, és amelyek azt mutatják, hogy a PD{106}} vagy PDL-1 immunterápia előnyei főként a betegeknél tapasztalhatók. vírus eredetű HCC-vel, míg ugyanez a kezelés hatástalan a NAFLD-vel összefüggő HCC-ben szenvedő betegeknél [41,113]. Ezzel a véleménnyel együtt Leslie és munkatársai a közelmúltban arról számoltak be, hogy a CXCR2 antagonizálása neutrofilekben érzékenyíti a NASH-HCC-t hordozó egereket az anti-PD-1 immunterápiára, csökkentve a tumorterhelést és növelve a túlélési arányt [66]. Úgy tűnik, hogy ez a hatás a tumor granulociták gyulladást elősegítő fenotípus felé történő átprogramozásával kapcsolatos, amelyet az XCR{117}}hagyományos 1-es típusú dendrites sejtek (cDC1) és a CD{120}} T-sejtek fokozott aktivációja kísér [66]. Függetlenül attól, hogy a CXCR2/PD{123}} gátlók kombinált alkalmazása igazolódott-e emberben, sikeres stratégia lehet a NASH-hoz kapcsolódó HCC-terápia javítására a rák immunfelügyeletének helyreállításával. Mindazonáltal sürgősen szükség van további vizsgálatokra, amelyek a NAFLD/NASH etiológiájára specifikusabb betegrétegezést alkalmaznak, hogy jobban jellemezhessük azokat a tényezőket, amelyek hozzájárulnak a jelenlegi terápiákra adott rossz válaszreakcióhoz ezeknél az alanyoknál.

2. ábra: A krónikus gyulladás, a metabolikus egyensúlyhiány és a hipoxia hozzájárulása az immunrendszer átalakításához NASH-hoz kapcsolódó HCC-ben

A NASH-ról a HCC-re való átmenet egy összetett folyamat, amely több tényezőt is magában foglal, mint például a lipotoxicitás, az oxidatív stressz, a bélrendszeri diszbiózis metabolikus egyensúlyhiánya, a krónikus sérülések és a hipoxia, amelyek viszont serkentik a krónikus gyulladást, ami szöveti hegesedést okoz, és a HCC kialakulását. A krónikus gyulladás, a hipoxia és az anyagcsere-kiegyensúlyozatlanságok az immunrendszer mélyreható átprogramozását is indukálják, ami a daganatellenes hatás elvesztését eredményezi, így egy rákra hajlamos mikrokörnyezethez vezet, amelyben a rosszindulatú sejtek zavartalanul szaporodhatnak.

Kínai gyógynövény-cisztanche növény-Antitumor

A NASH-hoz kapcsolódó HCC hátterében álló immunmoduláló mechanizmusok

A gyulladásos és immunsejteknek a NAFLD/NASH HCC-vé történő evolúciójához vezető folyamatokban a közelmúltban megjelent tanulmányokból származó adatok azt mutatják, hogy a betegség kialakulásához kapcsolódó anyagcsere-rendellenességek nemcsak a májgyulladást segítik elő, hanem specifikusan befolyásolhatják a máj kapacitását is. immunrendszer a rákos sejtek növekedésének megakadályozására. Valójában a NASH máj egyedülálló biológiai mikrokörnyezetet képvisel, amelyben az anyagcsere-rendellenességek és a krónikus gyulladás együttélése az immunrendszer jelentős átprogramozását határozza meg [114] (2. ábra). Ebben az összefüggésben az immunsejtek krónikus aktiválása serkenti egy gyulladásgátló és/vagy kimerült fenotípus megszerzését, ami az immunfelügyelet elvesztéséhez és a rák kialakulásához vezet [114,115] (2. ábra). Például a NASH-hoz kapcsolódó HCC-ben szenvedő betegeknél a citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4; CD152) gátló receptort expresszáló CD4+ és CD8+ prevalenciája magasabb, mint összehasonlítva. vírussal összefüggő HCC-ben szenvedőkkel [116]. Nevezetesen, a CTLA-4+/CD8+ T-sejtek jelenléte pozitívan korrelál a szérum palmitoleinsav (C16:1n7) és palmitinsav (C16:{21}}) arányával, míg in vitro CD{ {22}} A T-sejtek palmitinsavnak való kitettsége jelentősen növeli a CTLA-4 expresszáló sejtek frakcióját [116]. A NASH-HCC-ből származó CD8+ T-sejtek számos metabolikus útvonal, például glikolízis, zsíroxidáció és mitokondriális légzés károsodását is mutatják. Az ilyen anyagcserezavarok megváltozott sejtmozgást eredményeznek, ami végső soron a daganatellenes kapacitás elvesztéséhez vezet [117]. Megjegyzendő, hogy a metformin-kiegészítés helyreállítja a CD8+ T-sejtek funkcionális tulajdonságait azáltal, hogy hat a sejtenergia-anyagcserére [117,118]. A NASH-ban előforduló metabolikus egyensúlyhiányok közül az aberráns koleszterin-anyagcsere tipikus jellemzője, amely súlyos következményekkel jár a betegség evolúciójára nézve. Egy friss tanulmányban Tang és mtsai. [119] arról számolt be, hogy az NKT sejtekben a koleszterin felhalmozódása lipid-peroxidációt indukál, ami funkcionális károsodáshoz vezet, és elősegíti az ortotopikus daganat növekedését elhízott egerekben. Ugyanezen körülmények között a máj NKT-sejtek citolitikus funkciói helyreállnak, ha az egereket sztatinokkal kezelik a plazma koleszterinszintjének normalizálása érdekében [120]. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a túlzott koleszterinbevitel elősegítheti a rák elleni védekezést azáltal, hogy befolyásolja az NKT-funkciókat a NASH progressziója során (2. ábra). Ezért az NKT-sejtek által közvetített immunválaszok javítására irányuló stratégiák lehetséges terápiás megközelítést jelenthetnek a HCC fejlődésének szabályozására NASH-ban. A koleszterin felhalmozódása elősegíti a diszfunkcionális helyreállító makrofágok differenciálódását is, amely a koleszterin-korlátozás után is fennmarad [121]. A metabolikus faktorok a krónikus antigénstimulációval kombinálva a T-sejtekre is hatással vannak azáltal, hogy elősegítik a CD4+ és a CD8+ T-sejtek májban történő felhalmozódását, amelyek a timocita szelekcióhoz kapcsolódó nagy mobilitású csoportdoboz fehérjét (TOX) expresszálnak. nukleáris faktor, amely egy kimerült fenotípus megszerzéséhez vezet. Nevezetesen, a TOX expressziója az effektor T-sejtekben elősegíti a gátló receptorok, például a PD-1 fokozódását [115]. Ezzel egyidejűleg a NASH elősegíti a PD-L1 magas expresszióját mutató tumor-asszociált makrofágok (TAM) májban való feldúsítását, amely az effektor T-sejteken a PD-1-hoz kötődve immunszuppresszív jeleket továbbít [122] (2. ábra). A limfocitákra gyakorolt ​​hatások mellett a NASH májkörnyezet a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) felszaporodását is elősegíti [123]. Az MDSC-k éretlen mieloid sejtek heterogén populációja, amelyek változó differenciálódási állapotot mutatnak. Az MDSC-k két fő alpopulációból állnak, amelyek monocitikus MDSC-k (M-MDSC) és granulocita vagy polimorfonukleáris MDSC-k (PMN-MDSC) néven ismertek. Az M-MDSC-k a monocitákéval, míg a PMN-MDSC-k a neutrofilekkel közös fenotípusos tulajdonságokkal rendelkeznek [124]. Alosztályozásuktól függetlenül az MDSC-k kritikus szerepet játszanak a tumor mikrokörnyezetében (TME), mivel immunszuppresszív funkciókat fejtenek ki számos faktor, köztük az argináz 1 (Arg1), az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS), az indoleamin 2,3- dioxigenáz 1 (IDO1), TGF, IL-10 és ROS [124]. Ezenkívül a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a prokineticin 2 (Prok2) és a mátrix metalloproteináz 9 (MMP9) szekretálásával az MDSC-k elősegítik a szövetek átépülését és angiogenezist, így fenntartják a tumor növekedését. Érdekes módon az MDSC-k megnövekednek a NASH-májban, valamint a NASH-HCC-ben [123,125], mivel az alacsony fokú gyulladások és az anyagcsere-rendellenességek serkentik a rapamicin-komplex 1 (mTORC1) sejtciklus-függő kináz (CCRK)/emlős célpontjának aktiválódását. amely fokozza az MDSC-k toborzását (1. ábra). Végül, a NASH krónikus szövetsérülése erősen összefügg egy mélyreható extracelluláris mátrix átalakulással, amely májfibrózist és cirrózist eredményez, ami termékeny talaj a rák kialakulásához [16]. Ebben az összetett folyamatban több tényező is szerepet játszik, köztük a TGF{81}}, amely kritikus szerepet játszik a szöveti hegesedés támogatásában, de erőteljes immunmoduláló hatással is rendelkezik [126]. Ebből a szempontból a TGF{83}} stimulálja a funkcionális változásokat a neutrofilekben, amelyek immunszuppresszív fenotípust szereznek [65], és elősegíthetik a Treg differenciálódását [40] (2. ábra). Ennek eredményeként a Treg-expanzió a tumorokon belül gátolja az effektor T-sejtek funkcionális aktivitását [40]. A TGF- 1 szintén kedvez a makrofágoknak egy olyan gyulladásgátló fenotípus felé, amely a tumor-asszociált makrofágokat (TAM) jellemzi [126]. Végül, a TGF- 1 hozzájárul a B-limfociták izotipikus átváltásához IgM-ről IgA-termelő sejtekre, amelyekre, mint fentebb említettük, immunszabályozó aktivitás jellemző [86,127]. Az IgA{100}}termelő plazmasejtek olyan gátló molekulákat expresszálnak, mint a PDL{101}}, és IL-10-t, egy erős gyulladáscsökkentő citokint, amely erősen gátolja a citotoxikus CD{104}} T-sejt működését [128] ], ezáltal rontva a NASH-hoz kapcsolódó HCC immunrendszeri rákmegfigyelését [86] (2. ábra). Összességében ezek az adatok erősen azt mutatják, hogy a NAFLD/NASH evolúcióját jellemző metabolikus rendellenességek miatt a HCC kialakulásával kapcsolatos immun/gyulladásos reakciók nagymértékben eltérhetnek a más etiológiájú HCC-ben jelenlévőktől, ami magyarázhatja e specifikus daganatok klinikai sajátosságait.

Hypoxia-indukálható faktorok (HIF) és NASH-hoz kapcsolódó HCC gyulladásos mikrokörnyezet

Az előző fejezetek felvázolták a májgyulladást befolyásoló tényezők összetettségét a NASH-hoz kapcsolódó karcinogenezis során. További problémát jelent a máj hypoxia és a hypoxia-indukálható faktorok (HIF) szerepe a NASH progressziójában és a HCC kialakulásában [129–135] (2. ábra). A HIF-ek evolúciósan konzervált heterodimer transzkripciós faktorok, az alaphélix-hurok-hélix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) család tagjai, amelyek több száz HIF-célgén expressziójának szabályozásával reagálnak a celluláris pO2 változásaira. [136–139]. A HIF-eket egy hipoxia-indukálható és oxigénérzékeny alegység (HIF ), valamint egy konstitutívan expresszált alegység (HIF ) alkotja. Oxigénérzékelő relé a HIF alegység specifikus prolil (prolil-hidroxilázok vagy PHD-k) vagy aszparaginil (HIF1 vagy FIH1 gátló faktor) hidroxilezéséért felelős dioxigenázokon. Normoxia esetén a prolil-hidroxilált HIF-et egy E3 ubiquitin ligáz komplex ubiquitinálja, amely a von Hippel-Lindau (VHL) fehérjét tartalmazza, ami proteaszómális lebomláshoz vezet. Ugyanakkor az aszparaginil-maradékokon történő HIF-hidroxiláció blokkolja a heterodimer transzkripciós aktivitását. A hipoxiára adott sejtválaszt a pO2 mérsékelt csökkenésére érzékeny PHD-k progresszív gátlása és/vagy a FIH1 aktivitás blokkolása biztosítja, amely utóbbi érzékeny a súlyosabb hipoxiás állapotokra [136–139]. A heterodimer HIF ezután transzkripciós komplexet képezhet a koaktivátor cAMP-response element-kötő (CREB)-kötő fehérjével (CBP) és a p300 hiszton acetiltranszferázzal (p300 HAT), amely a promoterben vagy az enhanszerben a hipoxiára reagáló elemekhez (HRE) kötődik. célgének szekvenciái, amelyek szabályozzák: (i) a metabolikus átállást az anaerob glikolízis felé; (ii) intracelluláris pH szabályozás; (iii) angiogenezis és értágulat; (iv) túlélés, proliferáció és eredet/differenciálódás; és (v) gyulladásos válaszok [136–139].

A fiziológiás funkciókon kívül a HIF-vezérelt célgének számos szervben, köztük a májban is kritikus szerepet játszanak a karcinogenezis folyamatában. Valójában egyre több adat utal a HIF-ek szerepére a HCC angiogenezis, a hám-mezenchimális átmenet, a metasztázis és az anyagcsere-átprogramozás szabályozásában [133–135, 140, 141]. A HCC-kben a HIF célgéneket nemcsak hipoxia, hanem számos, hipoxiától független jel is aktiválja, ideértve a növekedési faktorokat, citokineket, metabolikus vagy oxidatív stresszeket, valamint onkogénaktivációt a „HIF nem kanonikus szabályozása” jelutak révén [142,143]. Ezek a mechanizmusok fontosak lehetnek, mivel – amint azt Cramer és Vaupel nemrég tárgyalta [144] – ez idáig nem áll rendelkezésre megbízható pO2 mérés humán HCC-ben, bár e daganatok bizonyos jellemzői, mint például a hipervaszkularitás, a nekrotikus területek és a terápiával szembeni rezisztencia arra utalhatnak, hogy súlyos hipoxia jelenléte humán HCC-ben [144]. A rendelkezésre álló adatokból kitűnik, hogy a HIF-1 aktiválása hozzájárulhat a daganatok kialakulásához a sejtproliferáció, az anyagcsere-változások, az angiogenezis, a rák invázió és a metasztázisok stimulálásával [145,146]. Ezzel szemben a HIF-2 hozzájárulása a HCC kialakulásához kevésbé jól jellemezhető [147–150], annak ellenére, hogy a HIF-2 aktiválása hozzájárul a HCC kemoterápiával szembeni rezisztenciájához [151]. Továbbá az in vitro adatok arra utalnak, hogy a HIF-1 leütése fokozza a HIF-2 expresszióját, és fordítva [152]. Ezeknek az eredményeknek a többsége azonban olyan vizsgálatokból származik, amelyek nem utalnak a tumor etiológiájára, vagy vírussal kapcsolatos HCC-kre utalnak. A HIF NAFLD/NASH-ban betöltött szerepének jellemzése kimutatta, hogy a HIF-2 szabályozott gének részt vesznek a zsírsavszintézisben/-felvételben és a lipidraktározásban [153,154]. A májsejtekre specifikus HIF{30}} deléció javítja a zsírmáj, a parenchyma sérülését és a lebenyes gyulladást a NASH-ban, enyhítve a betegség fibrózissá való evolúcióját [155]. Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a megfigyeléssel, hogy a HIF-2 aktiválása a humán NAFLD kulcsfontosságú jellemzője, amely összefüggésben áll a fibrózis prevalenciájával [154]. Ezenkívül beszámoltunk arról, hogy a HIF-2 túlzottan expresszálódik a NAFLD-betegekben kialakuló HCC-k kétharmadában, ahol a HIF-2 nukleáris lokalizációja a cirrhoticus májból származó HCC-kben elterjedt [14]. A HIF-2 jelentőségét tovább támasztják azok a kísérletek, amelyek NASH-eredetű HCC-ket indukáltak hepatocita HIF-2-hiányos egerekben (hHIF-2 −/− egerek). Ezekben az állatokban a HIF-2 kimerülése felére csökkenti a HCC csomók számát és méretét a vad típusú egerekhez képest [14]. Ez a hatás a p21 és p53 indukciójával jár a rákos sejtekben, ami azt jelzi, hogy a hepatocita HIF-2 közvetlenül elősegítheti a rákos sejtek proliferációját és túlélését (1. ábra) [14]. Ugyanezek a kísérletek azt is mutatják, hogy a HIF-2 hiánya a parenchymás sejtekben csökkenti a HCC TAM infiltrációt, valamint a PDL-1 transzkriptumokat [14]. Bár Imtiyaz et al. [156] kimutatta, hogy a makrofág HIF2 modulálja a CXCR4, az M-CSFR és a fibronektin 1 (FN1) expresszióját, elősegítve a makrofág tumorok infiltrációját. Adataink arra utalnak, hogy a májsejtekből származó faktorok további hozzájárulást jelenthetnek a TAM toborzás modulálásához NASH-eredetű HCC-kben. . Valójában kimutattuk, hogy a SerpinB3 (SB3), egy HIF2 -szabályozott szerinproteáz inhibitor, gyulladást elősegítő mediátorként működik a kísérleti NASH progressziójában, serkentve a TREM-2+ makrofágok beszűrődését és a felszaporodást. - a gyulladást elősegítő citokinek szabályozása [157]. Érdekes módon emberben a NASH-HCC HIF-2 expressziója szignifikánsan korrelál az SB3 expressziójával, míg a kísérleti modellekben a hepatocita HIF-2 interferenciája befolyásolja az SB3 expresszióját [155]. Azonban nem az SB3 az egyetlen HIF{77}}szabályozott mediátor, amelyet a májsejtek termelnek, mivel a NASH-májban a HIF-2 serkenti a hisztidinben gazdag glikoprotein (HRG) szekrécióját, amely szerepet játszik a májgyulladás fenntartásában [155] ]. Jelenleg még mindig rosszul jellemezték azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az SB3 elősegítheti a makrofágok toborzását HCC-ben, valamint az SB3 és a HRG közötti lehetséges kölcsönhatást. A HIF1-nek további szerepe lehet a HCC-k TAM funkciójának modulálásában, ahogyan Wu et al. [158] beszámoltak arról, hogy HCC-s betegekben a HIF1 serkenti a mieloid sejteken expresszált pro-inflammatorikus modulátor trigeringreceptor makrofág expresszióját-1 (TREM-1), és hogy a TREM-1 pozitív TAM-ok toborzódnak. immunszuppresszív Tregeket a HCC-vel szemben, ami a CD8+ T-sejtek csökkent infiltrációjához és rossz túléléshez vezet. Ennek megfelelően a TREM{92}} pozitív TAM-ok blokkolása megfordítja az immunszuppressziót és az anti-PDL1 rezisztenciát HCC-ben [158]. A HIF1-re, NASH-ra és HCC-re vonatkozó további kapcsolatok derülnek ki olyan egereken végzett vizsgálatokból, amelyekben részlegesen hiányos a SART1 gén, amely egy új, oxigéntől független HIF{99}} ubiquitin-ligázt kódol, amelyet hipoxiával összefüggő faktornak (HAF) neveznek. a HIF szelektív oxigénfüggetlen lebomlása-1 [159]. A hím SART1+/− egerekben spontán fejlődik ki a NASH-hoz kapcsolódó HCC a HIF{107}} jelentős növekedésével összefüggésben a keringő és a májba infiltráló immunsejtekben, de nem a hepatocitákban. Az ezekből az egerekből származó makrofágok a CCL5 citokin fokozott termelését mutatják, ami a neutrofilek fokozott infiltrációjához vezet, a CCL5 semlegesítése pedig csökkenti mind a neutrofil infiltrációt, mind a HCC fejlődését SART-ban1+/− [160]. Ezek az eredmények összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a HIF1 képes fenntartani a neutrofil túlélést hipoxiás körülmények között az NF-kB jelátvitel révén [161], és hogy a rákos sejtek több kemokin kiválasztásával képesek toborozni ezeket a leukocitákat [162]. Érdekes módon a HIF1 hozzájárulhat a neutrofilek N2 polarizációjához [108], míg az antitestek által közvetített neutrofil depléció gyengíti a HCC fejlődését egerekben [163]. A NASH-hoz kapcsolódó HCC-vel kapcsolatosan az nfkb1 elvesztése elősegíti a neutrophiliát és az öregedéssel összefüggő krónikus májkárosodást, amely zsírmájhoz, fibrózishoz és HCC kialakulásához kapcsolódik [163]. Az MDSC-k egy másik sejtpopulációt képviselnek, amelyet potenciálisan modulálhatnak a HIF-ek HCC-ben, mivel az MDSC-ket többnyire a humán HCC hipoxiás régióiban mutatták ki [164]. Ennek megfelelően a HIF1-ről beszámoltak arról, hogy aktiválja a tumorhoz kapcsolódó MDSC-ket, ami mind az antigén-specifikus, mind a nem antigén-specifikus T-sejtek elnyomását eredményezi [165] a PD-L1 expressziója révén [166]. Mindazonáltal a HIF-1 és a HIF-2 relatív szerepének ismerete a NASH-ban és a NASH-hoz kapcsolódó HCC-ben a gyulladásos/immunsejt-működés modulálásában továbbra is nagyrészt hiányos, és a jövőbeni tanulmányok megérdemlik. .

A cistanche-kiegészítő előnyei – hogyan erősítsük az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Következtetés és perspektívák

Az elmúlt években egyre nagyobb érdeklődést váltott ki a specifikus immun/gyulladásos mechanizmusok hozzájárulása a NAFLD/NASH evolúciójának támogatásához a HCC-ben, és az egyre növekvő adatok fényt derítettek a mieloid és limfocita sejtek különböző alcsoportjainak szerepére. Ezen túlmenően az újabb bizonyítékok azt mutatják, hogy ezek a sejtek sajátos fenotípusokat szereznek a daganatos környezetben, amelyek erősen befolyásolhatják viselkedésüket a betegség progressziója és a karcinogenezis folyamata során. A különböző májsejtpopulációk közötti kölcsönhatást a bélből származó bakteriális termékek, a metabolikus/táplálkozási jelek és a hipoxia is erősen befolyásolja. Ezek a tényezők valószínűleg ellentétes módon képesek módosítani a sejtválaszokat, valószínűleg megmagyarázzák, hogy az immun-/gyulladásos sejtek miért képesek fenntartani a HCC fejlődését a krónikus gyulladás támogatásával, és egyúttal elősegítik a rákos sejtek immunelkerülését. Ennek az összetettségnek a megértése kihívást jelent majd az e terület kutatói számára a következő években. Ezeknek a vizsgálatoknak a hatása a NASH-hoz kapcsolódó HCC diagnózisára és kezelésére már most is érezhető, megmagyarázva az immunkontroll-gátlókra adott gyenge válasz lehetséges okait ezeknél a betegeknél. Ebből előre jelezhető, hogy az immun-/gyulladásos sejtek által a NASH-hoz kapcsolódó karcinogenezisben kifejtett hatásokról szóló részletesebb információk a HCC ezen formájára szabott innovatív terápiákhoz vezetnek.

Hivatkozások

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) A NAFLD és a NASH globális terhe: trendek, előrejelzések, kockázati tényezők és megelőzés. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15., 11–20., https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) A NAFLD betegségteher modellezése Kínában, Franciaországban, Németországban, Olaszországban, Japánban, Spanyolországban, az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban a következő időszakban: 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. A metabolikus diszfunkcióval összefüggő zsírmájbetegség új meghatározása: nemzetközi szakértői konszenzusnyilatkozat. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW és Rinella, M. (2021) Nem alkoholos zsírmájbetegség. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Hepatocelluláris karcinóma. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB and Loomba, R. (2021) A NAFLD-vel kapcsolatos HCC globális epidemiológiája: trendek, előrejelzések, kockázati tényezők és megelőzés. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. és Harrison, SA (2023) NAFLD-vel kapcsolatos hepatocelluláris karcinóma: A növekvő kihívás. Hepatology 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM és Lee, H. (2019) Frissítés a hepatocelluláris karcinómáról: Pathologists' Review. World J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. és Colombo, M. (2022) A hepatocelluláris karcinóma megkülönböztető jellemzői nem alkoholos zsírmájbetegségben. Dig. Liver Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu ´e-Gili, M., Torres-Martin, M. és munkatársai. (2021) A hepatocelluláris karcinóma molekuláris jellemzése nem alkoholos steatohepatitisben szenvedő betegeknél. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ and Karin, M. (2019) Preklinikai modellek a NASH-vezérelt HCC tanulmányozására: mennyire hasznosak? Cell Metab. 29., 18–26., https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K. et al. (2014) Az intrahepatikus CD8+ T-sejtek és NKT-sejtek metabolikus aktivációja nem-alkoholos steatohepatitist és májrákot okoz a májsejtekkel való átbeszélés révén. Rákos sejt. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) A metabolikus gyulladással összefüggő IL-17A nem alkoholos steatohepatitist és hepatocelluláris karcinómát okoz. Rákos sejt. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) A HIF2 hepatocita-specifikus deléciója megakadályozza a NASH-hoz kapcsolódó májkarcinogenezist a rákos sejtek proliferációjának csökkentésével. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY és Seki, E. (2019) Gyulladás és májrák: molekuláris mechanizmusok és terápiás célok. Semin. Liver Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. és Heikenwalder, M. (2019) A NASH-tól a HCC-ig: jelenlegi koncepciók és jövőbeli kihívások. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. és Tacke, F. (2016): Immunológia a májban – a homeosztázistól a betegségig. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Bélgát és permeabilitás az egészségben, az elhízásban és a NAFLD-ben. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. és Crawford, PA (2022) A mitokondriális oxidatív metabolizmus lipotoxicitáshoz és gyulladáshoz való hozzájárulásának integrálása a NAFLD patogenezisében. Biochim. Biophys. Acta Mol. Sejt. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) A bél mikrobióma és a mikrobiális metabolitok szerepének megértése a nem alkoholos zsírmájbetegségben: jelenlegi bizonyítékok és perspektívák. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. és Zhang, X. (2022) Diéta és bélmikrobióma zsírmájban és a kapcsolódó májrákban. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK és Friedman, SL (2022) Májcsillagsejt-immun kölcsönhatások a NASH-ban. Elülső. Endokrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK és Kumar, A. (2022) Hepatic regeneration in cirrhosis. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T. et al. (2013) Fokozott májoxidatív DNS-károsodás nem alkoholos steatohepatitisben szenvedő betegeknél, akiknél hepatocelluláris karcinóma alakul ki. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP és Heikenwalder, M. (2019) Thrombocyták krónikus májbetegségben, az ágytól az ágyig. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) A Thrombocyta GPIb a NASH és az azt követő májrák közvetítője és potenciális beavatkozási célpontja. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. és Akcit, F. (2005) Az átlagos vérlemezketérfogat elhízott betegeknél. Int. J. Clin. Gyakorlat. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.{2}}.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN és ​​Feldstein, AE (2012) Az átlagos vérlemezketérfogat mint a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat markere nem-alkoholos steatohepatitisben szenvedő betegeknél. Hepatology 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT és McIntyre, TM (2011) Lipopoliszacharid jelátvitel sejtmag nélkül: a kinázkaszkádok stimulálják a proinflammatorikus IL-1 -gazdag mikrorészecskék vérlemezke-leválását. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. és van der Sluijs, P. (2015) Thrombocyta-szekréciós viselkedés: olyan változatos, mint a szemcsék ... vagy nem? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. and Minuz, P. (2019) Thrombocyta eredetű extracelluláris vezikulák, mint a trombocitagátló szerek célpontja. Mi a bizonyíték? Elülső. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H., and Borsig, L. (2010) A szelektinek elősegítik a tumor metasztázisát. Semin. Cancer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. and Albano, E. (2020) Adaptív immunitás: egy feltörekvő szereplő a NAFLD progressziójában. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM és Brunt, EM (2014): A zsírmáj betegség kóros jellemzői. Gastroenterology 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Az oxidatív stresszből származó antigénekre adott limfocitaválaszok hozzájárulnak a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) kialakulásához. Free Radic. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. and Heikenwalder, M. (2022) T-sejtek: Friends and foes in NASH pathogenesis and hepatocarcinogenesis. Hepatology 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Az intrahepatikus B-sejtek mikrobiota által vezérelt aktiválása a veleszületett és adaptív jelátvitel révén súlyosbítja a NASH-t. Hepatology 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. és Gautier, EL (2022) A nem alkoholos steatohepatitis immunsejt által közvetített jellemzői. Nat. Rev. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. és Kelley, RK (2019) Immunterápia hepatocelluláris karcinómában: a gyulladás, a fibrózis és az immunválasz közötti komplex interfész. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) A szabályozó T-sejt és a neutrofil extracelluláris csapda kölcsönhatása hozzájárul a karcinogenezishez a nem alkoholos steatohepatitisben. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u ˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) A NASH korlátozza a daganatellenes megfigyelést immunterápiával kezelt HCC-ben. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. és Feldstein, AE (2018) A gyulladás kiváltása és feloldása NASH-ban. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. és Tacke, F. (2017) Macrophages in nonalcoholic fatty májbetegség: a patogén immunmetabolizmus szerepmodellje. Semin. Liver Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. és Savard, C. (2013) A máj koleszterinkristályai és koronaszerű struktúrái különböztetik meg a NASH-t az egyszerű steatosistól. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S. et al. (2019) Az intercelluláris áthallás tájképe egészséges és NASH májban, amelyet egysejtes szekréciós génelemzés tárt fel. Mol. Sejt. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) A rezidens és a rekrutált makrofágok összetételének dinamikus eltolódása befolyásolja a szövetek átalakulását a NASH-ban. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H. és társai. (2020) Az epigenetikus tájak niche-specifikus újraprogramozása elősegíti a mieloid sejtek sokféleségét a nem alkoholos steatohepatitisben. Immunity 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Az emberi májcirrhosis fibrotikus résének feloldása egysejtszinten. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S. et al. (2013) A máj koronaszerű szerkezete: egyedülálló szövettani jellemző a nem alkoholos steatohepatitisben egerekben és emberekben. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) A koleszterin kristályosodása a hepatocita lipidcseppekben és szerepe az egér NASH-ban. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M. és társai. (2020) A máj makrofágok és a környező sejtek közötti áthallás nem alkoholos steatohepatitisben. Elülső. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) A májrákot elősegítő környezet kulcsfontosságú jellemzői cirrhosis hiányában. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP és Iannacone, M. (2017) A hepatic effektor CD8+ T-sejt-dinamikáját meghatározó tényezők. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Az integrált elemzés rávilágít a TREM2+ makrofágok immunszuppresszív szerepére a hepatocelluláris karcinómában. Elülső. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) A TREM-2 multifaktoriális védőmechanizmusokon keresztül védi a májat a hepatocelluláris karcinóma ellen. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl{10}}

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP és Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) A Trem-2 elősegíti a helyreállító makrofágok és endoteliális sejtek megjelenését a májból való felépülés során szövetkárosodás. Elülső. Immunol. 11, 616044, https://doi.org