Veleszületett és adaptív immunmemória: Evolúciós kontinuum a gazdaszervezet kórokozókra adott válaszában (2. rész)

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

Központi versus szöveti veleszületett immunmemória

A képzett immunitás kiváltásáért felelős mechanizmusok megértéséhez meg kell határoznunk azt a két szintet, amelyen a képzett immunitás hat. Az első szintet az újraprogramozás alatt álló sejtpopulációk jelentik (pl.hematopoietikus őssejt progenitorok;lásd alább), a második szint pedig az egyes sejtek átprogramozásáért felelős intracelluláris folyamatok (pl. a sejt epigenetikai és metabolikus átprogramozása; lásd: Epigenetikai mechanizmusok, amelyek a veleszületett immunmemória indukcióját közvetítik).

Mivel a mieloid sejtek, mint például a monociták, granulociták és dendritikus sejtek túlnyomó többsége rövid életű, felmerül a kérdés, hogy a veleszületett immunsejtek hogyan tartják fenn és terjesztik a megfigyelt veleszületett immunmemória fenotípust a saját élettartamukon túl is. 3 hónapig és tovább. Számos alapvető tanulmány rávilágított néhány olyan mechanizmusra, amelyek hozzájárulnak ezekhez a folyamatokhoz. Pontosabban kimutatták, hogy a gombás sejtfal komponens - glükán - szisztémás alkalmazása a hematopoietikus progenitor kaszkád transzkriptomikus, metabolomikus és funkcionális tulajdonságainak modulálásához vezet a csontvelőben, ami viszont több mieloid sejtet generál gyorsabb kinetikával. a limfoid vonal rovására (Mitroulis et al, 2018). Mechanikailag ezeket a hatásokat az IL1 és GM-CSF jelátviteli eseményeknek tulajdonították, a koleszterin metabolizmus indukciójával és a fokozott glikolízissel, ami a mieloid effektor sejtek erőteljesebb termeléséhez vezetett.LPS újbóli kihívás. A BCG-vel injektált egereken végzett hasonló vizsgálatok kimutatták, hogy a vakcinázás milyen hatással van a mielopoézis átalakulására, ami viszont javítja a veleszületett gazdaszervezet mikobaktérium elleni védekezését (Kaufmann et al., 2018). Ezenkívül a magas zsírtartalmú diéta által kiváltott veleszületett immunrendszer képzésének modelljében hasonló hatásokat mutattak ki a mielopoézisre, rávilágítva az életmód potenciálisan káros hatásaira az immunrendszer reaktivitására, ami legalább részben megmagyarázza a megfigyelt nyilvánvaló immunaktivációs fenotípusokat. elhízott egyénekben (Christ et al., 2018).

A tanulmányok eddig csak a szisztémásan alkalmazott edzésingerek hatásait tárták fel. Fiziológiailag azonban a helyi, veleszületett immunrendszer képzése nagyon valószínűnek tűnik, mivel a tüdő, a nyálkahártya vagy a bőr rendszeresen ki van téve a mikrobiális összetevők széles skálájának. Valójában a veleszületett immunrendszer képzése indukálható olyan bőrsebgyógyulási modellben, amely a Poly I: C TLR3 ligandum helyi adagolását használja, ami a bőr sérülés utáni regenerálódásának fokozott képességét eredményezi. Ez a fokozott sebgyógyulási folyamat az AIM2 tartós jelátvitelétől függött a bőr érintett területén lévő epiteliális őssejtek tárolójában, ami világosan mutatja, hogy a veleszületett immunrendszer képzése lokálisan is kiváltható, az immunsejtektől függetlenül (Naik et al, 2017). ). Ezenkívül a tüdővel kapcsolatos korábbi tanulmányok azt sugallják, hogy a tüdőben lévő veleszületett immunsejtek valóban képesek emlékezni gyulladásos történetükre. A két egymáshoz nem kapcsolódó vírusfertőzés, az LCMV és az influenza A vírus hatását vizsgáló tanulmányok egyértelműen kimutatták, hogy az első fertőzés képes megváltoztatni a másodlagos veleszületett immunválaszt, ami bizonyos fokú veleszületett immunrendszeri képzést jelez ezekben a vírusfertőzési modellekben (Mehta et). al, 2015). A gazdaszervezet védekezésén túl a helyi veleszületett immuntréning vagy a gyulladásos memória következményei az autoimmun és auto-inflammatorikus rendellenességek kialakulásában továbbra is vizsgálandók. A közelmúltban egy tanulmány rávilágított az előzetes immunaktiválás fontosságára az asztma kialakulásában egy látens gammaherpesvírus fertőzés hátterében, ami viszont megvédte az érintett egereket az allergiás asztma kialakulásától (Machiels et al, 2017). Érdekes módon ezt a védő fenotípust az embrionális eredetű alveoláris makrofágok monocita eredetű, immunszabályozó fenotípust mutató alveoláris makrofágokkal való helyettesítése kísérte, ami felveti a kérdést, hogy a szövetekben rezidens makrofágok milyen szerepet játszanak az embrionális makrofágok indukciójában és/vagy fenntartásában. szervspecifikus veleszületett immunrendszer tréning.

Összességében ezek a tanulmányok bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a veleszületett immunmemória in vivo két fő kompartmentben indukálódik: központilag a csontvelőben, ami befolyásolja az immunsejtek progenitorjainak funkcionális programját, és perifériásan a szövetekben. Különösen a külvilágnak kitett szövetek rendelkeznek azzal a képességgel, hogy veleszületett immuntréningreakciót váltsanak ki. Ez felveti a kérdést, hogy ez a folyamat hogyan egyensúlyban van a gazdaszervezet fokozott védelmének biztosítása és az autogyulladásos rendellenességek kialakulásának ellensúlyozása érdekében.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

Epigenetikai mechanizmusok közvetítik a veleszületett immunmemória indukcióját

A képzett veleszületett immunsejtek központi jellemzője, hogy képesek minőségileg és mennyiségileg eltérő transzkripciós választ adni, ha mikrobákkal vagy veszélyjelzésekkel támadják meg őket. A bizonyítékok alátámasztják a veleszületett immunmemória közvetítésére szolgáló több szabályozó réteg konvergenciáját, beleértve a kromatin szerveződésének változásait, a DNS-metilációt és valószínűleg nem kódoló RNS-eket, mint pl.mikroRNS-ek(miRNS-ek) és/vagy hosszú, nem kódoló RNS-ek (ncRNS-ek). A mieloid sejtekben sok gyulladásos gént kódoló lókusz elnyomott konfigurációban van a homeosztázis során (Ramirez-Carrozzi és mtsai, 2006, 2009; Saccani és mtsai, 2001). Elsődleges stimuláció esetén erősen javul a kromatin hozzáférhetősége, fokozódik az acetiláció és az RNS-polimeráz ll-rekrutációja. Ezeket a változásokat a stimulációra reagáló transzkripciós faktorok (pl. NF-kB, AP-1 és STAT családtagok) enhanszerekhez és génpromoterekhez való toborzása okozza, amelyeket általában előre megjelölnek a származást meghatározó transzkripciós faktorok. mint például a PU.1 (Barozzi et al., 2014; Ghisletti és mtsai, 2010; Heinz és mtsai, 2010; Smale és Natoli, 2014). A transzkripciós faktorok viszont szabályozzák a koaktivátorok (beleértve a hiszton-acetiltranszferázokat és a kromatin-remodellereket) (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006) toborzását, amelyek lokálisan módosítják a kromatint, hogy hozzáférhetőbbé tegyék a transzkripciós gépezet számára. Az ilyen fokozott hozzáférhetőség fenntartása a gének hatékonyabb indukciója az újrastimuláció során (Foster et al., 2007). Az egyik érdekes paradigmát a látens vagy de novo fokozók nyújtják (Kaikkonen et al., 2013; Ostuni et al., 2013); ezek olyan genomi szabályozó elemek, amelyek nem jelölődnek meg a nem stimulált sejtekben, de csak specifikus ingerekre reagálva nyerik el az enhanszerre jellemző hisztonmódosításokat (például a H3 hiszton monometilezését a K4-nél, H3K4me1-et). In vitro, az inger eltávolítása után a látens enhanszerek egy része megtartja módosított hisztonjait, és az újrastimuláció hatására erősebb aktiválódáson megy keresztül (Ostuni et al., 2013).

A legújabb tanulmányok a változásokat vizsgáltákepigenomikus programoka veleszületett immunsejtekben a képzett immunitás kiváltása során. Egy korai tanulmány azt javasolta, hogy az epigenetikai státusz változásai állnak a gyulladásos gének elnyomásának hátterében az LPS-tolerancia során (Foster és mtsai, 2007). Ezzel szemben az LPS-tolerancia során az antimikrobiális válaszokban részt vevő gének vagy nem érintettek, vagy expressziójuk nem volt hatással. megnövekedett (Fos-ter et al., 2007). A monociták/makrofágok C. albicansnak vagy -glükánnak való kitettsége viszont modulálta a későbbi válaszukat a nem rokon kórokozókkal vagy PAMP-okkal történő stimulációra, és a képzett monociták megváltozott funkcionális helyzete kísérte. epigenetikai átprogramozással (Quintin és mtsai, 2012; Saeed és mtsai, 2014). A BCG-oltásról kimutatták, hogy egészséges önkéntesek monocitáiban megnövekszik a gyulladásos mediátorok mennyisége, ami összefüggést mutatott a génaktivációhoz kapcsolódó hisztonmódosítások párhuzamos változásaival (Arts és mtsai, 2018; Kleinnijenhuis és mtsai, 2012), valamint a DNS-metiláció mintázatának változásaival (Verma et al., 2017).

A monocitákhoz és a makrofágokhoz hasonlóan a CMV által kiváltott NK sejtmemória indukcióját dinamikus kromatin szerkezeti változások kísérik (Lau et al., 2018), és legalább részben epigenetikai átprogramozásra támaszkodik, amely a promielocita transzkripciós faktor csökkent expressziójához kapcsolódik. leukémia cinkujj (PLZF) (Schlums és mtsai, 2015) és a SYK tirozin-kináz (Lee et al, 2015). Érdekes módon egy közelmúltban végzett összehasonlító vizsgálat, amely a kromatin szerkezetének genomszintjére kiterjedő mCMV-indukált memória-NK- és CD8T-sejtekben feltárta, hogy az NK és CD8 T-sejtek epigenetikai aláírásai, bár nagyon eltérőek a naiv sejtekben, hasonlóvá válnak az effektor- és memóriasejtekben. Az a néhány gén, amelyek epigenetikai és transzkripciós programokat osztanak meg a memória NK- és CD8 T-sejtekben (például Bach2, Tcf7 és Zeb2), ismerten befolyásolják a CD8 T-sejtek memóriafenotípusra való differenciálódását, ami arra utal, hogy az adaptív és a CD8 memória kialakulásának hátterében gyakori epigenetikai mechanizmusok állnak. veleszületett immunsejtek (Lau et al., 2018). A humán CMV emellett az IFNG lókusz epigenetikai lenyomatát is elősegíti az NK-sejtekben, ami következetes IFNy-termeléshez vezet az NKG2C(hi) NK-sejtekben, molekuláris alapot biztosítva e sejtek adaptív jellemzőihez (Luetke-Eversloh et al., 2014).

Így megállapítható, hogy az epigenetikus újrahuzalozás az a molekuláris szubsztrát, amely a veleszületett immunsejtek másodlagos stimulációra adott fokozott válaszának alapja (3. ábra).

Klasszikus adaptív immunmemória

A kromatin szerkezetének változásai nemcsak a veleszületett immunmemória kialakulását kísérik, hanem az adaptív immunmemóriát is. Az adaptív immunrendszer B- és T-limfocitákból áll, amelyek erősen expresszálódnakantigén-specifikus receptorok, nevezetesen a szomatikus génrekombináció során kialakuló B-sejt-receptor (BCR) és T-sejt-receptor (TCR) (4. ábra), amely ezeknek a sejteknek a sajátossága. Kiváló áttekintések születtek a T- és B-sejtek szerepéről az immunválasz során (De Silva és Klein, 2015; Kurosakiet al., 2015), valamint a T- és B-sejtek memóriájának fejlődéséről, miután az immunreakció megoldódott. A közelmúltban a memória T- és B-sejteket tovább osztották helyük és eltérő funkcióik alapján (Jameson és Masopust, 2018; Kumar és mtsai, 2018).

Bár sem a naiv, sem a memória T- és B-sejtek nem expresszálnak effektormolekulákat, és nagymértékben hasonló transzkripciós programokkal rendelkeznek, a másodlagos TCR vagy BCR stimulációra adott válaszuk minőségileg és mennyiségileg eltérő (Akondy és mtsai, 2017; Klein et al., 2003). Felmerül tehát a kérdés: melyek azok a mechanizmusok, amelyek felelősek a limfociták hatékonyabb, de specifikusabb válaszáért az azonos kórokozóval való fertőzés során? Az adaptív immunválasz e két tulajdonságát két alapvetően különböző típusú mechanizmus közvetíti: egyrészt a válasz nagyobb mértékét és sebességét epigenetikai programozás közvetíti, másrészt a válasz specifitását a TCR génrekombinációja biztosítja. valamint specifikus sejtalpopulációk BCR és klonális expanziója antigén felismeréskor.

Epigenetikai programozás memórialimfocitákban

A gyorsabb és kifejezettebb reakcióképesség elérése érdekébenT és B limfocitákugyanazzal a kórokozóval való újrafertőződés után az epigenetikai szabályozás ideális szabályozórendszer, amely lehetővé teszi a sejt differenciált működését anélkül, hogy elveszítené identitását. Molekuláris szinten az epigenetikai mechanizmusok elengedhetetlenek a génexpresszió szabályozásához (Jaenisch és Bird, 2003). A DNS-metiltranszferázok, a kromatin-remodelláló és a hisztonmódosító enzimek megváltoztatják a kromatin szerkezetét a génszabályozó elemeknél, és szabályozzák a DNS hozzáférhetőségét a transzkripciós gépezet. A miRNS-ek elnémítják a génexpressziót a transzkripció vagy transzláció szintjén, az IncRNS-ek pedig elősegíthetik vagy gátolhatják a kromatin kölcsönhatásokat (Houri-Zeevi és Rechavi, 2017). Nevezetesen, ha egyszer indukálták, az epigenetikai változások az idő múlásával fennmaradnak, és a sejtosztódások révén megmaradnak, tükrözve a sejt múltját, és lehetővé téve számukra, hogy ezeket az "emlékeket" átadják egy leánysejtnek. Ezért az epigenetikai szabályozás nemcsak a fejlődési és differenciálódási folyamatok ismertetőjele lehet, hanem molekulárisan magyarázza a T- és B-sejtes memória sejtes jellemzőjét, nevezetesen a megnövekedett méretű és gyorsabb válaszlépést. Fontos, hogy a transzkripciós és epigenetikai szabályozás szabályozza a sejtproliferációt és a klonális expanziót is, amely a T- és B-sejt-memória kulcsfolyamata.

3. ábra: Az immunmemória amplitúdója: epigenetikai mechanizmusok

Az epigenetikus újrahuzalozás alapozza meg a veleszületett immunsejtek adaptív jellemzőit a kiképzett immunitás során, valamint a memória-adaptív immunsejtek válaszának felerősítését. A naiv immunsejtekben az effektorgének elhallgatását szuppresszív hisztonjelek, például a H3K27me3 tartják fenn. A géntranszkripció kezdeti aktiválása specifikus kromatinjelek, például H3K27me3 és H3K4me3 elvesztésével és növekedésével jár, amelyek csak részben maradnak fenn az inger megszüntetése után. A veleszületett immunsejtek megnövekedett állapota, amelyet az olyan hiszton jelek, mint a H3K4me{11}}és a H3K4me1-jellemző „látens erősítők” perzisztenciája tükröz, nem specifikus, erősebb választ eredményez a másodlagos ingerekre az ismételt ingerekre. kihívás.

A közelmúltban a German Epigenome Program (DEEP) generált egy genomszintű epigenetikai adatkészletet a humán perifériás naiv, központi és effektor memória CD4 plusz T-sejtekhez (Durek et al., 2016). Ez a tanulmány a DNS-metiláció fokozatos elvesztését mutatta ki, amely az epigenetikai jel, amely főként a géncsendesítéshez kapcsolódik, a naivtól a központiig az effektor memóriáig.CD4t T-sejtek. Sok olyan szabályozóelem, amely a naiv memória CD4 plusz T sejt átmenet során a DNS-metiláció csökkenését mutatta, olyan génekhez kapcsolódott, amelyekről ismert, hogy részt vesznek a CD4 plusz T-sejtek differenciálódásában, mint például a T-bet, IL2 receptor alegységek, RUNX3. A DNS-metiláció változásai is kísérik. a naiv CD8 plusz T-sejtek memóriasejtekké történő differenciálódása. Érdekes módon kimutatták, hogy a DNS-metiláció feldúsult a naiv T-sejtekre jellemző géneket kódoló lókuszokban, mint például a CD62L vagy a CCR7. Fordítva, a memória CD8 plusz T-sejtekhez kapcsolódó gének, köztük a T-bet és az EOMES, dús DNS-metilációt mutatnak naiv CD8 plusz T-sejtekben, ami ismét arra utal, hogy az epigenetikai szabályozás lehetővé teszi a naiv és a memória T-sejtek közötti differenciált génexpressziót (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017). Ha a DNS-metiláció elvesztése az egyik epigenetikai mechanizmus, amely lehetővé teszi, hogy a memória T-sejtek gyorsabban és nagyobb mértékben reagáljanak, akkor azt javasoljuk, hogy a T-sejt effektormolekulák génlókuszait demetilálják a memória T-sejtekben, de nem a naiv T-sejtekben. . Valójában a CD8 plusz T-sejt effektor funkcióért felelős gének lókuszai, például az IFNg, a Per-forin, a granzyme B (GZMB) és a GZMK metilálódnak a naiv CD8 plusz T sejtekben, és demetilálódnak a memória CD8 plusz T sejtekben. Ezenkívül a metilációs profil nagyrészt változatlan marad a memória CD8 plusz T-sejtek homeosztatikus proliferációja során antigén hiányában (Abdelsamed és mtsai, 2017; Youngblood és mtsai, 2017).

A DNS-metilóm átrendeződését is megfigyelték a naiv B-sejtek csíraközponti (GC) B-sejtekké és memóriasejtekké történő differenciálódása során, mélyebb változásokkal a naiv és GC-B-sejtek között, mint a GC-sejtek és a memória- és plazmasejtek között. Kulis et al.,2015;Lai et al.,2013).Valójában. A memória B és plazma sejtek, bár viszonylag eltérő transzkripciót mutatnak, hasonló DNS-metilómokkal rendelkeznek, míg a naiv és memória B sejtek több különbséget mutatnak a DNS-metilómokban, a hasonló transzkripciós programjaik ellenére. Ezenkívül a differenciálisan metilált régiók között megtalálhatók a transzkripciós faktor (TF) kötőhelyeiben dúsított enhanszerek, különösen azok, amelyek részt vesznek a B-sejtek differenciálódásában (Kulis és mtsai, 2015; Lai et al, 2013). Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az effektormolekulák szabályozó elemeinél a DNS-metiláció csökkenése tükrözi az antigénekkel való találkozás történetét, és elősegíti az effektorgének gyorsabb és kifejezettebb expresszióját az antigén újbóli találkozása után.

A DNS-metiláció nem az egyetlen olyan epigenetikai módosulás, amely a naiv T- és B-sejt-aktiváció során megváltozik, és megmarad a memóriasejtekben. Ezenkívül a szabályozó elemek hisztonmódosítási mintái lehetővé teszik a későbbi génexpressziós állapot előrejelzését. Számos tanulmány foglalkozott ezekkel a változásokkal a T-sejtek differenciálódása során. A hisztonmódosítások (H3K4me1, H3K4me3 és H3K27ac) genomszintű elemzése humán naiv, központi memória és effektor memória CD4 plusz T-sejtekben feltárta, hogy a különböző citokineket kódoló lókuszok, pl.IFNY, IL4, IL13, IL17 és IL22a naiv sejtekhez képest dúsabbak az aktiváló hisztonnyomokban. Ezenkívül stimuláció hatására gyorsabban indukálódnak a memóriában, mint a naiv T-sejtekben (Barski és mtsai, 2017; Durek és mtsai, 2016). Hasonló mintázatokat figyeltek meg a T-bet és RORC transzkripciós faktorokat kódoló génlókuszoknál, amelyekről ismert, hogy fontos szabályozók a memória CD4*T-sejtekben stimuláció hatására indukált effektormolekulák számára, amelyek például az IFN, illetve az IL17 expresszióját irányítják. Ezen túlmenően pozitív korreláció áll fenn a H3K4me3 növekedése között a memória CD4-ben és a T-sejtekben olyan génlókuszokban, amelyek jobban indukálhatók memóriasejtekben, mint a naiv T-sejtek, ami arra utal, hogy a memóriasejtekben kiegyensúlyozott állapotuk van (Barski et al., 2017).

Ezenkívül epigenetikai vizsgálatokat végeztek CD8*T sejtpopulációkon (Henning et al., 2018). Az aktiváló H3K4me3 és H3K9ac hisztonjelek elvesztését és a szuppresszív H3K27me3 növekedését figyelték meg az effektor CD8 plusz T-sejtekben (például FOXO1, KLF2, LEF és TCF7) leszabályozott géneken, míg a H3K27me3 elvesztését és/vagy a H3K4me3 növekedését. effektormolekulákat (például Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 vagy SELL) kódoló géneken találhatók meg a memóriasejtekben (Araki et al., 2008; Russ és mtsai, 2014). Érdekes módon az aktiváló H3K9ac módosulás megnövekedett a memóriasejtekben a jelátviteli útvonalak TCR-től lefelé eső gének lokuszaiban. Ez arra utal, hogy nemcsak az effektormolekulák, hanem a korai jelátvitel is gyorsan fokozható, ha másodlagos antigént tapasztalunk memória T-sejtekben (Rodriguez és mtsai, 2017). További vizsgálatokat igényel, hogy ez a hatás felelős-e a memória T-sejtekben tapasztalható nagyobb mértékért is.

Továbbá kimutatták, hogy az aktiváló H3K4me1 és H3K27ac hisztonmódosítások feldúsultak az effektor és memória CD8 plusz T-sejtekben a naiv sejtek, például az IL7r és az Id2 aktiválásával indukált génlókuszokban (Yu et al., 2017) (Crompton et al., 2016). ). A CD4 plusz T-sejtekhez hasonlóan a CD8 plusz T-sejtek memóriájában stimulálással erősen indukálható géneket a megfelelő génlókuszokon dúsított H3K4me3 és kimerült H3K27me3 módosulás jellemezte, összehasonlítva a naiv sejtekkel (Araki et al., 2009; Russ et al., 2014). Ezenkívül a H3K4me3 és H3K27me3 jelek genomszintű eloszlása ​​a memóriasejtekben jobban hasonlított az effektorhoz, mint a naiv CD8 plusz T-sejtekhez (Cromp-ton et al., 2016; Russ és mtsai, 2014).

4. ábra: Az immunmemória specifitása; Antigénfelismerés és klonális expanzió

A klasszikus adaptív immunmemóriát a nyirokcsomók speciális limfocitáinak történő antigén-prezentáció indukálja. A proliferáció, a kórokozó eliminációja és összehúzódása után kis számú memórialimfocita megmarad, hogy biztosítsa a célkórokozó hosszú távú specifikus memóriáját.

A sejtek egy érdekes csoportját, amely áthidalhatja a naiv T-sejtek fejlődését az effektor T-sejtekké, a közelmúltban őssejt-szerű memóriaként írták le.CD8 pluszT(SCM) sejtek. A Tsim részben naiv fenotípussal (CD44low CD62L) és memóriajellemzőkkel rendelkezik: az IL2Rßt és CXCR3 plus magas expressziója, fokozott proliferációs potenciál és citokinfelszabadulás az antigén-újrastimuláció hatására (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009; Zhang és mtsai, 2005), valamint az IL-15 és IL-7 függősége a homeosztatikus forgalom tekintetében (Cieri et al, 2013). A Tsim sejtek fejlődését epigenetikai változások is kísérik (Abdel-samed et al., 2017; Akondy et al., 2017). Az in vitro előállított humán Tscm transzkriptomikus és hisztonmódosítási analízise azt sugallja, hogy ez a sejtpopuláció egy fejlődési kontinuumból áll a naiv Tsim-en keresztül az effektor és memória T-sejtekig. Crompton és munkatársai a naiv T-sejtekből, a Tsim-ből és az effektor T-sejtekből a T-memóriasejtekké történő aláírásgének fokozatos fel- és leszabályozását mutatták ki, amit a H3K4me3 progresszív megszerzése és a H3K27me3 hisztonjegyek elvesztése kísér (Cromp-ton et al, 2016). ). A kromatin szerkezeti változásait tovább kiterjesztették a DNS-metilóm-analízisre, amely a DNS-metiláció fokozatos elvesztését mutatta a Tsim-sejtek naiv T-sejtekből történő fejlődése során (Abdelsamed et al., 2017), jelezve, hogy a Tsim naiv T-sejtekből származik. Ezt a hipotézist azonban megkérdőjelezték a sárgaláz vakcinázott egyénekben generált, hosszú életű CD8 plusz T-sejtek megfigyelése, ezek a szerzők azt javasolták, hogy a Tsim effektor T-sejtekből keletkezik (Akondy et al., 2017). Bár a Tsim eredetét jobban meg kell vizsgálni, egyértelmű, hogy a kromatin szerkezete a fokozott citokinválasz és a Tsim proliferációs potenciálján alapul.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy egy gén megnövekedett expressziós potenciálját a memória T-sejtekben a kromatin szerkezete kódolja, és molekulárisan hasonlít a nagyobb méretű és gyorsabb válaszkezdet funkcionális jellemzőire. Elsősorban naiv T-sejtek antigén-specifikus sejtaktiválásakor nyerik, majd az in vivo homeosztázis során a memória T-sejtekben tárolódnak.

Kevésbé ismert a hiszton módosulása a naiv és a memória B-sejtekben, de a H3K4me1, H3K4me3 és H3K36me3 értékelése. A H3K27me3 és a H3ac kimutatta, hogy a humán B-sejt-alpopulációk nagyon eltérő és specifikus epigenetikai profillal rendelkeznek. Azt találták, hogy a naiv B-sejtekről a GC B-sejtekre való átmenet a H3K4me1, H3K4me3 és H3ac hisztonjelek aktiválódásának növekedésével jár a GC képződése során indukált génekben, és ezeknek a jeleknek az elvesztésével az elnémult géneken (Zhang és mtsai, 2014b). . Annak ellenére, hogy kevés ismeret áll rendelkezésre a hisztonmódosítási tájak változásairól a B-sejtek memória-alcsoportokhoz való kötődése során, számos tanulmány kimutatta a hisztonmódosító enzimek fontosságát a memória B-sejt-képzésében.

Az új kutatások fényt derítettek a limfociták memória epigenetikus programozásáért felelős enzimekre és mechanizmusokra is. A hiszton acetiltranszferáz monocitikus leukémia cink ujj fehérje (MOZ) egy hiszton módosító, amelyről kiderült, hogy fontos a megfelelő GC és memória B-sejtek képződésében (Good-Jacob-son és mtsai, 2014). A MOZ-ra a B-sejt aktiválása során van szükség, és javasolták. hogy az elsődleges válasz során a MOZ által kiváltott hiszton módosulás megváltoztathatja a másodlagos válaszok dinamikáját azáltal, hogy befolyásolja a memória B-sejt repertoárját. Mivel a DNS-metiláció szerepet játszik a DNS memória B-sejt-képződésének mutációjában, a metil-transzferáz 3 béta (Dnmt3b) összefüggésben áll a plazma- és memória-B-sejtek hiányával ICF-szindrómában (immunhiány, centromer instabilitás és arc-rendellenességek szindróma) (Blanco-Betancourt). és mtsai, 2004; Hansen és mtsai, 1999; Xu és mtsai, 1999). A CD8* T effektor sejtek differenciálódásának korai szakaszában a Dnmt3 deléció csökkent DNS metilációs szintet és a naiv sejtállapothoz kapcsolódó gének újra-kifejeződését eredményezte, ezért gyengítette. memóriasejtek képződése (Youngblood et al, 2017). A CD4 plusz T-sejtekben számos hisztonmódosító enzim, köztük a H3K9 metiltranszferáz SUV39H1 és a 3-at tartalmazó Jumonji domén (Jmjd3)H3K27 demetiláz, szabályozza a naiv T-sejtek effektorsejtek iránti elkötelezettségét az effektor citokinek és a transzkripciós faktor expressziójának szabályozásával. SUV39H1 vagy Jmjd3 hiányában az elkötelezett Th1, Th2 vagy Th17 sejtek egy másik származású citokineket kezdenek újra kifejezni, ami arra utal, hogy hisztonmódosító enzimekre van szükség a CD4 plusz T sejtekben, hogy „emlékezzenek” eredeti transzkripciós programjukra (Allan et al. , 2012; Let al., 2014).

Összességében számos bizonyíték bizonyítja, hogy az epigenetikus programozás milyen fontos szerepet játszik a T- és B-limfociták mennyiségének és kinetikájának változásainak közvetítésében az immunmemória indukciója során (3. ábra).

Az adaptív immunmemória második fontos tulajdonságát a válaszok specifitása jelenti. Erősen specifikus receptorok és immunglobulinok (g) expressziója biztosítja a T és B sejtek által. Ahhoz, hogy egy nagyon specifikus immunválasz hatékony legyen, a receptorok és antitestek hatalmas sokféleségére van szükség, ami a TCR-t és LG-t kódoló génszegmensek szomatikus átrendeződésével érhető el. A V(D)J rekombináció klasszikus folyamatában több száz génszegmens, amelyeket változónak (V), diverzitásnak (D) és összekapcsolódásnak (J) neveznek, egy VDJ-exonba áll össze. Ezt a „kivágás és beillesztés” folyamatot (rekombinációs-aktiváló gének által kódolt) RAG enzimek hajtják, amelyek specifikusan expresszálódnak és nélkülözhetetlenek az érő limfocitákban. A V(D)J rekombináció milliónyi TCR-t és antitestváltozatot eredményez, amelyek képesek különböző antigének millióit felismerni és semlegesíteni. Receptorának sikeres átrendeződése után az érett B- vagy T-sejtek funkcionális BCR-t (transzmembrán lg-ekből), illetve TCR-t expresszálnak, készen az antigén találkozásra. A RAG fehérjék jelenléte szorosan összefügg a DNS átrendeződési folyamatával, és a RAG gének megjelenése az evolúció során évtizedek óta az adaptív immunitás kialakulásának alapköve. A mai napig számos állkapcsos gerincesben leírták a RAG homológokat, de az állkapocs nélküli gerinceseknél, például a lámpásoknál vagy a rétisasoknál nem (Kumar et al., 2015). A rekombinációt aktiváló gének hiánya ellenére az állkapocs nélküli gerincesek immunválasza az adaptív immunitás jellemzőit mutatja. Ezt a szomatikus DNS-átrendeződés során megjelenő antigén-specifikus variábilis limfocita receptorokat (VLR) hordozó limfociták közvetítik. Egyes VLR-ek extracellulárisan szekretálhatók, és antitestként szolgálhatnak (Herrin és Cooper, 2010).

Az antigén-specifikus receptort hordozó limfocita az antigén aktiválásakor klonális expanzión megy keresztül, gazdagítva az immunsejtek poll-ját azokban, amelyek képesek felismerni a talált antigént. Az antigén által aktivált B- és T-sejtek klonális expanziója nemcsak jobb védekezést biztosít az elsődleges fertőzés során, hanem az immunválaszt is hatékonyabbá teszi ugyanazon ágens másodlagos fertőzése esetén. A klonális expanzió során keletkező memóriasejtek és antitest-termelő plazmasejtek megnövekedett száma növeli az antigénnel való találkozás esélyét, így a másodlagos immunválasz sokkal gyorsabb és hatékonyabb (Campos és Godson, 2003). A számban bekövetkezett változások és a memóriasejtek olyan helyekre való áthelyezése ellenére azonban, ahol nagyobb az esélye az antigénnel való találkozásnak (Aiba és mtsai, 2010; Sathaliyawala és mtsai, 2013), előfordulhatnak olyan belső változások, amelyek lehetővé teszik a memóriasejtek kifejezettebb és erőteljesebb reakcióját. gyorsabb a másodlagos immunproblémákhoz (Barski és mtsai, 2017).

5. ábra: Az immunmemória fejlődésének javasolt kétlépcsős modellje

Az első lépést az ősi evolúciós epigenetikai folyamatok jelentik, amelyek biztosítják a második fertőzésre adott válasz fokozott mértékét, és ez jellemzi mind a veleszületett, mind az adaptív memóriát. A második lépés gerincesekben fejlődött ki, és biztosítja, hogy a memória erősen specifikus legyen egy bizonyos kórokozóra, a génrekombinációval nyert nagy repertoárból kiválasztott specifikus memóriasejtek fejlesztésével.

Egy evolúciós modell, amely két lépést foglal magában az immunmemória fejlesztésében

Ebben a perspektívában újraértékeltük az immunmemória két fő formájának kiváltásáért felelős különféle mechanizmusokat: a klasszikus adaptív immunmemória és a veleszületett immunmemória. Mindkét formát a gazdaszervezet jobb válaszreakciója jellemzi az újbóli fertőzés után, és úgy fejlődtek ki, hogy növeljék a gazdaszervezet túlélési esélyeit egy potenciálisan halálos patogén mikroorganizmusoktól hemzsegő környezetben.

A fent bemutatott adatok alapján szeretnénk egy átfogó koncepciót javasolni, amely alapvető keretként szolgál az immunmemória tulajdonságainak megértéséhez a többsejtű élőlények különböző csoportjaiban. Ebben a modellben azt javasoljuk, hogy az immunmemória az összes élő szervezet gazdaszervezet védekezésének általános jellemzője. Az immunmemória fejlődése az élőlények különböző csoportjaiban egy olyan kontinuum, amely epigenetikai mechanizmusok kifejlesztésével kezdődött, amelyek felelősek az újbóli fertőzés utáni immunválasz mértékének és sebességének növeléséért, majd ezt követően a gerincesekben a specifikusság felépítésével folytatódott olyan mechanizmusok révén, mint a gén. rekombináció és klonális szelekció. Az epigenetikus újrahuzalozás általi nagyságrendi és kinetikai erősítés tehát a veleszületett immunmemória egy primitívebb formáját jellemzi, míg a magasabb magnitúdó/kinetika és specifitás egyaránt jellemzi a gerincesek kifinomult adaptív immunmemóriáját (5. ábra).

Ezt nem szabad statikus modellnek tekinteni, de az elkövetkező években új felfedezések hatására megváltozhat. Elképzelhetjük például, hogy az adaptív immunmemória új formáit írják le összetett gerinctelen állatokban. Valójában azokkal a felmérésekkel összhangban, amelyek szerint az adaptív immunmemória kialakításának előnyei különösen a hosszú életű élőlényekben nyilvánvalóak, elképzelhető, sőt valószínű, hogy a specifikus adaptív immunitás formáit a komplex gerinctelen állatok egyes csoportjai is ismertetik. .

Molekuláris szempontból jobban meg kell értenünk, hogy a kezdeti immunaktivációt követő epigenetikai változások hogyan fordítódnak le, hogy kifejezettebb másodlagos válaszokat érjünk el gyorsabban. Melyek azok az epigenetikai mechanizmusok, amelyek lehetővé teszik az immunsejtek viselkedésében az ilyen alkalmazkodást? Mikor előnyös ez a viselkedés evolúciós szempontból? Miért csak néhány inger vezet ilyen sejtválaszra? És ennek következtében meg tudunk-e határozni olyan szabályokat, amelyek lehetővé tennék, hogy előre jelezzük az immunmemória válaszait egy adott kémiai entitásra? Melyek azok a modern élethelyzetek, amelyek beindítják az immunmemóriát az evolúciós felfogásunkon kívül? Az immunmemória ilyen esetekben mindig káros? Nagyon friss példák arra utalnak, hogy a veleszületett immunmemória váratlan indukálása a nyugati diéta által (Christ et al., 2018) vagy az Alzheimer-kór összefüggésében (Wendeln és mtsai, 2018) egy evolúciósan konzervált immunmechanizmus bukását mutatja. . Továbbá, mi a szerepe a lokálisan indukált veleszületett immunmemóriának, és hogyan törlik a szövetek ezeket az emlékeket, ha szükséges?

További kérdések az epigenetikai mechanizmusok sajátosságaira és az immunmemória indukciója során kiváltott változásokra vonatkoznak. Miért csak néhány génlókusz érintett, és ezek bizonyos osztályokból származnak? Mechanikailag mi a hasonlóság és a különbség az adaptív és a veleszületett immunmemóriában megfigyelt epigenetikai változások között? A jövőbeli kutatások egyik fontos területe lesz a nem immunsejtek (pl. hámsejtek, stromasejtek stb.) memóriajellemzőinek azonosítása és leírása. Valójában a legfrissebb tanulmányok epigenetikai-cally-mediált hosszú távú változásokat mutattak ki az epiteliális prekurzorokban. (Naik et al., 2017; Ordovas-Montanes és mtsai, 2018), amelyek fontos szerepet játszanak a szövetek védelmében és regenerációjában. Az újonnan kifejlesztett technológiák alkalmazása, beleértve az egysejtű omics szekvenálást is, fontos támogatást jelent majd ezek közül sok megválaszolásához kérdésekre a következő évtizedben.

Végül, az immunmemória mechanikai és fogalmi szintű jobb megértése mellett, reméljük, hogy mind az adaptív, mind az immunmemória leírása a vakcinák hatékonyabb tervezéséhez vezet. Valójában elképzelhető, hogy hatékonyabbak lennének azok a vakcinák, amelyek képesek az immunmemória mindkét formáját egyidejűleg előidézni. E cél eléréséhez elengedhetetlen az immunmemóriát mozgató folyamatok világos megértése minden szinten.