A citoprotektív és öregedésgátló hatást kifejtő Salinispora Arenicola lágy korall szimbiotikus mikroorganizmus kivonatának izolálása 2. rész
Jul 31, 2023
3.3. A legyek kezelése az SA{2}}S2BM kivonattal sejtproteosztatikus modulok aktivitását idézi elő
Figyelembe véve az SA223-S2BM kivonat sejtalapú tesztekben megfigyelt bioaktivitását, megpróbáltuk megvizsgálni in vivo hatását a proteosztatikus modulok aktivitására a D. melanogaster modellszervezetben, és különösen a w1118 Drosophila legyekben. A w1118 egy transzgenikus Drosophila törzs, amely nullmutációt hordoz a fehér génben, amely a szem pigmentációs útvonalának alapvető génje, és gyakran használják megfelelő kontrollként, mivel izogén hátteret hordoz a kényelmes genetikai transzformációkhoz. Azt találtuk, hogy a kivonat 1 µg/ml koncentrációnál nem befolyásolta a legyek maximális élettartamát vagy egészségi élettartamát, míg 10 µg/ml koncentrációnál kis mértékben csökkentette a legyek átlagos élettartamát (4A1, A2 ábra).
A cisztanche glikozidja növelheti az SOD aktivitását a szív- és májszövetekben, és jelentősen csökkentheti az egyes szövetek lipofuscin- és MDA-tartalmát, hatékonyan megkötve a különböző reaktív oxigéngyököket (OH-, H2O₂ stb.) és megvédheti a DNS-károsodást. OH-gyökök által. A Cistanche feniletanoid glikozidok erős szabad gyökfogó képességgel rendelkeznek, nagyobb redukáló képességgel rendelkeznek, mint a C-vitamin, javítják a SOD aktivitását a spermiumszuszpenzióban, csökkentik az MDA-tartalmat, és bizonyos védő hatást fejtenek ki a spermium membrán működésére. A cistanche poliszacharidok fokozhatják a SOD és a GSH-Px aktivitását a D-galaktóz által okozott kísérletileg öregedő egerek eritrocitáiban és tüdőszöveteiben, valamint csökkenthetik a tüdő és a plazma MDA- és kollagéntartalmát, valamint növelhetik az elasztintartalmat. jó eltávolító hatás a DPPH-ra, meghosszabbítja a hipoxia idejét öregedő egerekben, javítja a SOD aktivitását a szérumban, és késlelteti a tüdő fiziológiás degenerációját kísérletileg öregedő egerekben A sejtmorfológiai degenerációval a kísérletek kimutatták, hogy a Cistanche jó antioxidáns képességgel rendelkezik és potenciálisan gyógyszer lehet a bőröregedési betegségek megelőzésére és kezelésére. Ugyanakkor a Cistanche-ban található echinakozid jelentős mértékben képes megkötni a DPPH szabad gyököket, és képes megkötni a reaktív oxigénfajtákat és megakadályozza a szabad gyökök által kiváltott kollagén lebomlását, valamint jó helyreállító hatással van a timin szabad gyökök anionjainak károsodására.
Kattintson a Does Cistanche Antioxidant hatást elemre
【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Mindazonáltal, és a humán sejtvonalakon végzett eredményeink szerint, a kivonat beadása fiatal w1118 Drosophila legyekben megnövelte a proteaszóma kimotripszin-szerű (4B. ábra), valamint a lizoszómális katepsinek (4C. ábra) enzimaktivitását. Ezenkívül, amint az a 4D. ábrán látható, a kivonat hajlamos volt csökkenteni a legyek szöveteinek ROS-szintjét.
3.4. Az SA223-S2BM kivonat melanogén és elasztáz ellenes tulajdonságokkal rendelkezik
A tirozináz és az elasztáz kulcsfontosságú enzimek, amelyek szerepet játszanak a bőr öregedésében, és inhibitoraik nagy jelentőséggel bírnak a kozmetikai iparban. Így in vitro spektrofotometriás vizsgálatokkal megvizsgáltuk, hogy az SA{0}}S2BM kivonat befolyásolja-e ezen enzimek aktivitását. Érdekes módon azt találtuk, hogy a kivonat jelentős anti-melanogén tulajdonságokat fejtett ki, mivel dózisfüggő tirozináz-gátló képességet mutatott, hasonlóan a kereskedelemben kapható tirozináz-inhibitorhoz, a Kojic savhoz (5A. ábra). Azt is megfigyeltük, hogy a kivonat elasztáz ellenes aktivitást mutatott, összehasonlítva az ismert elasztáz inhibitorral, nevezetesen a melasztatinnal (amelyet aktinomycetes termelnek) (5B. ábra).
3.5. Az emberi sejtek inkubációja az SA223-S2BM kivonattal aktiválja az antioxidáns reakciókat, és megvédi a sejteket az oxidatív és genotoxikus stressztől
Ezután megvizsgáltuk az SA223-S2BM kivonat hatását a sejt antioxidáns moduljaira. Megfigyeltük, hogy a BJ és HaCaT sejtek rövid távú (24 órás) inkubációja a kivonattal az NRF2 transzkripciós célpontok, az NQO1 és TXNRD1 gének felszabályozását eredményezte (10 µg/mL koncentrációban) (6A ábra). Ezen túlmenően immunoblot-analízissel megfigyeltük az NQO1 fehérje expressziós szintjének növekedését BJ-sejtekben dózisfüggő módon és HaCaT-sejtekben 10 µg/ml koncentrációnál, miután 24 órán át exponáltuk a kivonattal (6B. ábra).
Továbbá arra törekedtünk, hogy megvizsgáljuk, hogy a kivonat befolyásolja-e a celluláris ROS szintjét. A sejteket 24 órán át kezeltük a kivonattal, és az intracelluláris ROS szinteket fluorometriával értékeltük. Amint a 6C1 és C2 ábrán látható, a kivonat szignifikánsan csökkentette a ROS szintet mind a BJ fibroblasztokban, mind a HaCaT keratinocitákban.
Ezt követően megvizsgáltuk, hogy az SA223-S2BM kivonatnak lehet-e citoprotektív szerepe az oxidatív stressz által közvetített toxicitás ellen. Így a BJ fibroblasztokat és a HaCaT keratinocitákat különböző koncentrációjú kivonattal és a H2O2 oxidálószerrel együtt inkubáltuk, és 24 vagy 48 órás inkubáció után mértük az életképességet. A H2O2 jól ismert citotoxikus hatásairól [51], ezért pozitív kontrollként használták. A BJ sejtek 24 órás inkubációja után megfigyeltük, hogy a kivonat (1 µg/ml koncentrációban) megvédte a sejteket a H2O2 (100 µM) által okozott toxicitástól; hasonló eredményt figyeltek meg a sejtek 200 µM H2O2-vel és a kivonattal (1 és 5 µg/ml) történő együttes kezelése után (7A. ábra). Ennek alátámasztására azt találtuk, hogy a kivonat nagyrészt megmentette a HaCaT sejteket az oxidatív stressz által közvetített toxicitástól, amelyet mindkét vizsgált H2O2 koncentráció (100 és 200 µM) okozott 24 óra (7B1. ábra) és 48 órás inkubáció (7B2. ábra) után. .
Ezenkívül megfigyeltük, hogy a HaCaT keratinociták 24 órás kezelése a kivonattal 10 µg/ml koncentrációban dózisfüggő módon csökkentette az 53BP1 fehérje expressziós szintjét, valamint a p53 foszforiláció szintjét a Ser15-nél (7C1. ábra); mindkét fehérje a DNS-károsodás és a genotoxikus stressz markere [52,53]. A kivonat genotoxikus stresszel szembeni védőhatását a HaCaT sejtek doxorubicin (DXR) kemoterápiás gyógyszerrel történő inkubálása után végzett immunblot analízis is igazolta. Pontosabban megjegyeztük, hogy a HaCaT sejtek SA223-S2BM kivonattal és 2 µM DXR-rel történő együttes inkubációja a DXR által kiváltott H2A.X elnyomását eredményezte, dózisfüggő módon megnövelte a foszforilációs szintet (7C2. ábra).
4. Megbeszélés
Az öregedés olyan folyamat, amely a károsodások felhalmozódásával és a funkcionalitás elvesztésével jár, ami molekuláris, sejtes, szöveti és szervezeti szinten következik be, ami a betegségekkel és a halállal szembeni fokozott sebezhetőséghez kapcsolódik [14]. A celluláris öregedés a sejtciklus állandó és visszafordíthatatlan leállásának állapota különböző káros ingerekre adott válaszként, és többek között egyedi szekréciós jellemzők, makromolekuláris károsodások és megváltozott anyagcsere jellemzi [54,55]. Az öregedő sejtek az életkorral halmozódnak fel, hozzájárulva az életkorral összefüggő patológiák kialakulásához [56,57].
Jól ismert, hogy a PN komponensek aktiválása lelassíthatja az öregedés előrehaladásának ütemét, jelezve, hogy ezek a modulok potenciális terápiás célpontok lehetnek az öregedés és az életkorral összefüggő patológiák ellen [58,59]. Jelen tanulmányunkban az SA223-S2BM kivonat proteosztázis modulokra és antioxidáns válaszokra gyakorolt hatásának sejtalapú és in vivo modelljeit vizsgáltuk (lásd Grafikus absztrakt). Ezt a kivonatot egy puha korall szimbiotikus mikroorganizmusából, nevezetesen a S. arenicola-ból izolálták, amely a Micromonosporaceae családba tartozó obligát tengeri aktinomicéta [60]. Azt találtuk, hogy az SA223-S2BM kivonat proteosztatikus modulokat aktivál mind az emberi sejtekben, mind a Drosophila legyekben.
Ezenkívül az SA{0}}S2BM kivonat indukálta az antioxidáns modulok expresszióját, csökkentette az intracelluláris oxidatív terhelést a bőr fibroblasztjaiban és az immortalizált keratinocitákban, valamint védelmet nyújtott az oxidatív és genotoxikus stressz ellen. A sejtek öregedését és in vivo öregedését fokozott oxidatív stressz, fokozott genomi- és proteominstabilitás, valamint a sejtjavító mechanizmusok és a proteolitikus utak csökkent aktivitása jellemzi [14]. Ezért ez a kivonat forrásként használható potenciális citoprotektív és/vagy öregedésgátló tulajdonságokkal rendelkező molekulák azonosítására.
Számos tanulmány kimutatta, hogy genetikai, táplálkozási és/vagy farmakológiai beavatkozásokkal mind az egészségi állapot, mind az élettartam javítható, illetve meghosszabbítható [1]. Valójában a kalóriakorlátozás növeli az oxidatív stresszel szembeni ellenállást, csökkenti a makromolekuláris károsodást és meghosszabbítja az élettartamot különböző modellszervezetekben [61]. Mivel azonban a genetikai beavatkozások vagy a kalóriakorlátozás nem alkalmazható emberekre, sok tanulmányt szenteltek az NP-k (kivonatok vagy izolált vegyületek) azonosítására, amelyek potenciálisan megnövelhetik az egészséget és/vagy az élettartamot. Ennek alátámasztására számos NP-ről, amelyeket különböző forrásokból, például növényekből, tengeri élőlényekből és mikroorganizmusokból izoláltak, kimutatták, hogy mind in vitro, mind in vivo öregedésgátló hatást fejtenek ki [1,62].
A mai napig számos tengeri NP-ről kimutatták, hogy biológiai aktivitások széles skáláját fejti ki, például daganatellenes, antiproliferatív, fényvédő vagy antibiotikus hatású. Ezért az elmúlt néhány évben a tengeri NP-kből származó gyógyszerkutatás teret hódított [63]. Valójában számos tengeri eredetű gyógyszer már megjelent a piacon, vagy klinikai vizsgálatok alatt állnak [31]. Nagyon kevés tengeri NP-t vizsgáltak a PN-hálózat kulcsfontosságú összetevőinek modulálására vonatkozó képességük tekintetében, és néhányról azt találták, hogy közvetlenül aktiválják az UPP-t és öregedésgátló tulajdonságokat fejtenek ki. Például az asztaxantin egy xantofill karotinoid, amely tengeri élőlényekben, például makroalgákban, mikroalgákban és rákfélékben jelen van, és in vitro és in vivo antioxidáns hatásáról is ismert, miközben öregedésgátló tulajdonságokkal rendelkezik, mivel meghosszabbodik. élettartama C. elegansban és D. melanogasterben [64].
A tirozináz és az elasztáz a bőr romlásában szerepet játszó két kulcsenzim, ezért aktivitásuk gátlása ígéretes védekezési módszer a bőröregedés ellen [65]. Számos növényi eredetű NP-t, például a kurkumint, már tanulmányozták, és úgy találták, hogy ezek hatékonyan gátolják ezen enzimek aktivitását [66]. Itt azt találtuk, hogy az SA223-S2BM kivonat hatékonyan gátolta a tirozináz és elasztáz enzimek aktivitását. Ezért ez a kivonat felhasználható kozmetikai termékek izolálására; alátámasztására számos tengeri eredetű molekulát használnak már a kozmetikai iparban tirozináz és elasztáz elleni aktivitásuk miatt [67,68].
Mivel a rendelkezésre álló, öregedésgátló hatást kifejtő NP-k száma meglehetősen alacsony [1], a kevésbé feltárt ökoszisztémák, például a tengeri ökoszisztémák további vizsgálatra szorulnak. A tengeri környezet egyedülálló erőforrás, amely hatalmas biológiai sokféleséget zár be [30]. Kemény kémiai és fizikai körülményei fontos mozgatórugói a szerkezetileg egyedi tulajdonságokkal rendelkező bioaktív NP-k széles skálájának előállításának, amelyek ígéretes sablonként szolgálnak a különféle betegségek elleni gyógyszerfejlesztés inspirálásához [31,32]. Ez nyilvánvaló a közelmúltban végzett metagenomikai elemzésünkből, amelyben a Scopalina hapalia tengeri szivacs mikrobiális diverzitását vizsgáltuk, és az eredmények rávilágítottak arra, hogy ezek a mikroorganizmusok képesek bioaktív vegyületeket termelni az életkorral összefüggő molekuláris célpontok ellen, és így öregedésgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. [36]. A tengeri kábítószer-felfedezésnek azonban meg kell küzdenie néhány nagy kihívással, például a szerkezet meghatározásával és az ellátási problémákkal [31].
A tengeri ökoszisztémák megnövekedett potenciálját bioaktív NP-k biztosítására a S. arenicolából származó bioaktív termékek korábbi izolálása is megerősíti. Közülük a legérdekesebb a Salinosporamide A (Marizomib), egy erős proteaszóma-gátló, amely csak három évvel a felfedezése után lépett be a myeloma multiplex kezelésére szolgáló I. fázisú klinikai vizsgálatokba [31,69,70]. Ezenkívül az Arenimycin antibiotikumot, amely citotoxicitást indukál humán adenokarcinóma sejtekben [71], valamint a saliniketál A-t és a saliniketál B-t, amelyek gátolják az ornitin-dekarboxilázt, amely egy rákellenes célpont [72], szintén S. arenicolából izolálták.
5. Következtetések
A biztató eredmények ellenére az SA223-S2BM kivonat bioaktív molekulái továbbra is ismeretlenek, ezért további vizsgálatokra van szükség. A jövőbeni tanulmányok feltárják ennek a kivonatnak a kémiai összetételét és a kivonat tulajdonságaiért felelős bioaktív vegyületeket, amelyeket ebben a tanulmányban mutatunk be. Ezért azt javasoljuk, hogy az SA223-S2BM kivonat (amelyet a tengeri mezofotikus korallökoszisztéma aktinomicétájából nyernek) az egészséges öregedést elősegítő citoprotektív mechanizmusok valószínű hatékony aktivátoraként.
Kiegészítő anyagok: A következő támogató információk letölthetők a weboldalról, S1 ábra: A tirozináz és elasztáz gátlási aktivitás in vitro értékelése. (A) ( százalék ) A SA223-S2BAE kivonat tirozináz-gátló aktivitása 150 µg/ml koncentrációban. (B) ( százalék ) Elasztáz gátlási aktivitás az SA223-S2LAE kivonat által 100 µg/ml koncentrációban. Az (A) esetben Kojic-savat (2 µg/ml) használtunk pozitív kontrollként. A (B) esetben melasztatint (0,5 µg/ml) használtunk pozitív kontrollként. Bars, ± SD (n nagyobb vagy egyenlő, mint 2); *, p < 0,05. S2. ábra: Full blot és a fehérje expressziós szintjének kvantitatív elemzése (az immunblotok a 2. ábrán láthatók). S3. ábra: Full blot és a fehérje expressziós szintjének kvantitatív elemzése (az immunblotok a 3. ábrán láthatók). S4. ábra: Full blot és a fehérje expressziós szintjének kvantitatív elemzése (az immunblotok a 3. ábrán láthatók). S5. ábra: Full blot és a fehérje expressziós szintjének kvantitatív elemzése (az immunblot a 6. ábrán látható). S6. ábra: Full blot és a fehérje expressziós szintjének kvantitatív elemzése (az immunblot a 7. ábrán látható). S1 táblázat: Élettartam-kísérletek összefoglalása. S2 táblázat: Az elemzett gének teljes neve.
A szerző hozzájárulásai:A tanulmány IPT konceptualizálása, tervezése és felügyelete; Az XPL, ADS, E.-DP és MSM sejt- és Drosophila vizsgálatokat végeztek, és értelmezték az adatokat; A GLG, PL, YB és JO korallgyűjtést, filogenetikai elemzést, törzsizolálást/azonosítást és kivonattermelést végzett; XPL, ADS, E.-DP, MSM és IPT írta és szerkesztette a kéziratot. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.
Finanszírozás: Ezt a munkát részben a TASCMAR uniós támogatás támogatta (EU-H2020/634674).
Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata:Nem alkalmazható.
Tájékozott beleegyező nyilatkozat:Nem alkalmazható.
Adatelérhetőségi nyilatkozat:Az adatok ésszerű kérésre a Levelező Szerzőtől rendelkezésre állnak.
Köszönetnyilvánítás: Köszönjük minden TASCMAR résztvevőnek a kiváló együttműködést. Szintén köszönetet mondunk az Eilati Egyetemközi Tengertudományi Intézetnek (IUI) a Sam Rothberg R/V használatáért és a személyzet tagjainak szakmai segítségéért. Köszönettel tartozunk az EcoOcean munkatársainak a ROV üzemeltetéséért. Köszönjük M. Weisnek és R. Libermannak a terepmunkában nyújtott segítségét.
Összeférhetetlenség:A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.
Hivatkozások
1. Argyropoulou, A.; Aligiannis, N.; Trougakos, IP; Skaltsounis, A.-L. Természetes vegyületek öregedésgátló hatással. Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 1412–1437. [CrossRef]
2. Riera, CE; Merkwirth, C.; De Magalhaes-Filho, CD; Dillin, A. Jelzőhálózatok, amelyek meghatározzák az élettartamot. Annu. Rev. Biochem. 2016, 85, 35–64. [CrossRef] [PubMed]
3. Pan, H.; Finkel, T. Kulcsfontosságú fehérjék és útvonalak, amelyek szabályozzák az élettartamot. J. Biol. Chem. 2017, 292, 6452–6460. [CrossRef] [PubMed]
4. Trougakos, IP; Sesti, F.; Tsakiri, E.; Gorgoulis, VG Nem enzimatikus poszttranszlációs fehérjemódosítások és proteosztázis hálózat deregulációja a karcinogenezisben. J. Proteom. 2013, 92, 274–298. [CrossRef]
5. Niforou, K.; Cheimonidou, C.; Trougakos, IP Molekuláris chaperonok és proteosztázis szabályozása redox egyensúlyhiány során. Redox Biol. 2014, 2, 323–332. [CrossRef] [PubMed]
6. Tsakiri, EN; Trougakos, IP A csodálatos ubiquitin-proteaszóma rendszer: szerkezeti összetevők és az öregedés következményei. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 314, 171–237. [CrossRef] [PubMed]
7. Sala, AJ; Bott, LC; Morimoto, RI A proteosztázis kialakítása sejt-, szövet- és szervezeti szinten. J. Cell Biol. 2017, 216, 1231–1241. [CrossRef] [PubMed]
8. Kaushik, S.; Cuervo, AM Proteosztázis és öregedés. Nat. Med. 2015, 21, 1406–1415. [CrossRef]
9. Klaips, CL; Jayaraj, GG; Hartl, FU A celluláris proteosztázis útjai öregedésben és betegségekben. J. Cell Biol. 2017, 217, 51–63. [CrossRef]
10. Labbadia, J.; Morimoto, RI The Biology of Proteostasis in Aging and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2015, 84, 435–464. [CrossRef]
11. Balchin, D.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, FU A fehérjehajtogatás és a minőségellenőrzés in vivo vonatkozásai. Science 2016, 353, aac4354. [CrossRef] [PubMed]
12. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU A proteosztázis hálózat és annak csökkenése az öregedésben. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435. [CrossRef] [PubMed]
13. Sridhar, S.; Botbol, Y.; Macian, F.; Cuervo, AM Autofágia és betegségek: A probléma mindig két oldala. J. Pathol. 2011, 226, 255–273. [CrossRef] [PubMed]
14. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Az öregedés jellegzetességei. Cell 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef] [PubMed]
15. Balch, WE; Morimoto, RI; Dillin, A.; Kelly, JW A proteosztázis adaptálása a betegségbeavatkozáshoz. Tudomány 2008, 319, 916–919. [CrossRef]
16. Powers, ET; Morimoto, RI; Dillin, A.; Kelly, JW; Balch, WE A proteosztázishiányos betegségek biológiai és kémiai megközelítései. Annu. Rev. Biochem. 2009, 78, 959–991. [CrossRef]
17. Calamini, B.; Morimoto, RI A fehérjehomeosztázis mint terápiás célpont a fehérjekonformációs betegségekben. Curr. Top. Med. Chem. 2013, 12, 2623–2640. [CrossRef] [PubMed]
18. Sklirou, Kr. u. Papanagnou, E.-D.; Fokialakis, N.; Trougakos, IP Rák kemoprevenciója proteosztatikus modulok aktiválásával. Cancer Lett. 2018, 413, 110–121. [CrossRef]
19. Zhang, S.; Duan, E. Küzdelem a bőr öregedése ellen: Út a padtól az ágyig. Sejtátültetés. 2018, 27, 729–738. [CrossRef]
20. Yasin, ZAM; Ibrahim, F.; Rashid, NN; Razif, MFM; Yusof, R.; Yasin, FIZAM Néhány növényi kivonat fontossága bőröregedésgátló forrásként: áttekintés. Curr. Pharm. Biotechnol. 2018, 18, 864–876. [CrossRef]
21. Bae-Harboe, YSC; Park, HY Tirozináz: Központi szabályozó fehérje a bőr pigmentációjához. J. Investig. Dermatol. 2012, 132, 2678–2680. [CrossRef]
22. Pillaiyar, T.; Manickam, M.; Namasivayam, V. Bőrfehérítő szerek: A tirozináz inhibitorok gyógyszerkémiai perspektívája. J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 2017, 32, 403–425. [CrossRef] [PubMed]
23. Qu, Y.; Zhan, Q.; Du, S.; Ding, Y.; Fang, B.; Du, W.; Wu, Q.; Yu, H.; Li, L.; Huang, W. A tirozináz katalízis alapú specifikus kimutatása és gátlása és alkalmazása. J. Pharm. Anális. 2020, 10, 414–425. [CrossRef]
24. Decorte, BL A természetes termékek lehetőségeit a kábítószer-kutatásban nem tárták fel. J. Med. Chem. 2016, 59, 9295–9304. [CrossRef] [PubMed]
25. Beutler, JA Natural Products as a Drug Discovery Foundation. Curr. Protoc. Pharmacol. 2019, 86, 9.11.1–9.11.21. [CrossRef]
26. Yang, C.; Zhang, W.; Dong, X.; Fu, C.; Yuan, J.; Xu, M.; Liang, Z.; Qiu, C.; Xu, C. Természetes termék megoldás az öregedésre és az öregedéssel összefüggő betegségekre. Pharmacol. Ott. 2020, 216, 107673. [CrossRef] [PubMed]
27. Rodrigues, T.; Reker, D.; Schneider, P.; Schneider, G. Természetes termékekre számítva a gyógyszertervezésben. Nat. Chem. 2016, 8, 531–541. [CrossRef] [PubMed]
28. Blunt, JW; Carroll, AR; Copp, BR; Davis, RA; Keyzers, RA; Prinsep, MR Marine természetes termékek. Nat. Prod. Rep. 2018, 35, 8–53. [CrossRef]
29. Christensen, S. Természetes termékek, amelyek megváltoztatták a társadalmat. Biomedicines 2021, 9, 472. [CrossRef]
30. Montaser, R.; Luesch, H. Tengeri természetes termékek: A drogok új hulláma? Future Med. Chem. 2011, 3, 1475–1489. [CrossRef]
31. Liang, X.; Luo, D.; Luesch, H. Előrelépések a tengeri természetes termékek terápiás potenciáljának feltárásában. Pharmacol. Res. 2019, 147, 104373. [CrossRef]
32. Sang, VT; Dat, TTH; Vinh, LB; Cuong, LCV; Oanh, PTT; Ha, H.; Kim, YH; Anh, HLT; Yang, SY Korall és korallhoz kapcsolódó mikroorganizmusok: A potenciálisan bioaktív természetes termékek termékeny forrása. Március Drugs 2019, 17, 468. [CrossRef] [PubMed]
33. Tamura, K.; Nei, M. Nukleotid szubsztitúciók számának becslése a mitokondriális DNS kontroll régiójában emberben és csimpánzban. Mol. Biol. Evol. 1993, 10, 512–526. [CrossRef]
34. Kumar, S.; Stecher, G.; Li, M.; Knyaz, C.; Tamura, K. MEGA X: Molekuláris evolúciós genetikai elemzés számítástechnikai platformokon. Mol. Biol. Evol. 2018, 35, 1547–1549. [CrossRef]
35. Le Goff, G.; Adelin, E.; Cortial, S.; Servy, C.; Ouazzani, J. A szilárd fázisú extrakció alkalmazása agar-hordozós fermentációhoz. Bioprocess Biosyst. Eng. 2012, 36, 1285–1290. [CrossRef]
36. Hassane, CS; Fouillaud, M.; Le Goff, G.; Sklirou, Kr. u. Boyer, JB; Trougakos, IP; Jerabek, M.; Bignon, J.; De Voogd, NJ; Ouazzani, J.; et al. A Scopalina Chapala tengeri szivaccsal kapcsolatos mikroorganizmusok: Bioaktív molekulák tárháza az öregedési folyamat lelassításához. Mikroorganizmusok 2020, 8, 1262. [CrossRef] [PubMed]
37. Campos, PE; Herbette, G.; Chendo, C.; Clerc, P.; Tintillier, F.; de Voogd, NJ; Papanagnou, E.-D.; Trougakos, IP; Jerabek, M.; Bignon, J.; et al. Új, hosszú láncú, erősen oxigénezett poliacetilének a Mayotte-i tengeri szivacsból Haliclona sp. Március Drugs 2020, 18, 350. [CrossRef] [PubMed]
38. Nikou, T.; Liaki, V.; Stathopoulos, P.; Sklirou, Kr. u. Tsakiri, EN; Jakschitz, T.; Bonn, G.; Trougakos, IP; Halabalaki, M.; Skaltsounis, LA Az EVOO polifenolok összehasonlító felmérése és az oleokantál és az oleorezin egészséges öregedést elősegítő tulajdonságainak feltárása. Food Chem. Toxicol. 2019, 125, 403–412. [CrossRef]
39. Tsakiri, EN; Sykiotis, háziorvos; Papassideri, IS; Gorgoulis, VG; Bohmann, D.; Trougakos, IP A proteaszóma funkcióinak differenciális szabályozása a Drosophila reproduktív és szomatikus szöveteiben öregedés vagy oxidatív stressz során. FASEB J. 2013, 27, 2407–2420. [CrossRef] [PubMed]
40. Gumeni, S.; Evangelakou, Z.; Tsakiri, E.; Scorano, L.; Trougakos, IP A proteosztatikus és metasztatikus modulok funkcionális huzalozása biztosítja a szervezet átmeneti túlélését a kiegyensúlyozatlan mitokondriális dinamika során. Redox Biol. 2019, 24, 101219. [CrossRef] [PubMed]
41. Ransy, C.; Vaz, C.; Lombès, A.; Bouillaud, F. A H2O2 használata oxidatív stressz okozására, a kataláz probléma. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9149. [CrossRef]
42. Sklirou, Kr. u. Gaboriaud-Kolar, N.; Papassideri, I.; Skaltsounis, AL; A Trougakos, az IP 6-bróm-indirubin-30 --oxim (6BIO), egy glikogén-szintáz-kináz-3-gátló, aktiválja a citoprotektív sejtmodulokat, és elnyomja a sejtöregedés által közvetített biomolekuláris károsodást az emberi fibroblasztokban. Sci. Rep. 2017, 7, 11713. [CrossRef]
43. Sklirou, Kr. u. Ralli, M.; Dominguez, M.; Papassideri, I.; Skaltsounis, A.-L.; Trougakos, IP Hexapeptid-11 a proteosztázis hálózat új modulátora humán diploid fibroblasztokban. Redox Biol. 2015, 5, 205–215. [CrossRef]
44. Rasband, WS ImageJ US; 1.48v/Java 1.6.0-20 (32-bit); Nemzeti Egészségügyi Intézet: Bethesda, MD, USA, 2014.
45. Papanagnou, E.-D.; Terpos, E.; Kastritis, E.; Papassideri, IS; Tsitsilonis, OE; Dimopoulos, MA; Trougakos, IP A terápiás proteaszóma inhibitorokra adott molekuláris válaszok myeloma multiplexben szenvedő betegekben donor-, sejttípus- és gyógyszerfüggőek. Oncotarget 2018, 9, 17797–17809. [CrossRef]
46. Tsakiri, EN; Gumeni, S.; Vougas, K.; Pendin, D.; Papassideri, I.; Daga, A.; Gorgoulis, V.; Juhász, G.; Scorano, L.; Trougakos, IP A proteaszóma diszfunkció a proteomok túlzott instabilitását és a metasztázisok elvesztését idézi elő, amely a mitokondriális fúzió vagy az autofágia fokozásával mérsékelhető. Autofágia 2019, 15, 1757–1773. [CrossRef] [PubMed]
47. Tsakiri, EN; Gaboriaud-Kolar, N.; Iliaki, KK; Tchoumtchoua, J.; Papanagnou, E.-D.; Chatzigeorgiou, S.; Tallas, KD; Mikros, E.; Halabalaki, M.; Skaltsounis, AL; et al. Az indirubin-származék 6-bróm-indirubin-30 --oxim aktiválja a proteosztatikus modulokat, átprogramozza a sejt bioenergetikai pályáit, és öregedésgátló hatást fejt ki. Antioxidáns. Redox jel. 2017, 27, 1027–1047. [CrossRef]
48. Sarkar, S.; Ravikumar, B.; Floto, RA; A Rubinsztein, a DC Rapamycin és az mTOR-független autofágia induktorok javítják a poliglutaminnal kiterjesztett huntingtin és a kapcsolódó proteinopátiák toxicitását. Sejthalál különbség. 2009, 16, 46–56. [CrossRef] [PubMed]
49. Benayahu, Y. Octocorals of the Indo-Pacific. In mezofotikus korall ökoszisztémák; Loya, Y., Puglise, K., Bridge, T., szerk.; A világ korallzátonyai; Springer: Cham, Svájc, 2019; 12. évfolyam, 709–728.
50. Millán-Aguiñaga, N.; Chavarria, KL; Ugalde, JA; Letzel, A.-C.; Rouse, G.; Jensen, PR Phylogenomic Insight into Salinispora (baktériumok, aktinobaktériumok) fajmegnevezések. Sci. Rep. 2017, 7, 3564. [CrossRef]
51. Kruszewski, M.; Szumiel, I. A hidrogén-peroxid citotoxikus és mutagén hatásai rágcsáló L5178Y alvonalakban. Acta Biochim. Pol. 1993, 40, 42–45. [CrossRef]
52. Campisi, J.; d'Adda di Fagagna, F. Celluláris öregedés: Amikor rossz dolgok történnek a jó sejtekkel. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 729–740. [CrossRef] [PubMed]
53. Ashraf, R.; Hamidullah, HM; Pandey, P.; Maheshwari, M.; Singh, LR; Siddiqui, MQ; Konwar, R.; Sashidhara, KV; Sarkar, J. A kumarin-kalkon hibrid kisebb barázdakötéssel DNS-károsodást okoz, és poszttranszlációs módosításokkal stabilizálja a p53-at. Sci. Rep. 2017, 7, 45287. [CrossRef]
54. Hernandez-Segura, A.; Nehme, J.; Demaria, M. A celluláris öregedés jellemzői. Trends Cell Biol. 2018, 28, 436–453. [CrossRef]
55. Gorgoulis, V.; Adams, PD; Alimonti, A.; Bennett, DC; Bischof, O.; püspök, C.; Campisi, J.; Collado, M.; Evangelou, K.; Ferbeyre, G.; et al. Celluláris öregedés: Az előrehaladási út meghatározása. Cell 2019, 179, 813–827. [CrossRef]
56. Bielak-Zmijewska, A.; Mosieniak, G. Cellular Senescence in Ageing, Age-Related Disease and Longevity. Curr. Vasc. Pharmacol. 2013, 12, 698–706. [CrossRef]
57. Di Micco, R.; Krizhanovsky, V.; Baker, D.; D'Adda Di Fagagna, F. Cellular senescence in aging: A mechanizmusoktól a terápiás lehetőségekig. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2021, 22, 75–95. [CrossRef]
58. Taylor, R.; Dillin, A. Az öregedés mint a proteosztázis összeomlásának eseménye. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 2011, 3, a004440. [CrossRef]
59. Morimoto, RI; Cuervo, AM Proteostasis és az öregedési proteom az egészségben és a betegségekben. J. Gerontol. Ser. A Forraljuk. Sci. Med. Sci. 2014, 69, S33–S38. [CrossRef]
60. Maldonado, LA; Fenical, W.; Jensen, PR; Kauffman, CA; Mincer, TJ; Ward, AC; Bull, AT; Goodfellow, M. Salinispora arenicola gen. nov., sp. november. és Salinispora tropica sp. nov., a Micromono-Cyperaceae családba tartozó obligát tengeri aktinomicéták. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2005, 55, 1759–1766. [CrossRef]
61. Fontana, L.; Partridge, L.; Longo, VD Étrend-korlátozás, növekedési faktorok és öregedés: az élesztőtől az emberig. Tudomány 2010, 328, 321–326. [CrossRef]
62. Wedel, S.; Manola, M.; Cavinato, M.; Trougakos, IP; Jansen-Dürr, P. Fehérjeminőség-ellenőrzési mechanizmusok célzása természetes termékekkel az egészséges öregedés elősegítése érdekében. Molecules 2018, 23, 1219. [CrossRef]
63. Molinski, TF; Dalisay, DS; Lievens, SL; Saludes, JP Gyógyszerfejlesztés tengeri természetes termékekből. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 8, 69–85. [CrossRef]
64. Vasilopoulou, M.; Ioannou, E.; Roussis, V.; Chondrogianni, N. Az ubiquitin-proteaszóma rendszer modulációja tengeri természetes termékek által. Redox Biol. 2021, 41, 101897. [CrossRef] [PubMed]
65. Royer, M.; Prado, M.; García-Pérez, ME; Diouf, PN; Stevanovic, T. Kanadai erdei fajokból származó polifenolos kéregkivonatok táplálkozás-, tápkozmetikai és kozmeceutikai potenciáljának vizsgálata. PharmaNutrition 2013, 1, 158–167. [CrossRef]
66. Tundis, R.; Loizzo, MR; Bonesi, M.; Menichini, F. A természetes vegyületek lehetséges szerepe a bőröregedés ellen. Curr. Med. Chem. 2015, 22, 1515–1538. [CrossRef] [PubMed]
67. Martins, A.; Vieira, H.; Gáspár, H.; Santos, S. Kereskedelmi tengeri természetes termékek a gyógyszer- és kozmetikai iparban: Tippek a sikerhez. Március Drugs 2014, 12, 1066–1101. [CrossRef]
68. Corinaldesi, C.; Barone, G.; Marcellini, F.; Dell'Anno, A.; Danovaro, R. Tengeri mikrobiális eredetű molekulák és lehetséges felhasználásuk kozmetikai és kozmetikai termékekben. Március Drugs 2017, 15, 118. [CrossRef]
69. Feling, RH; Buchanan, GO; Mincer, TJ; Kauffman, CA; Jensen, PR; Fenical, W. Salinosporamide A: Erősen citotoxikus proteaszóma-inhibitor új mikrobiális forrásból, az új Salinospora nemzetség tengeri baktériumából. Angew. Chem. Int. Szerk. 2003, 42, 355–357. [CrossRef]
70. Niewerth, D.; Jansen, G.; Riethoff, LFV; van Meerloo, J.; Kale, AJ; Moore, BS; Assaraf, YG; Anderl, JL; Zweegman, S.; Kaspers, GJL; et al. Antileukémiás aktivitás és gyógyszerrezisztencia mechanizmusa a tengeri Salinispora tropica proteaszóma gátló salinoszporamid A (Marizomib) ellen. Mol. Pharmacol. 2014, 86, 12–19. [CrossRef] [PubMed]
71. Asolkar, RN; Kirkland, TN; Jensen, PR; Fenical, W. Arenimycin, a Salinispora arenicola tengeri aktinomyceta rifampin- és meticillinrezisztens Staphylococcus aureus-ja ellen hatásos antibiotikum. J. Antibiot. 2010, 63, 37–39. [CrossRef]
72. Williams, PG; Asolkar, RN; Kondratyuk, T.; Pezzuto, JM; Jensen, PR; Fenical, W. Saliniketals A and B, Bicyclic Polyketides from the Marine Actinomycete Salinispora arenicola. J. Nat. Prod. 2006, 70, 83–88. [CrossRef]
【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
