Az ionizáló sugárzás által kiváltott agysejtek öregedése és a mögöttes lehetséges molekuláris mechanizmusok 3. rész

Az a mód, ahogy az autofágia fenntartja a fehérjetermelést, magában foglalja az aggregált fehérjék hibás hajtogatását és lebomlását. A mitokondriális minőség-ellenőrzés magában foglalja a sérült mitokondriumok autofágia útján történő eltávolítását.

Tudományos körök széles körben felismerték az autofágia fontosságát a test egészségének megőrzésében. Az egészségmegőrzésben betöltött szerepe mellett a memória megőrzésében is fontos szerepet játszik.

Az autofágia mechanizmus fontos folyamat a sejtekben lévő anyagcseretermékek eltávolításában. Megőrzi a test egészségét azáltal, hogy lebontja az elhalt sejtrészeket és hasznos új tápanyagokat szabadít fel. Tanulmányok kimutatták, hogy az autofágia elősegíti a neuronok túlélését és a toxikus aggregációból származó fehérje plakkok eltávolítását is. Ezek a plakkok úgy működnek, mintha blokkolnák a neuronok közötti kommunikációs csatornákat, ami olyan problémákhoz vezet, mint például a memóriavesztés.

Ahogy öregszünk, az autofágia gépezet funkciója is csökken. Ez a csökkenés nemcsak a szervezet immunitására és anyagcseréjére van hatással, hanem negatívan befolyásolja az idegrendszer működését és egészségét is. Ezek a problémák kognitív hanyatláshoz és neurodegeneratív betegségek előfordulásához vezetnek az időseknél. Ezért, ha az autofágia fokozható, késleltetheti az emberi szervek és az agy öregedését, elősegítheti a sejtek egészségét, valamint javíthatja a memóriát és a kognitív képességeket.

Az autofágia funkció javítása érdekében bevezethetünk néhány egyszerű életmódbeli változtatást, mint például az étkezési szokások megváltoztatása, a testmozgás növelése és a megfelelő alvás fenntartása. Ezen túlmenően egyes gyógyszerekről bebizonyosodott, hogy elősegítik az autofágia mechanizmusának aktivitását, például nagy dózisú D-vitamin alkalmazása az autofágia elősegítésére és az agyműködés fokozására.

Összefoglalva, az autofágia mechanizmus fontos szerepet játszik a fizikai egészség és a memória fenntartásában. Az autofágiát fokozó módszerek segíthetnek az embereknek késleltetni a test öregedését és csökkenteni a neurodegeneratív betegségek kockázatát. Ha jótékony életmóddal és gyógyszeres kezelésekkel elősegítjük az autofágia mechanizmus működését, jobban megőrizhetjük testi egészségünket és memóriát, jobb életet élhetünk. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

Az autofágia rakományreceptorok felismerik az ubiquitin-módosított mitokondriumokat, megkönnyítve azok megkötését az autofagoszómákon belül és a lizoszóma által közvetített lebontást. A mitokondriális károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintázat is az egyik oka a gyulladásos citokinek termelődésének.

Az autofágia módszere az öregedés szabályozására a nukleáris lamina szétesésének és lebomlásának elősegítése. A lizoszómából az öregedés során felszabaduló szabad aminosavak támogatják az anabolikus aktivitásokat, beleértve a SASP-t alkotó gyulladásos citokinek termelését (2. ábra).

3.1. Oxidatív stressz

Az endogén ROS termelés a rendszeres sejtmetabolizmus mellékterméke, de exogén ROS termelés is előfordulhat sugárzás és kémiai vegyületek hatására [107]. Besugárzás után több forrásból is előállítható a ROS [108]. A klasszikus radiobiológia azt mutatja, hogy a legtöbb más oxidatív stresszhez képest a víz radiolízise során keletkező ROS mennyisége kisebb, és a karbantartási idő is rövidebb. Az ionizáló sugárzásnak való kitettség ROS-t generál a DNS 2 nm-es tartományában, és komplex DSB-ket képez, ezáltal magas citotoxicitást vált ki.

A mitokondriális membránhoz kötött nikotinamid-adenindinukleotid-foszfát-oxidázok (NOX) vagy más oxidázok közvetett kapcsolatban állhatnak a DDR-útvonallal.

Ezek az oxidázok az oxidatív stressz által okozott sejtes ROS fő forrásai. [109–111]. A sugárzás ezekből a forrásokból származó ROS képződést is okozhat azáltal, hogy károsítja a mitokondriumokat, stimulálja a NOX-ot vagy más oxidázokat [110, 111], ami ATP felszabadulásához, ioncsatorna aktivációhoz [112] és purinerg jelátvitelhez [113] vezet. A besugárzás után megfigyelt károsodással összefüggő molekuláris mintázat (DAMP) egyik példája a nagy mobilitású csoport box 1 (HMGB1) fehérje expressziója, egy kromatinkötő nukleáris fehérje, amely a toll-like receptor 4 (TLR4) jelátvitelen keresztül fejti ki hatását a további ROS előmozdítása érdekében. termelés [114].

A magas ROS aktivitás közvetlenül elpusztíthatja a makromolekulákat, például a lipideket, nukleinsavakat és fehérjéket. A DNS-károsodás, jellemzően száltörések és keresztkötések formájában, genomi mutációkhoz vezet. Ezenkívül a ROS magas oxidatív stresszt okoz az érintett sejtekben. A sejtekben az oxidatív károsodás a ROS koncentrációjától, valamint a ROS és az antioxidánsok relatív szintje közötti egyensúlytól függ.

Amikor az oxidáns-antioxidáns egyensúly megszűnik, oxidatív stressz lép fel, amely számos intracelluláris makromolekulát megváltoztat és elpusztít, ahogyan azt korábban említettük [115]. Az öregedés szabad gyökök elméletét Harman 1956-ban terjesztette elő, és ezt követően bebizonyította, hogy a mitokondriális légzés az elsődleges. az oxidatív stressz endogén forrása [116]. Az öregedés a ROS-szint növekedésével, valamint az antioxidáns enzimek aktivitásának és expressziójának csökkenésével jár, beleértve a szuperoxid-diszmutázt, a katalázt és a glutation-peroxidázt [117,118].

Ezenkívül a sugárzás okozta károsodás számos, gyakran a sejtkopásra jellemző tulajdonságot mutat, például szomatikus mutációkat, amelyek öregedéssel összefüggő betegségek kialakulásához vezethetnek [119]. A ROS és a reaktív nitrogénfajok (RNS) megtámadják a makromolekulákat és oxidatív stresszt okoznak, és ez a folyamat több betegségben is szerepet játszik. Azt is megállapították, hogy a ROS és az RNS alacsony szintje is az agy öregedéséhez vezethet [120]. A sejtek sugárzással szembeni eredendő érzékenysége az ebből eredő ROS-termeléstől függ.

A már nagy mennyiségű aktív oxigént tartalmazó öregedő sejtek besugárzása kétségtelenül túlterheli a túlzott mennyiségű oxigén metabolit eltávolításáért felelős antioxidáns rendszert [121]. Az emberi vérben az IR terápiás és enyhített dózisaival szembeni antioxidáns védelem az életkorral csökken [122]. Ezek a tanulmányok bemutatják az oxidatív stresszt szabályozó rendszerek szerepét az öregedő sejtek sugárzásérzékenységének meghatározásában.

3.2. Mitokondriális diszfunkció

A mitokondriumok jelen vannak a neuronális dendritekben és a neuronok axonjaiban, és termelik az elektrokémiai neurotranszmisszióhoz, valamint a sejtek karbantartásához és helyreállításához szükséges adenozin-trifoszfátot (ATP) [123].

Ahogy a sejtek és az organizmusok öregszenek, az elektrontranszport lánc (ETC) hatékonysága csökken, ami növeli az elektronszivárgást és csökkenti az ATP termelést [124]. A legtöbb agysejt a diszfunkcionális mitokondriumok fokozatos felhalmozódását mutatja, amint azt a neuronok és asztrociták összehasonlító vizsgálatai során megfigyelték különböző korcsoportú egereken [125,126]. Az életkor előrehaladtával a mitokondriális diszfunkció fokozott ROS-termeléshez vezet, ami további mitokondriális degradációt és általános sejtkárosodást okoz [127].

Az aktív oxigén fő szerepe a kompenzációs egyensúlyi reakció aktiválása. Ha a ROS szintje egy bizonyos küszöb fölé emelkedik, a ROS homeosztázis egyensúlyhiánya következik be, ami végső soron súlyosbítja az életkorral összefüggő károsodást [128]. A mitokondriális diszfunkció a ROS-független utakon keresztül is öregedést okozhat. A mitokondriális defektusok befolyásolhatják az apoptózis jeleit azáltal, hogy növelik a mitokondriumok stresszreakciókra való érzékenységét [129], és gyulladásos választ válthatnak ki a ROS által közvetített és/vagy a permeabilitáshoz kapcsolódó gyulladásos aktiváció elősegítésével [124].

Ezenkívül a diszfunkcionális mitokondriumok a külső mitokondriális membrán-endoplazmatikus retikulum határfelületén keresztül közvetlen hatással lehetnek a sejtjelátvitelre és a szervek közötti áthallásra [130].

Az állati agyszövetből izolált mitokondriumok számos életkorral összefüggő változást mutatnak, beleértve a megnövekedett mitokondriális DNS-oxidatív károsodást [131], a mitokondriális megnagyobbodást vagy fragmentációt [132], a depolarizáló membránokkal rendelkező mitokondriumok számának növekedését [133] és az ETC funkció károsodását [134]. A mitokondriális DNS (mtDNS) mutációi és deléciói idősebb egyénekben szintén öregedéshez vezethetnek [135].

A mitokondriumok oxidatív mikrokörnyezete miatt az mtDNS-ből hiányoznak a védő hisztonok. Az mtDNS javító mechanizmusok hatékonysága szintén alacsonyabb, mint a nukleáris DNS-javító mechanizmusoké. Ezért az mtDNS-t tekintik az öregedéssel összefüggő szomatikus mutációk fő célpontjának [136].

Az agy fejlődése során a kóros mitokondriális törés mitokondriális diszfunkcióhoz és túlzott ROS-termeléshez vezethet, ami végső soron agysejtek öregedéséhez, kognitív károsodásokhoz és rendellenes viselkedéshez vezethet [137]. Az IR-expozíció mitokondriális diszfunkciót válthat ki, ami közvetett módon öregedést vált ki. A változások időbeli lefolyása amelyek öt Gy -besugárzás után következnek be, a következő.

Először is, a celluláris ROS szint jelentősen megemelkedik az első néhány percben, de 30 percen belül csökken. Ezt követően 12 órával a besugárzás után mitokondriális diszfunkciót észlelnek, amit a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH)-dehidrogenáz, az ETC-ből történő ROS-felszabadulás elsődleges szabályozója aktivitásának csökkenése mutat [138]. Limoli et al. megvizsgálta a mitokondriális membránpotenciált instabil GM10115 sejtekben sugárzás után.

 Megfigyelték, hogy megnőtt a diszfunkcionális mitokondriumok száma, és csökkent a mitokondriális membránpotenciál [139]. IRionizálja a vízmolekulákat (H2O), aminek eredményeként főként •OH, a legnagyobb károkozó képességű ROS képződik [140]. • Az OH biológiai molekulákat, például fehérjéket és lipideket oxidálhat [121,141].

A belső mitokondriális membrán foszfolipideket, például foszfatidilkolint, foszfatidil-etanol-amint és kardiolipint tartalmaz, amelyek szükségesek az optimalizáláshoz és segítik a mitokondriális ETC különböző enzimeinek működését [142,143].

Bármilyen változás a membrán lipidprofiljában, mint például a lipidtartalom csökkenése és a peroxidáció, az ETC enzimek elektronszivárgása révén O2− termeléshez vezethet, vagy fokozhatja azt. Ezért a besugárzás hatására keletkező •OH foszfolipid peroxidáción keresztül mitokondriális oxidációt indukál, ezáltal elősegíti az O2− termelést.

3.3. Telomer kopás

A telomerek speciális magfehérje komplexek, amelyek védik az eukarióta sejtekben a lineáris kromoszómák végeit. A telomereket egy jellegzetes, shelterin nevű poliprotein komplex köti meg [144], amely megakadályozza a DNS-javítás bejutását a telomerekbe, amelyek egyébként a látszólagos DNS-törések jelenléte miatt „javulnának”, ami a DNS-károsodások kijavításának alacsony kapacitásához vezet ebben a régióban.

Ezért a telomerek károsodása gyakran sejtek öregedését és/vagy apoptózisát idézi elő [145,146]. A shelterin komponensek funkcióvesztése a szöveti regeneráció gyors gyengülését idézi elő, és felgyorsítja az öregedést, még akkor is, ha a telomerek normál hosszúságúak [147]. Az IR sejtproliferációt, apoptózist és öregedést indukálhat, amelyek mindegyike a telomerekhez kapcsolódik. oxidatív károsodás és DNS-zavar.

Egy 83 Chornobyl tisztítóból nyert perifériás vérrel végzett vizsgálat kimutatta, hogy az egészséges véradók telomereinek relatív hossza jelentősen rövidebb volt a Chornobyl tisztítókban. Ez a tanulmány azt sugallta, hogy az alacsony dózisú besugárzás a telomerek rövidüléséhez vezetett, és a változások a besugárzás után még 20 évvel is fennmaradtak [148].

A mikroglia öregedése összefügghet a telomerek lerövidülésével is. A telomerhosszúságú inmikrogliák csökkenése ahhoz vezethet, hogy ezek a sejtek megfelelően reagálnak a központi idegrendszer károsító fertőzésére, ami apoptózishoz vezet [149].

Fontos megjegyezni, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában a mikroglia alultápláltsága mutatja a legerősebb összefüggést a tau-pozitív neuronok degenerációjával, azaz a tau-patológia a mikroglia alultápláltságával függ össze.

Így az agygyulladás helyett a mikroglia támogatás hiánya a neurodegeneráció alapvető oka. A mikroglia kora összefügghet a telomerek rövidülésével. A telomerek az eukarióta kromoszómák végei, és lerövidítik az öregedést, ami az önmegújító képességgel rendelkező mikrogliákban a „replikáció” érzéséhez vezet [150].

Unryn és munkatársai 20, előrehaladott fej-nyaki rákban szenvedő idős beteget vizsgáltak. kimutatta, hogy a sugárterápia a telomerhossz súlyos lerövidülését eredményezte minden betegnél [151].

Zhang et al. a telomer diszfunkció hatásait vizsgálta a neuronok és mitotikus idegsejtek (asztrociták és neuroblasztóma sejtek) telomer repeatbinding factor 2 (TRF2) által közvetített gátlásán keresztül. Kimutatták, hogy a telomer diszfunkció kiváltja a DDR-eket, és indukálja a p53 és p21 aktivációját, valamint az öregedést [152]. Az IR-re adott sejtválaszok magukban foglalják a sejtciklus-ellenőrzőpont leállását és a programozott sejthalált. Mivel a sugárzás a DNS-ben kettős szálszakadást eredményez, ami a telomerek hosszának csökkenéséhez vezet, a sugárzási válasz úgy tűnik, hogy a nem megfelelően indukált sejtöregedés következménye [153].

Az IR okozta felgyorsult öregedés mögött meghúzódó mechanizmus ugyanaz, mint a ROS által közvetített öregedés mögött. A telomerek sugárzási károsodása szintén hasonló az ezekben a régiókban megfigyelt oxidatív károsodásokhoz, és a telomerek további lerövidüléséhez és a sejtöregedés felgyorsulásához vezet. Egy nagy dózisú IR óriási sejthalált okozhat, ami inkompenzáló sejtosztódást eredményez. A felgyorsult proliferáció a telomerek lerövidüléséhez vezet, ezáltal felgyorsítja az öregedést az egész szervezetben, amint azt az IR-nek kitett egyéneknél megfigyelték [154]. Ezért a telomerek rövidülése a sugárzás által kiváltott öregedés hátterében álló egyik mechanizmusnak tekinthető [155].

3.4. DNS károsodás

Az IR közvetlen és közvetett úton egyaránt DNS-károsodást okoz. A közvetlen út a DNS ionizációjára utal sugárzási energián keresztül, az indirekt út pedig nagyszámú ROS keletkezésére utal a vízmolekulák radiolízise után. Ez utóbbi útvonal számos mechanizmuson keresztül képes DNS-károsodást előidézni, beleértve a bázisok károsodását és felszabadulását, depolimerizációt, keresztkötéseket és láncszakadást [156].

Az ilyen DNS-károsodások, különösen a DSB-k, elindítják az összetett és erősen szabályozott DDR- és javítási útvonalakat. A DNS ionizáció közvetlenül károsítja a genetikai makromolekulákat, míg a citoszol ionizáció olyan aktív anyagok képződését eredményezi, mint az •OH. A hidratált elektronok és hidrogénatomok, amelyek bediffundálnak a nanoméretű területet körülvevő ionizációs eseményekbe, elkerülhetetlenül reakcióba lépnek a DNS komponensekkel és közvetve károsítják azokat. A károsodás egy része a genetikai molekuláris láncon történik, ami aggregált DNS-károsodáshoz vagy többszörös károsodási helyekhez vezet.

Az ilyen károsodások endogén természetéből adódóan nagyobb valószínűséggel esik át hibára hajlamos helyreállásra, mint a gyéren eloszlású károsodásra, ami visszafordíthatatlan sejtkárosodáshoz vezet [157]. Molekuláris szinten a besugárzott mikroglia a DDR-ekhez, sejtstresszhez, sejthez kapcsolódó gének felszabályozását mutatja. ciklusmegállás és oxidatív stressz útvonalak [158,159]. A sejtek erősen konzervált és összetett DNS-károsodást felismerő és javító hálózattal (DDR) rendelkeznek, amelyet a különböző típusú DNS-károsodások kezelésére használnak [160]. Kereskedelmi sejtvonalakat és primer tenyészetet használó tanulmányok kimutatták, hogy a DNS-károsodás a sejtciklus állandó leállásához vezethet [161], ami visszafordíthatatlan állapotot eredményez, amelyben a sérült sejtek túlélik, de nem tudnak szaporodni, amit sejtöregedésnek neveznek [162].

Érett neuronokban a homológ rekombináció és a nem homológ terminális csomópontok nem elegendőek a DSB-k megfelelő helyreállításához, valószínűleg azért, mert ezek a sejtek nem osztódnak. Ezért általánosan úgy gondolják, hogy a neuronok idővel növelik a javíthatatlan DNS-károsodást, ami hozzájárulhat a neurodegeneratív betegségekhez [163]. A sugárterhelést követő akut stádiumokban a sugárzás a közvetített gyors primer apoptózishoz és késleltetett másodlagos apoptózishoz vezet (ami mitotikus mutációkkal jár), ezáltal eltávolítja a súlyosan károsodott sejteket.

Az agyban lévő sejtek gyakran az apoptózis helyett állandó sejtciklus-leállással reagálnak a p53 aktivációra [164]. Az öregedés során a DNS-károsodás felhalmozódik, ami a sejtfunkciók elvesztését, valamint a sejtek és szövetek degenerálódását idézi elő. A hibás javítás azonban mutációkat és kromoszóma-rendellenességeket okozhat. A kijavítatlan DNS-károsodás gyakran sejtek működési zavarát vagy öregedését okozza, ami számos patológiához és sejthalálhoz vezet az öregedés során [165,166]. A DDR IR általi stimulálása veleszületett és adaptív immunszabályozást vált ki. A DDR folyamatos aktiválása elősegíti a gyulladásos citokinek termelődését, beleértve az IL-6-t és az IL-8-t [167], és olyan gyulladásos válaszokat indítanak el, amelyek károsíthatják a környező szöveteket.

Nevezetesen, a DNS-károsodás nemcsak a sejtmagban, hanem a mitokondriumokban is előfordulhat, és az mtDNS sebezhetőbb a károsodásokkal szemben, mint a nukleáris DNS. A ROS az elsődleges forrása az mtDNS mutációknak, amelyek az életkorral és a betegség előrehaladtával felhalmozódhatnak [168,169]. Ezenkívül a DDR a sejt öregedéséhez vezet, és a folyamatos öregedés indukálja a SASP-t, amelyben gyulladásos citokinek szabadulnak fel.

Ezek a mediátorok befolyásolják a szomszédos sejteket, és különféle patológiákat váltanak ki [170]. A nem javított DDR a p53 útvonalon keresztül sejtöregedést indukál, aktiválja a SASP-t, gyulladáskeltő citokinek szekrécióját okozza, és tovább aktiválja a veleszületett immunválaszt, ami a szövetek öregedését és öregedését eredményezi. kapcsolódó betegségek [171–173]. Az öregedő sejteket a leggyakoribb öregedési marker, az SA- -gal fokozott aktivitása és a p21WAF1/Cip1 fokozott expressziója jellemzi. Míg a p21 elősegítheti a sejt öregedését infravörös hatás mellett, elősegítheti a G1 sejtciklus leállását is.

Ez azonban nem mindig korrelál a p53 aktivitással. Mind a p53, mind a p21 aktiváció az öregedő sejtekben átmeneti, mivel a p53 és p21 expresszió végül csökken, és a p16Ink4A növekedési leállást tartja az öregedő sejtekben [174]. A replikatív öregedéssel ellentétben a DNS-károsodás által okozott stressz által kiváltott idő előtti öregedés (SIPS) független a telomer hosszától vagy funkciójától [175, 176].

For more information:1950477648nn@gmail.com