Betekintés a neurodegeneratív betegségek patogenezisébe: Fókuszban a mitokondriális diszfunkció és az oxidatív stressz 5. rész

7.2. Az oxidatív stressz és a mitokondriális diszfunkció megcélzása Parkinson-kórban

A PD jelenleg felírt kezelési módjai a levodopa 1-aminosav-dekarboxiláz-gátlókkal, dopamin agonisták (pramipexol, ropinirol, rotigotin), MAO-B-gátlók (selegilin, razagilin), katekol-O-metiltranszferáz-gátlók (entakapon) és antikolinerg szerek. [415], míg a refrakter esetek sebészeti mélyagyi stimulációs eljárásokon eshetnek át.

A katekol egy erős neurotranszmitter, amely elősegíti az idegi jelátvitelt, amely létfontosságú szerepet játszik az emberi kognitív funkciókban, például a memóriában, a tanulásban és a gondolkodásban. Számos tanulmány kimutatta, hogy a katekol és a memória szorosan összefügg.

Kutatások szerint a katekol főként az agykéregben, a hippocampusban és az emberi agy cinguláris gyrusában jelenik meg, amelyek az emberi megismerés központi területei. Ezért a katekol hiánya és hiánya az emberek kognitív és memóriaképességének csökkenéséhez vezet.

Ezen túlmenően a katekol elősegítheti a hosszú távú memória létrehozását és tárolását is, ami segíthet abban, hogy jobban emlékezzünk a tanulási tartalmakra, élményekre és érzésekre, ezáltal elmélyítve a világ megértését, javítva gondolkodási képességünket és kreativitásunkat, valamint elősegítve a tanulásban való sikerességet. karrierünket és életünket.

Ezenkívül az elmúlt években végzett egyes tanulmányok azt találták, hogy a katekol nemcsak az emberi memória működésére van jelentős hatással, hanem segíthet megelőzni és kezelni bizonyos neurodegeneratív betegségeket, például az Alzheimer-kórt és a Parkinson-kórt. Ezért együnk több katekolban gazdag élelmiszert, például teát, kakaót, mazsolát stb., és meg kell őriznünk a helyes életmódot és étkezési szokásokat, hogy megóvjuk agyunkat, és erősítsük a kognitív és memóriaképességeket.

Összefoglalva, a katekolok és az emlékezet elválaszthatatlanul összefüggenek. Fenn kell tartanunk az optimista hozzáállást, és aktívan fel kell tárnunk az önmegismerés és a memória fejlesztésének módjait, amelyek nemcsak abban segíthetnek, hogy jobban megbirkózzunk az élet kihívásaival, hanem megóvjuk mentális és fizikai egészségünket is. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mert antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatása van, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az idegrendszer egészségét. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Bár ezek a megközelítések segítenek enyhíteni a tüneteket, ezek egyike sem zavarja a neurodegeneratív folyamatot, és aggályok merültek fel a levodopa metabolizmusa által okozott felgyorsult neurodegenerációval és az ezt követő oxidatív stressz fokozódásával kapcsolatban [416].

A PD kezelésének legújabb fejleményei a szinuklein szaporodását korlátozó immunterápiákra, a neurotróf faktorokra, például a GDNF-re (glia sejtből származó neurotróf faktor), a regeneratív terápiákra összpontosítanak, amelyek sejtalapú és genetikai megközelítéseket alkalmaznak az elveszettek funkciójának pótlására. dopaminerg neuronok, a neurotranszmitterek közötti egyensúly helyreállítása a nem dopaminerg neurotranszmisszió megcélzásával, a neurogyulladásos válasz megzavarásával vagy a sztereotaktikus sebészeti kezelések javításával.

Ami a mitokondriális funkció támogatását/javítását és az oxidatív stressz megcélzását illeti, az alábbiakban ismertetjük az eddig elvégzett klinikai vizsgálatokat és azok következtetéseit. A kreatin antioxidánsként működik, és javítja a mitokondriális működést [418].

Noha egy 2006-ban közölt kísérleti tanulmány nem mutatott semmilyen javulást a PD-betegek UPDRS-pontszámaiban 2 éven át tartó 2–4 g kreatin/nap után [419], egy ezt követő 2. fázisú többközpontú, kettős vak kísérleti vizsgálat a minociklint és a kreatint. 195 korán kezeletlen PD-ben szenvedő betegen végezték el a betegség progressziójának lassításának hatékonyságát (National Institute for Neurological Disorders and Stroke Parkinson's Disease Neuroprotection Trial, NCT00063193), és ígéretes eredményeket mutatott [420], majd egy nagyobb, párhuzamos, 3. fázisú kettős csoport. ,placebo-kontrollos vizsgálat (NET-PD LS-1, NCT00449865), amelybe 1741 résztvevőt vontak be, akik 5 éven keresztül napi 10 kreatint kaptak, ami nem mutatott javulást a klinikai kimenetel tekintetében [421].

Az E-vitamint több tanulmány is értékelte, vegyes eredménnyel. Miután a populáción alapuló tanulmány negatív összefüggést mutatott ki az E-vitamin bevitel és a PD előfordulása között [422], a hasonló további vizsgálatok nem erősítették meg az étrendi antioxidánsokhoz kapcsolódó csökkent PD-kockázatot [423].

Egy kísérleti nyílt vizsgálatban értékelték a tokoferol hatékonyságát a betegség progressziójának lassításában, és azt állították, hogy az E-vitamin 2,5 évvel elhalaszthatja a levodopa-terápia szükségességét [424], ennek az állításnak ellentmondanak egy későbbi multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei. (DATATOP) 800 betegen értékelték a szelegilin és/vagy tokoferol placebóval szembeni hatását a rokkantság kialakulására, ami miatt levodopa-terápia szükséges [425], és amely a szelegilin esetében jótékony hatást mutatott ki, a tokoferol esetében azonban nem.

Jelenleg egy fázis 2. kísérleti, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatba (NCT04491383) 100 résztvevőt vonnak be Szingapúrban, hogy felmérjék a tokotrienolok hatékonyságát a PD mozgászavarának késleltetésében [394].

Mivel a komplex I aktivitása csökkent PD-ben, a Q10 koenzim, az I. és II. komplex antioxidáns és elektronakceptorja ésszerű megközelítésnek tűnt. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelybe 80 korai stádiumú PD-beteget vontak be, kimutatta, hogy napi 300–1200 mg Q10 koenzim szignifikánsan csökkentheti a rokkantságot dózisfüggő módon [426].

Azonban egy nagy, 3. fázisú, többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, amelyben 600 résztvevő vett részt (QE3, NCT00740714), nem mutatott klinikai előnyt napi 1200 vagy 2400 mg Q10 koenzim esetében [427]. A koenzim Q10 csökkent BBB-permeabilitásának leküzdésére nano-diszpergált oldatban 300 mg-os (1200 mg Q10 koenzimnek felel meg)/nap dózisban adták be 132 résztvevőnek a 3. fázisú klinikai vizsgálatban (NCT00180037), amely szintén nullát mutatott. eredmények [428].

Az amitokondriumokat célzó szintetikus koenzim Q10 analóg, a MitoQ pozitív töltésű és lipofil tulajdonságokkal rendelkezik, így könnyen átjut a BBB-n és felhalmozódik a mitokondriumokban.

Azonban a 2. fázisú klinikai vizsgálat során sem sikerült megváltoztatni a betegség lefolyását, amelybe 128 résztvevőt vontak be (NCT00329056) [429]. A glutation egy endogén antioxidáns molekula, amelyet számos klinikai vizsgálatban teszteltek.

Míg a redukált glutation 1200 mg/nap intravénás beadása szignifikánsan javítja a rokkantságot [430], egy későbbi, 700 mg glutation/nap intravénás kezeléssel végzett kísérlet nem erősítette meg ezeket az eredményeket [431].

Egy fázis 1-es biztonsági vizsgálat (NCT01398748) után az intranazálisan beadott glutationt egy fázis 2b vizsgálatban 45 résztvevővel tesztelték 12 héten keresztül a betegség progressziójára gyakorolt ​​hatás szempontjából ((in) GSH,NCT02424708), de nulla eredményt mutattak [432].

Az egyéb étrendi antioxidánsokkal végzett vizsgálatok nem preklinikai fázisok, de figyelembe véve ezeknek a vegyületeknek a gyenge BBB-penetrációját [433], nem valószínű, hogy sikeresen átültetik őket klinikai körülmények között.

A melatonin, mivel amfifil, képes átjutni a BBB-n, és antioxidáns hatást fejt ki a központi idegrendszerben. Az állatmodelleken kapott ígéretes eredményeket követően 4 héten keresztül napi 3 mg melatonin hatását a motoros teljesítményre és az alvás minőségére értékelték egy kis vizsgálatban, amelyben 18 PD beteg vett részt.

Az alvászavarok gyakori panaszok a PD-ben, és agresszívabb lefolyást és gyorsabb előrehaladást jelenthetnek a kognitív hanyatlás felé [434]. A kísérlet kimutatta, hogy a melatonin javítja az alvás szubjektív minőségét, de nincs hatással a motoros teljesítményre [435].

Tekintettel a nigrális neuronok magas vasszintjére és a vasnak a ROS-termelésben való részvételére, a vaskelátképzők hatékonyságát először egy 22 résztvevővel végzett kísérleti vizsgálatban (DeferipronPD, NCT01539837) értékelték, és nem szignifikáns motoros javulást mutattak [436], majd egy fázisú 2/3 vizsgálat, amelyben 37 beteget vontak be az aktív karba és 40 beteget a placeboarba (FAIR PARK-I, NCT00943748), és amely a vasszint csökkenését mutatta a substantianigrában, valamint motoros javulást [437].

Jelenleg egy kiterjesztett klinikai vizsgálat, amelyben 372 résztvevő vesz részt (FAIR PARK-II, NCT02655315), aktív, de nem toboroz [394].

Más szerek, mint például a PPAR koaktivátor-1 (PGC-1) agonisták, Nrf2-fokozók, természetes antioxidáns vegyületek csak preklinikai stádiumban vannak [415], kivéve a pioglitazont, a PPAR koaktivátor-1 agonistát, amelyek 15-45 mg/nap dózisban 210 PD-betegnél (NCT01280123) nem mutattak jelentős motoros előnyöket [438].

7.3. Az oxidatív stressz és a mitokondriumok megcélzása ALS-ben

Évekig az egyetlen jóváhagyott terápia ALS-ben a riluzol volt, egy glutamát antagonista, amely gátolja az excitotoxikus idegsejtek halálát [439]. Számos, az edaravone (3-metil-1-fenil{{) hatását értékelő tanulmány eredményei alapján 3}}pirazolin-5-one vagy MCI-186), az FDA 2017-ben jóváhagyta a molekulát az ALS használatára [440].

Az edaravone a hidroxil- és peroxilgyökök, a hidrogén-peroxid és a peroxinitrit szabad gyökfogójaként működik [441], és aktiválja a Nrf2/HO-1 jelátviteli útvonalat, megvédi a sejteket az apoptózistól [440], ezáltal szerény klinikai előnyt kínál. A melatonin, egy endogén molekula, amely részt vesz az alvás-ébrenlét ciklus szabályozásában, antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik [442].

ALS-ben szenvedő betegeknél lassította a motoros károsodás progresszióját [443]. Jelenleg azonban nem folyik klinikai vizsgálat a melatoninnal ALS-ben [394]. Az alfa-liponsav egy hidroxilgyökfogó, és indukálja az ERK/PI3K/Aktpathwayt, ezáltal szabályozza az antioxidáns gének expresszióját.

Az inALS biztonságosságát és hatékonyságát jelenleg vizsgálják, és a riluzollal hasonlítják össze az Explore Neuroprotective Effect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540) vizsgálatban, amelyet a Zhejiang University School of Medicine végzett [394].

A dopaminerg gyógyszerek, mint például a pramipexol, csökkentik az oxidatív stresszt [444] és a glutamát excitotoxicitását [445]. A dexpramipexol biztonságosságát és hatásosságát több 1., 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték.

Egy 942 résztvevőt bevonó, 3. fázisú randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, többközpontú vizsgálat (EMPOWER, NCT 01281189) eddig közzétett eredményei jó biztonsági profilt mutattak, de a kezelési ág nem szignifikáns hatékonysága a placebóval összehasonlítva [446] a 2. fázisú randomizált, kettős vak biztonsági és tolerálhatósági vizsgálat (NCT00647296) ígéretes eredményei ellenére [447].

Az NCT01622088 kiterjesztési fázis eredményei még váratnak magukra [394]. Egy másik gyógyszer, amelyet jelenleg a PD kezelésében használnak, a razagilin, egy monoamin-oxidáz B inhibitor, szintén antioxidáns és anti-apoptotikus aktivitást mutat, így potenciális terápiás lehetőség az ALS-ben.

Biztonságát és hatásosságát két 2. fázisú vizsgálatban értékelték, egy nyílt elrendezésű, 36 résztvevőt bevonó vizsgálatban (NCT01232738), amely nem mutatott javulást a klinikai lefolyásban, de az apoptózis csökkenésére utalt [448] és egy második, 2. fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. (NCT017866030) a hatékonyság értékelése, amely nulla eredményt mutatott 12 hónapos kezelés után [449].

A diétás antioxidánsokat és antioxidáns étrend-kiegészítőket is számos kísérletben tesztelték. Egy 2. fázisú, nagy dózisú Q10 koenzim ALS-ben végzett vizsgálat (NCT00243932) arra a következtetésre jutott, hogy nincs elegendő bizonyíték a 3. fázisú vizsgálat igazolására [450], míg az NCT02588807, az ALS-ben szenvedő betegek kezelésére szolgáló étrend-kiegészítőkkel végzett 1. fázisú vizsgálatot felfüggesztették. [394].

Két további, tervezett, de még be nem vont tanulmány azonban a Q10 koenzim E-vitaminnal, N-acetil-ciszteinnel és L-ciszteinnel (MICABO-ALS, NCT04244630), valamint a liposzómák polifenoljainak, a rezveratrolnak és a kurkuminnak (NCT89654665469465) biztonságosságát és hatékonyságát fogja értékelni. ) ALS-ben szenvedő betegeknél.

8. Záró megjegyzések

A neurodegeneratív betegségekben a mitokondriális diszfunkciót és az oxidatív stresszt célzó gyógyszerek ismételt sikertelenségei alapján úgy tűnik, hogy ezeket a beavatkozásokat a klinikai diagnózis idejére elkezdeni valószínűleg túl késő.

Az agy inzultusokkal szembeni ellenálló képessége miatt a leírt patogenetikai kaszkádok és hurkok már kiteljesedtek, és már jelentős idegi veszteség következett be, amikor a klinikai tünetek lehetővé teszik a diagnózist. A családi neurodegeneratív betegségek genetikai vizsgálata lehetővé teheti ezen terápiák megkezdését a preklinikai stádiumban.

Mivel a jelenlegi egészségügyi rendszerek nem engedhetik meg maguknak a lakosság széleskörű és invazív felmérését, az egészséges életmód népszerűsítése, a bőséges étrendi antioxidáns bevitel és az exogén oxidánsok elkerülése elodázhatja a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Remélhetőleg a folyamatban lévő kutatások hatékonyabb, multimodális molekulákat kínálnak, amelyek megzavarják ezen betegségek patogenezisét, amelyek a népesség elöregedése miatt globális veszélyt jelentenek.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Köszönetnyilvánítás: A szerző köszönetet mond José L. Quiles-nek, hogy megszerkesztette ezt az érdekes témagyűjteményt, valamint a két névtelen lektornak, hogy értékelték ezt az ismertetőt.

Összeférhetetlenség: A szerző nem nyilatkozik összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Mitokondriális diszfunkció és oxidatív stressz az öregedésben és a neurodegeneratív betegségekben. In Advancesin Dementia Research; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., szerk.; Springer: Bécs, Ausztria, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Az agy öregedéséhez hozzájáruló molekuláris és sejtes útvonalak. Behav. Agyi funkció. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ A fejlődő, öregedő neokortex: Hogyan befolyásolja a genetika és az epigenetika a korai fejlődési mintázatot és az életkorral kapcsolatos változásokat. Elülső. Közönséges petymeg. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Kalóriabevitel és öregedés: Mechanizmusok rágcsálókban és egy nem humán főemlősökön végzett vizsgálat. Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Energia-anyagcsere csökkenése az öregedő agyban – neurodegeneratív rendellenességek patogenezise. Metabolitok 2020, 10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Az agy anyagcseréje az egészségben, az öregedésben és a neurodegenerációban. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. A táplálékfelvétel központi szabályozása az öregedésben. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Az orexinerg rendszer központi funkciói. Neurosci. Bika. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horváth, TL Az energiahomeosztázis neuronális szabályozása: A hipotalamuszon és a táplálkozáson túl. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Az alvás hipotalamusz szabályozása öregedéskor. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. A Parkinson-kór alvás- és ébrenléti zavarával foglalkozó szakirodalom szisztematikus áttekintése 2005 és 2015 között. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; et al. Az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó alvászavarok: perspektíva. Elülső. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com