A Cistanche vesevédelmi mechanizmusa: az aril-szénhidrogén-receptor aktiválása vesebetegség és vesesejtes karcinóma közvetítése

Az aril-szénhidrogén receptor aktiválása vesebetegséget és vesesejtes karcinómát közvetít

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Absztrakt

Azaril szénhidrogén receptorAz (AhR) egy jól ismert ligandum-aktivált citoplazmatikus transzkripciós faktor, amely hozzájárul a környezeti toxinok és karcinogének elleni sejtválaszokhoz. Az AhR-t a környezetből, a mikrobiomból, a természetes termékekből és a gazdaszervezet anyagcseréjéből származó, szerkezetileg sokféle vegyület aktiválja, ami arra utal, hogy az AhR meglehetősen szerény ligandumkötő hellyel rendelkezik. Egyre több tanulmány kimutatta, hogy az AhR számos endogén ligandummal aktiválható, és egy génkészlet expresszióját indukálhatja. Az AhR számos fiziopatológiai eseményt szabályoz, beleértve a sejtproliferációt, differenciálódást, apoptózist, adhéziót és migrációt. Ezek az új szerepek kibővítették az AhR jelátviteli útvonalak és az endogén metabolitok AhR-rel való kölcsönhatásának megértését homeosztatikus és patológiás körülmények között. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az AhR összefüggésben áll a szív- és érrendszeri betegségekkel (CVD),krónikus vesebetegség,és vesesejtes karcinóma (RCC). Ebben az áttekintésben összefoglaljuk azokat a bél mikrobiotából származó ligandumokat, amelyek AhR aktivitást indukálnak olyan betegekben,krónikus vesebetegség. A CVD, a diabéteszes nephropathia és az RCC új diagnosztikai és prognosztikai megközelítést jelenthetnek az összetett vesekárosodásban. Tovább emeljük a természetes termékekből származó polifenolokat, mint AhRagonistákat vagy antagonistákat, amelyek szabályozzák az aktivitást. A szerkezetileg változatos polifenolok és az AhR biológiai aktivitásainak jobb megértése lehetővé tenné számunkra, hogy megvilágítsuk molekuláris mechanizmusukat, és felfedezzük az AhR aktiválását célzó lehetséges terápiás stratégiákat.Cistancheegy jól ismert tonizáló gyógynövény, amely táplálja és védi a vesét. A hagyományos kínai orvoslás elméletébenCistanchea legjobb gyógynövény a vesék számára.Cistancheechinakozidban, akteozidban és flavonoidokban gazdag.Ezek a hatékony összetevőkCistanchecsökkentheti a vesesejtek apoptózisát és fokozhatja a vesesejtek proliferációját. Ezért,Cistanchetermészetes vese-kiegészítő.

Kulcsszavak:Aril szénhidrogén receptor, Krónikus vesebetegség, Bél mikrobiota, urémiás toxinok, vesesejtes karcinóma, természetes termékek, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo és Ying-Yong Zhao

vesesérülésés a betegségek megelőzhetők azzalcistanche

Háttér

A xenobiotikus-metabolizáló enzimeket kódoló génkészlet kémiai károsodásra adott válaszként történő indukálása sok szervezetben adaptív válasz. Azaril szénhidrogén receptorAz (AhR) a mindenütt jelenlévő környezetszennyező anyagok, például a halogénezett aromás szénhidrogének, a policiklusos aromás szénhidrogének és a koplanáris poliklórozott bifenilek [1–3], köztük a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p- toxikus válaszának közvetítője. dioxin (TCDD), amelynek karcinogén és teratogén hatása van [4]. Az AhR-t környezetérzékelő periódusként írják le.aril szénhidrogén receptornukleáris transzlokátor-single minded (Per-ARNT-Sim) fehérje, amely az alapvető hélix-hurok-hélix transzkripciós faktorok családjába tartozik [5].

AhR jelátvitel és ligandumai

AhR jelzés

Az AhR egy ligandum által közvetített transzkripciós faktor, amely a ligandumok biológiai méregtelenítésében játszik szerepet [6]. Amint az 1. ábrán látható, alapkörülmények között az AhR inaktív állapotban helyezkedik el a citoplazmában, egy stabilizáló fehérjékkel képződött komplex részeként, beleértve 2 molekulát a hősokk-fehérjét 90 (HSP90) és egy molekulát a cochaperon p23-at (P23). ) és egy molekula X-asszociált protein 2 (XAP2) [1]. Amikor egy ligandum kötődik az AhR-hez, az AhR/ligand/Hsp90/XAP2 komplex a sejtmagba transzlokálódik, és az AhR nukleáris transzlokátorral (ARNT) dimerizálódik. Az AhR-t egy konformációs változás aktiválja, amely feltárja nukleáris lokalizációs szekvenciáját. Miután az AhR-t a protein kináz C foszforilálja, az AhR komplex a sejtmagba transzlokálódik [7]. A sejtmagban a komplex felszabadítja a fehérjét, így az a Per-ARNT-Sim doménjén keresztül tud kötődni az ARNT-hez, ami az AhR-ARNT dimerhez vezet. Ezt az AhR/ARNT heterodimert egy DNS-specifikus hely, az 5′-GCGTG-3′, a DRE vagy XRE (dioxin- vagy xenobiotikum-reszponzív elem) szekvencia ismeri fel, amely a célgének promoterein belül helyezkedik el, és kiváltja azokat. transzkripció, például citokróm P450, 1. család, 1A tag (CYP1A1); citokróm P450, 1. család, 2A tag (CYP1A2); citokróm P450, 1. család, B alcsalád (CYP1B1); AhR represszor (AhRR); és ciklooxigenáz-2 (COX-2). Az AhR olyan xenobiotikus enzimek expresszióját indukálja, mint például a citokróm P450 gének, amelyek az AhR toxikus ligandumok detoxikálásához szükségesek [1].

Az AhR aktivációról elsősorban az I. és Fázis II. fázisú gyógyszer-metabolizmus gének, köztük a CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 és szulfotranszferáz (SULT)1A1, expresszióját ismerik fel. A mounting vizsgálatok kimutatták, hogy az AhR útvonal sokféle fiziológiai funkcióval és betegségi folyamattal jár, mint például a T-sejtek differenciálódásának szabályozása és az embrionális/magzati fejlődés szabályozása, az oxidatív stressz közvetítése és a gyulladásos válaszok [8–13]. A hagyományos AhR jelátvitel nem tudja megmagyarázni az AhR-nek tulajdonított összes sejtfunkciót. A kanonikus génszabályozási útvonalon kívül nem kanonikus AhR jelátvitelt írtak le, amely magában foglalja a más transzkripciós faktorokkal való áthallást, beleértve a nukleáris faktor kappa B-t (NF-κB), a nukleáris faktor-eritroid -2-kapcsolódó 2-es faktort (Nrf2), programozott death-ligand 1 és aktivátor protein 1 (nevezetesen a RelA alegység), hipofoszforilált retinoblasztóma fehérje, a korepresszor ösztrogén receptor és a progeszteron receptor [14–16] (1. és 2. ábra). Ezenkívül a citoszolikus AhR számtalan más citoszolikus fehérjét aktiválhat, beleértve a -catenint, a Smads-okat, a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) család p38-at, az extracelluláris szignál által szabályozott kinázt (ERK) és a Jun-NH2-terminális kinázt. (JNK) [17] (2. ábra).

Az aktivált AhR jelátvitel ligandjai

Egyre több bizonyíték van arra, hogy a környezeti vegyi anyagoknak a levegőn és az étrenden keresztül történő krónikus expozíciója, különösen a perzisztens szerves vegyületek szennyező anyagok, mint például a TCDD vagy a dioxin, mellékhatásokat okoz az AhR útvonal ligandum által aktivált indukciójával [18–20] (1. ábra). Ezenkívül számtalan endogén AhR ligandum jelölt is létezik, mint például az eikozanoidok (pl. lipoxin A4, bilirubin és lipopoliszacharidok), valamint számtalan természetben előforduló flavonoid (pl. resveratrol és kvercetin). Ezeket az endogén metabolitokat gyenge AhR ligandumként azonosították, mivel alacsony affinitásuk van az AhR-hez (pl. bilirubin és indirubin). A bilirubin azonban bizonyos koncentrációban aktiválhatja az AhR-t bizonyos betegségekben, például sárgaságban [21]. A humán AhR elsősorban az indirubinhoz kötődik, mint az egér AhR [22].

AhR aktiválása kis molekulatömegű urémiás toxinokon keresztül A metabonomikát, amelyet úgy határoztak meg, mint "az élő szervezetek dinamikus, többparaméteres metabolikus válaszának kvantitatív mérése fiziopatológiai stimulációra vagy genetikai módosításokra" [23, 24], átfogó módszerként alkalmazzák az alacsony molekulatömegű metabolitokban (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

A hanyatló vesefunkció különböző metabolitok visszatartásához vezet [41–45], amelyek a veséken keresztül a vérben és a különböző szövetekben maradnak vissza [46]. Így ezeknek a metabolitoknak a visszatartása számos betegséghez járul hozzá, különösenkrónikus vesebetegségés a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) [47–50].Krónikus vesebetegségaz egyik legfontosabb metabolit, az úgynevezett urémiás oldott anyagok visszatartásához vezet. 2003-ban az Európai Urémiás Toxin Munkacsoport 90 urémiás vegyületet osztályozott [51]. A vegyületek/metabolitok száma azóta megnövekedett [51]. Az urémiás toxinokat klasszikusan a dialízissel történő kiürülésüket befolyásoló fizikai-kémiai jellemzők szerint osztályozzák: alacsony vízoldékonyságú molekulák (MW).<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) és fehérjéhez kötött molekulák [52]. A fehérjékhez kötött urémiás oldott anyagok a hagyományos dialízissel rosszul távolíthatók el. Az urémiás toxinok közül a triptofánból származó urémiás toxinok különösen érdekesek, mert szív- és érrendszeri toxicitást okoznak, és kimutatták, hogy erős AhR ligandumok [53, 54]. A triptofán az étrendben található esszenciális aminosav. A 3. ábrán látható, hogy a triptofán 95 százaléka metabolizálható a kinurenin útvonalon keresztül, amelyet a sebességkorlátozó enzimek, a triptofán 2,3-dioxigenáz (TDO) és az indolamin-2,3-dioxigenáz közvetítenek. IDO) [55]. A TDO erősen expresszálódik a májban. Az IDO-nak két izoenzimje van, az IDO1 és az IDO2. Az IDO1 expresszióját a legtöbb szövetben kimutatták [55]. A triptofántól kinureninig vezető IDO aktivitását a triptofán/kinurenin arány tükrözi [56]. A szérum triptofánja csökkenkrónikus vesebetegségA kinurenin-útvonalból származó metabolitok, köztük a kinurenin, a kinurénsav, a 3-hidroxikinurenin, az antranilsav és a kinolinsav mennyisége megnövekszik. Két másik triptofán anyagcsereút a szerotonin, amely melatonint termel, és az indol metabolikus út, amely indolvegyületeket termel, beleértve az indoxil-szulfátot (IS), az indol-3-ecetsavat (IAA) és az indoxil{{2} }d-glükuronid (IDG) (3. ábra). Az indolos folyamat során a triptofán a bél mikrobiotán keresztül indollá alakul, és felszívódik a vérkeringésbe [57] (3. ábra). Például az Escherichia coli-ból termelt triptofán indollá és származékaivá metabolizálja az étrendi triptofánt [58]. A májban a bakteriális eredetű indol a humán SULT1A1 révén tovább metabolizálódik IS-vé [59]. Ezenkívül az indolt a mikroszomális CYP2E1 IS-vé oxidálja [60]. Az IAA közvetlenül a bélben termelődik a triptofán metabolizmusa révén, vagy endogén módon a szövetben a triptamin révén [60]. Például az Arthrobacter által termelt triptofán-mono-oxigenáz áthalad, a Clostridium sporogenes által termelt triptofán-dekarboxiláz pedig a triptofánt alakítja át az AhR IAA ligandummá, illetve triptaminná [61–63]. Egészséges állapotban az emberi bélmikrobióta számos tevékenységet végez a szervezetben. A bélmikrobióta kommenzális kapcsolatban él gazdájával, véd a kórokozók ellen, modulálja az immunrendszert, szabályozza az endogén lipid- és szénhidrát-anyagcserét, így fenntartja a táplálkozási egyensúlyt [64]. A közelmúltban egyre több tanulmány bizonyítja, hogy a bélmikrobióta változásai számtalan betegséggel állnak összefüggésben, mint például a rák, az elhízás, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, a gyulladásos bélbetegség és a vesebetegség [65]. Egyre inkább felismerik, hogy a bél mikrobiota metabolizmusa hozzájárul az óriási urémiás toxinok termeléséhez [66–69].

Bár az urémiás toxinok különféle hatásmechanizmussal összefüggő betegségekhez járulnak hozzá, egyes metabolitokról, például aromás szénhidrogén-metabolitokról és indolszármazékokról kimutatták, hogy endogén AhR ligandumok, és így AhR aktivációt válthatnak ki [70]. Egy további tanulmány azt mutatta, hogy az AhR úgy tűnik, érzékeli a mikrobiális inzultusokat és a bakteriális virulencia faktorokat, új AhR ligandumot alkotva [71]. Egyre több bizonyíték támasztja alá azt is, hogy a triptofán-metabolizmusból származó urémiás toxinok, mint az IS, IAA és IDG a legfontosabb endogén AhR ligandumként ismertek, és így kiválthatják az AhR aktivációját [72, 73] (3. ábra). Az IS, IAA és IDG aktiválhatja az AhR jelátvitelt az AhR/Hsp90/XAP2 komplexhez való közvetlen kötődésen keresztül. Az IS és az IAA egyaránt felszabályozza az AhR nyolc génjét, köztük a CYP1A1-et és a CYP1B1-et [74].

Az IS az egyik legfontosabb urémiás toxinnak számít. Az indolszármazékokat, köztük a triptofánt, indolt, IS-t, IAA-t és az indol-3-metanolt mint AhR ligandumot megvizsgálták [59]. Kimutatták, hogy az IS egy erős endogén ligandum, amely szelektíven aktiválja a humán AhR-t nanomoláris szinten az elsődleges humán hepatocitákban, több AhR gén, köztük a CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin 6 és szérum amy transzkripcióját közvetítve. Ezenkívül az IS 500--szer nagyobb hatékonyságot fejt ki a humán AhR transzkripciós aktiválásában, mint az egér AhR [59]. A szerkezeti-funkciós eredmények azt mutatják, hogy a szulfátcsoport fontos tényező a hatékony AhR aktiválásban. A ligandumkompetitív kötődési elemzések azt mutatták, hogy az IS egy közvetlen AhR ligandum [59]. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az IS elnyomja az endothel proliferációt, gátolja a sebgyógyulást és oxidatív stresszt vált ki [72]. Az IS szerepet játszik a kardiovaszkuláris mortalitásban és a klasszikus kockázati tényezőkbenKrónikus vesebetegségbetegek. A bazális AhR szintek szabályozzák a podociták működését normál körülmények között, és a podocitákban az IS általi AhR aktiválódásának fokozása hozzájárul a glomeruláris károsodáshoz [75]. Az IS által aktivált AhR proinflammatorikus fenotípust, podocita károsodást és glomeruláris sérülést vált ki mind in vivo, mind in vitro [75]. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a megnövekedett IS befolyásolta a vas anyagcseréjét az adenin-indukáltaknálKrónikus vesebetegségegereket azáltal, hogy részt vesznek a hepcidin szabályozásában az AhR és az oxidatív stressz útvonalakon keresztül [76]. Ezen túlmenően, az AhR aktiválása a monocita kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) IS által közvetített fokozott expresszióját közvetítette humán köldökvéna endothel sejtekben (HUVEC) [77]. Az IAA egy másik fontos urémiás toxin. Az IAA aktiválja az AhR/p38MAPK/NF-κB jelátviteli útvonalat, amely COX-2 expressziót indukál, az IAA pedig fokozza a reaktív oxigénfajták termelődését mind in vivo, mind in vitro [78]. Ezért a szérum IS vagy IAA független indikátora lehet a kardiovaszkuláris eseményeknek és a mortalitásnakkrónikus vesebetegségbetegek.

A triptofán metabolizmusából származó egyéb toxinok, amelyeket AhR ligandumként jelentettek, a kinurenin útvonalból származnak. A kinurénsav indukálhatja az AhR jelátviteli útvonalat azokban a betegekben, akikkrónikus vesebetegség[79]. Ezen túlmenően, 5/6 Nx patkány magas szérumkinurenin és 3-hidroxikinurenin szintet mutat, és szignifikánsan megnövelte az AhR és CYP1A1 mRNS expresszióját a csontszövetben a kontroll patkányokhoz képest [80]. Figyelemre méltó, hogy a szérum kinurenin szint, a szérum kinurenin/triptofán arány, valamint az AhR és a CYP1A1 mRNS expressziója alacsonyabb a 3-hónapos 5/6 Nx patkányokban, mint a 1-hónapos 5/6 Nx patkányokban patkányok [80].

Az AhR aktiváció vesekárosodást közvetít Az AhR útvonal aktiválódikKrónikus vesebetegségBetegekKrónikus vesebetegségmagas szintű urémiás toxinoknak vannak kitéve, ami növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Számos urémiás toxin, mint például az IS, az IAA és az IDG, az AhR agonistái. A legújabb tanulmány kimutatta, hogy az AhR aktiválódott azoknál a betegeknél, akiknél akrónikus vesebetegség3. szakasztól 5D-ig [81]. Az AhR-aktiváló potenciál (AhR-AP) erősen korrelál az eGFR és az IS koncentrációval. A vér AHR-célgének expressziója, beleértve a CYP1A1-et és az AhRR-t, felfelé szabályozottKrónikus vesebetegségaz egészséges kontrollokhoz képest [81]. További tanulmányok kimutatták, hogy 5/6 nefrektomizált (5/6 Nx) egér a szérum AhR-AP növekedését és a CYP1A1 mRNS expressziójának indukcióját mutatta a szívben és az aortában, ami hiányzott az AhR−/− esetében.Krónikus vesebetegségegerek [81]. A WT egerek aortáiban és szívében megemelkedett szérum AhR-AP szintet és megemelkedett CYP1A1 mRNS szintet figyeltek meg sorozatos IS injekció után, de AhR-/- egerekben nem [81]. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy az AhR jelátviteli útvonal mind egerekben, mind betegekben aktiválódikkrónikus vesebetegség.

Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az indol-urémiás oldott anyagok egy AhR-függő útvonalon keresztül fokozzák a szöveti faktor expresszióját olyan betegeknél,krónikus vesebetegség(3-5D szakasz) az egészséges kontrollokhoz képest, ami „dioxinszerű” hatást vált ki. Az emelkedett szöveti faktorok pozitív korrelációt mutattak a szérum IS és IAA-koncentrációival azoknál a betegeknél, akiknélkrónikus vesebetegség(3-5D szakasz) [74]. HUVEC-ben az IS és IAA kezelés tovább szabályozta nyolc AhR gén expresszióját: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transzformáló növekedési faktor -3, prosztaglandin G/H szintáz és ciklooxigenáz, CDD-indukálható poli(ADP-ribóz) polimeráz, kemokin (C-C motívum) receptor 7 és AhRR, az AhR represszora [74]. Az AhR aktiváció szerepét a szöveti faktor termelésben az siRNS gátlása és az AhR gátló geldanamicin [74] tisztázták. Ezeket az eredményeket a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben felerősítették. A szöveti faktorok expresszióját és aktivitását a TCDD is fokozta. Ezenkívül az IS-szint szignifikánsan korrelál mind az AhR, mind a szöveti faktor aktivitással végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél [82]. Az IS aktiválja az AhR útvonalat az elsődleges humán aorta vaszkuláris simaizomsejtekben, és az AhR közvetlenül kölcsönhatásba lép a szöveti faktorokkal, és stabilizálja azokat. A Te AhR antagonista gátolja a szöveti faktort, fokozza a szöveti faktorok ubiquitinációját és lebomlását, valamint gátolja a trombózist és az endovaszkuláris károsodást [82]. Ezen túlmenően a monociták az AhR jelátvitel révén reagálnak az IS-re, és ennek következtében fokozzák a tumornekrózis faktor-alfa expresszióját ESRD betegekben [83]. Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy az AhR aktiválása kulcsfontosságú mechanizmus a káros szív- és érrendszeri betegségekben.krónikus vesebetegség.

Az AhR kiütése azonban megváltozott vese- és májfenotípusokhoz vezet mind egerekben, mind patkányokban [84]. Az AhR knockout egerek a májfunkcióban és a máj nyitott ductus venosusában változásokat mutatnak. Az AhR-knockout patkányok húgyúti elváltozásokat mutatnak, beleértve a kétoldali vesetágulatot (hidronephrosist), a másodlagos tubuláris és uroepiteliális degeneratív elváltozásokat, valamint a kétoldali ureter dilatációt (hydroureter) [84]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az aromás szénhidrogének kompenzálhatják a vesesejtek működését azáltal, hogy beavatkoznak a mitokondriális működésbe és a glutation homeosztázisba, és mind a mezenchimális, mind a hámpopulációban részt vesznek a vegyszerek e heterogén osztályával szembeni nefrotoxicitásban [85]. Ezenkívül az AhR-stimuláció új renoprotektív hatást képviselhet, amely valószínűleg magában foglalja a Treg-ek és őssejtek mobilizálását és toborzását a sérült vesébe [86].

A szérum IS szintje 7 és 343 μM között van (átlagérték: 120-140 μM) krónikus hemodializált betegekben [87]. Az IS albuminhoz kötött és szabad formában kering. Hemodializált betegekben az IS körülbelül 90 százaléka kötődik szérumfehérjékhez, ami azt jelzi, hogy a szabad szérum IS szint 12 μM, amely hatékony szint nagyrészt az AhR aktivitás indukciójához vezet tenyésztett sejtekben [88]. A Te IS szint a legmagasabb a vesében, és alacsonyabb a tüdőben, a májban és a szívben nefrektomizált patkányoknál [89]. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő patkányok veseszöveteiben hatszor magasabb IS-szintet, a vesehomogenizátumban pedig 71 μM IS-t mutattak. Ha ezek az eredmények tükrözik az ESRD-ben szenvedő betegek veseszöveti IS szintjét, akkor várható, hogy az AhR teljesen aktiválódik, és az AhR aktiválása tovább fokozza az AhR célgének expresszióját, mint például a CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 és COX{{ 17}}. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a CYP1A2 fehérje expressziója a vesében és a májban nagymértékben felszabályozott krónikus veseelégtelenségben szenvedő patkányokban [90]. Ezen túlmenően, a TCDD közvetítheti a hidronefrózist egerekben [91]. A TCDD toxicitást kizárólag az AhR indukálja, és így támpontokat adhat a magas IS szint által közvetített megnövekedett AhR aktivitás gátló hatásához.

A szabad IS, nem pedig az albuminhoz kötött IS, aktiválhatja az AhR-t. Egy tanulmányban az albuminhoz kötött és szabad IS hatását vizsgálták az AhR aktivációra a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek különböző stádiumaiban megfigyelt IS-szintek felhasználásával. Egy AhR-vezérelt riporter vizsgálat kimutatta, hogy mindkét IS dózisfüggő AhR transzkripciót közvetít az érrendszeri simaizomsejtekben [82]. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek korai stádiumában észleltekkel egyenértékű IS szint szintén növelte az AhR transzkripciót, amit a CB7993113 AhR antagonista dózisfüggően gátolt. Hasonlóképpen, az IS fokozta a CYP1A1, CYP1A2 és AhRR endogén AhR célgének expresszióját, amelyeket az AhR antagonista megszüntetett [82]. Azonban kevés tanulmány vizsgálta az IS hatását az AhR aktivitásra a vese proximális tubuláris sejtjeiben. Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vese fokozott AhR-aktivitása összefüggésbe hozható a vesebetegségek magas IS-szintjével.

Az AhR útvonal aktiválódik diabéteszes nephropathiában A diabéteszes nephropathia nagy globális egészségügyi problémává vált. Beszámoltak arról, hogy a szérum AhR transzaktiváló aktivitása magasabb a 2-es típusú diabeteses nephropathiában szenvedő, mikroalbuminuriával, mikroalbuminuriával és ESRD-vel járó diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél, mint a normoalbuminuriában szenvedő betegeknél [92]. A szérum AhR ligandumai korrelálnak a becsült glomeruláris filtrációs rátával (eGFR), a szérum kreatininszinttel, a szisztolés vérnyomással, a glikált hemoglobinnal és a cukorbetegség időtartamával. A magas AhR-transzaktiváló aktivitás független kockázati tényező a diabéteszes nephropathiában [92]. Egy streptozotocinnal indukált cukorbeteg egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy az AhR-hiány csökkentette a COX-2/prosztaglandin E2 indukcióját, a NADPH-oxidáz aktivitást, az oxidatív stresszt, a lipid-peroxidációt és az N-Ɛ-karboximetil-lizint [93]. Az N-Ɛ-karboximetil-lizin szignifikánsan fokozta az AhR/COX{11}} DNS-kötő aktivitást, a fehérje-DNS reciprocitást, a génszabályozást és az ECM-felhalmozódást a vese proximális tubuláris sejtjeiben és a mezangiális sejtekben, amit az siRNS-AhR transzfekció megfordíthat. [93]. Ezenkívül a diabéteszes nephropathia következtében fellépő emberi veseműködési zavarok magas szérum IS-szinthez vezetnek [59].

Az AhR a RAS-hoz kapcsolódik

A renin-angiotenzin rendszer (RAS) kulcsszerepet játszik a krónikus vesebetegség progressziójában. Számos tanulmány kimutatta, hogy az AhR összefüggésben áll a RAS-szal. Például az IS csökkenti a Mas receptor expresszióját a normotenzív és hipertóniás patkányok aortájában [94]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az IS csökkentette a Mas receptor expresszióját az AhR/NF-κB-n keresztül, és közvetítette a sejtproliferációt és a szöveti faktor expresszióját humán aorta simaizom sejtjeiben. Az Ang-(1-7) elnyomta az IS által közvetített szöveti faktor expressziót és sejtproliferációt a foszforilált ERK1/2 és NF-κB gátlásával [94]. Ezenkívül a Mas-receptor expressziója csökken a krónikus vesebetegségben szenvedő patkányok veséjében [95]. Az IS az OAT3/AhR/STAT3 jelátviteli útvonalon keresztül csökkenti a Mas receptor expresszióját a proximális tubuláris sejtekben [95]. A Mas receptor IS által közvetített downregulációja részt vesz a transzformáló növekedési faktor-béta 1 upregulációjában a proximális tubuláris sejtekben. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az IS indukálta a proreninreceptor és a renin/prorenin aorta expresszióját a szerves aniontranszporter 3-indukált felvételén, a reaktív oxigénfajták termelésén, valamint az AhR és az NF-κB p65 aktivációján keresztül a vaszkuláris simaizomsejtekben [96]. A proreninreceptor IS által kiváltott aktiválása elősegíti a szöveti faktor expresszióját és a sejtproliferációt vaszkuláris simaizomsejtekben [96].

Az AhR útvonal aktiválódik a húgyúti rendszerrel összefüggő rákos megbetegedések esetén

Az AhR útvonal részt vesz a karcinogenezisben [97]. Kimutatták, hogy az AhR főként az előrehaladott tiszta sejtes vesesejtes karcinóma (RCC) sejtmagjaiban és a tumorba infiltráló limfocitákban expresszálódik, expressziója pedig korrelál a patológiás daganat stádiumával és szövettani fokozatával [98]. A mátrix metalloproteinázok (MMP) a cink-dependens endopeptidázok családjába tartoznak, és a vesebetegségek terápiás célpontjainak tekintik [99]. Az AhR aktiválása fokozza a CYP1A1 és CYP1B1 célgének mRNS expresszióját, és elősegíti az inváziót az MMP-1, MMP-2 és MMP-9 mRNS expressziójának fokozásával, valamint az E mRNS expressziójának csökkentése révén. -cadherin humán RCC sejtvonalakban, beleértve az 786-O-t és az ACHN-t [98]. Ezenkívül az AhR-hez tartozó siRNS leszabályozta a CYP-t és gátolta a rákos sejtek invázióját, amit az MMP lecsökkent szabályozása kísért az 786-O sejtekben [98]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az AhR szabályozza a sejt RCC invázióját, amely részt vesz a tumorimmunitásban. Ugyanez a vizsgálati csoport kimutatta, hogy a nukleáris AhR expressziója szignifikánsan összefügg a patológiás T-stádiummal, a szövettani fokozattal, az invázióval és a nyirokcsomók érintettségével felső húgyúti uroteliális karcinómában szenvedő betegeknél [100]. Az AhR expressziót a betegség-specifikus túlélés független előrejelzőjének tekintik. A TCDD által indukált T24 UC sejtek az AhR, CYP1A1 és CYP1B1 fokozott mRNS-expresszióját mutatták, az MMP-1 és MMP-9 fokozott mRNS-expressziójával és fokozott T24-sejt-invázióval együtt [100]. Ezenkívül az AhR-hez siRNS-sel transzfektált T24 sejtek az AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 és MMP-9 csökkent mRNS-expresszióját mutatták, és csökkent inváziós képességet jeleztek. [100]. Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy az AhR fontos szerepet játszik a rákos sejtek invazivitásában, és prognosztikai biomarkerként és potenciális terápiás célpontként szolgálhat a húgyúti rendszerrel összefüggő rákos betegek számára.

Természetes termékek, például AhR agonisták vagy antagonisták vesebetegségben és vesesejtes karcinómában

A szerves aniont szállító polipeptidek és szerves anion transzporterek kulcsszerepet játszanak a vese urémiás toxinok eliminációjában. Az oldott hordozó szerves anion transzporter család tagja, a 4C1 (SLCO4C1) az egyetlen szerves aniont szállító polipeptid, amely a humán vese proximális tubuláris sejtjeinek bazolaterális oldalán expresszálódik, és modulálja az urémiás toxin kiválasztását. A humán SLCO4C1 túlzott expressziója patkány vesében elősegíti a vese urémiás toxinok kiválasztását, és csökkenti a cardiomegaliát, a magas vérnyomást és a vesegyulladást veseelégtelenségben [101]. A statin az AhR-en keresztül indukálja az SLCO4C1 expresszióját azáltal, hogy az XRE-hez kötődik a promoter régiójában [101]. A statin beadása elősegíti az urémiás toxinok eliminációját és mérsékli a szervkárosodást patkány veseelégtelenség modellben. A mikroRNS-ek fontos szerepet játszanak a sejtek védekező mechanizmusában. Beszámoltak arról, hogy a miR{10}}b-t transzkripciósan aktiválja az Nrf2, és ciszplatinnal indukált egerekben az AhR-represszor inhibitora lehet, ami hozzájárul a vese akut vesekárosodástól való védelméhez [102].

A klinikán található természetes termékeket világszerte számtalan betegség megelőzésének és kezelésének alternatív terápiájának tekintik [103–107]. A természetes termékek továbbra is protektív és egyedülálló forrást jelentenek az új, bioaktív vezető jelölteknek a gyógyszerkutatásban [108–115]. Számos tanulmány igazolt számos természetes termékből származó vegyületet, amelyek közvetlenül aktiválhatják vagy gátolhatják az AhR-t [116–119]. Már az 1970-es években számos tanulmány beszámolt arról, hogy az AhR növényi kivonatokból vagy növényi eredetű anyagokból származó ligandumai közvetítik a CYP1A1 aktivitást [120, 121]. A 3. ábrán látható, hogy a keresztesvirágúak családjának tagjai, például a brokkoli, a kelbimbó, a fehér káposzta és a karfiol gazdag glükobraszicin vagy glükozinolát konjugátumforrásokkal rendelkeznek, amelyek indol-3-karbinolt (I3C) és indolt{{ 16}}acetonitril (I3AC) enzimes hasítást alkalmazva rágás közben [122, 123]. Az I3C és az I3AC kapcsolódhat az AhR-hez és aktiválhatja azt. Az indolo[3,2,-b]karbazol (ICZ) és a 3,3′-diindolil-metán (DIM) az I3C két fő savas kondenzációs terméke. Az ICZ nagyobb affinitást mutat az AhR ligandumhoz, mint más természetes termékek [124]. A 3,3′-diindolil-metán egy bevált AhR agonista [124]. A glükozinolát konjugátumok aktiválhatják az AhR-t egerekben és emberekben [121, 125]. Elfogyasztás után a glükozinolátok hidrolízisen mennek keresztül, átadják az I3C-t, ICZ-t, DIM-et és ([2-(indol-3- ilmetil)-indol-3-il]indol-3-ilmetánt (LTr1) , amelyek AhR agonistaként szolgálnak [121]. Ezek a vegyületek részt vesznek a bél AhR expressziójában, amely a veleszületett limfoid sejtek és intraepiteliális limfociták fenntartásához szükséges. Ezek az eredmények fontos kapcsolatot mutatnak be a táplálkozási faktorok, az AhR és a bélrendszeri immunitás között. Ezt követően a vizsgálatok kimutatták, hogy hogy számos természetes termékekből származó vegyület, például I3C, kurkumin, kvercetin, resveratrol, 7,8-dihidrorutakarpin, dibenzoil-metán és karotinoidok (kantaxantin, asztaxantin és -apo-8′-karotin) kompetitív módon kötődnek az AhR-hez és/vagy közvetítik az AhR-függő gének expresszióját [116, 117, 123, 126].

A polifenolok az egész növényvilágban elterjedt vegyületek [127]. Klasszikus fenolgyűrűs kémiai szerkezet jellemzi. A vegyületekben lévő fenolgyűrű mennyisége és az általuk alkalmazott megközelítés szerint a polifenolokat 5 kategóriába sorolják: flavonoidok, fenolsavak, sztilbének, lignánok és tanninok [128]. A flavonoidok és a fenolsavak a legnagyobb mennyiségben előforduló polifenolok a napi étrendben, és az oxigénheterociklus oxidációs foka alapján több kategóriába sorolhatók, beleértve a flavonolokat, flavonolokat, flavanonokat, flavonokat, izoflavonokat, proantocianidinek és antocianinokat [128]. A természetes termékekből származó flavonoidok alkotják az AhR ligandumok legnagyobb kategóriáját [117, 129, 130]. A flavonoidok, mint például a kaempferol, (-)-epigallocatechin-gallát, luteolin, miricetin, epigallokatechin, morin, galangin, eriodiktiol, tangeritin, apigenin és naringenin, többnyire AhR antagonisták, de néhányan közülük, köztük a krizin, a bakalokalein, a diosminrcetin, icariin, tangeritin és tamarixetin AhR agonisták [116, 117, 126]. Az AhR-rel való kölcsönhatás mellett sok flavonoid a CYP1A1 szubsztrátja is. Ezek a flavonoidok széles körben elterjedtek a gyógynövényekben, gyümölcsökben, zöldségekben és teákban, és az emberi vér flavonoidkoncentrációja az alacsony mikromoláris tartományban van, ami elegendő az AhR gátlásához/aktiválásához [116]. Így nem meglepő, hogy számos természetes termék kivonata AhR agonista és/vagy antagonista aktivitást mutat. Ezért a természetes termékek általában magukban foglalják az AhR ligandumokat vagy a természetes termékeket, amelyek AhR ligandumokká alakíthatók, és mint ilyenek, a flavonoidok a természetes AhR ligandumok legnagyobb osztályát alkotják, amelyek emberek és állatok számára elérhetők. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a polifenolokat, különösen a flavonoidokat, mint az AhR modulátorait, széles körben használják a bélrendszer immunrendszerének szabályozására és a daganatok kezelésére [116–118, 131, 132], de csak számos tanulmány számolt be arról, hogy a természetes termékek szabályozzák az AhR-t. vesekárosodásban.

A nitro-fenoltrén-karbonsav szerkezetű arisztolosavak, mint az arisztolosav I (AAI) és arisztolochsav II, az Aristolochia fajok fő hatóanyagai [133]. Az arisztolochsavakról ismert volt, hogy gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, amíg Belgiumban meg nem találták a nephropathia első okát, amelyet ma arisztolochsav nephropathiának (AAN) tekintenek [134].

Az AA-expozíció nemrégiben szerepet játszott a balkáni endémiás nephropathiában, és összefüggésbe hozható az uroteliális rákkal [135, 136]. A mechanizmus feltárta, hogy az AAI által közvetített nefrotoxicitás a májspecifikus NADPH-citokróm P450 reduktáz hiányával jár, és a CYP1A indukciója jelentősen csökkenti az AAI által kiváltott vesetoxicitást [134]. A baicalin szignifikánsan enyhíti az AAI által közvetített vesetoxicitást AhR-függő CYP1A1 és CYP1A2 indukció révén a májban [137]. A Tanshinone I elősegíti az AAI metabolizmusát és megakadályozza az AAI által közvetített vesekárosodást a máj CYP1A1 és CYP1A2 in vivo indukciójával [138].

Cistanchea krónikus vesebetegség kilenc halhatatlan gyógyszerének egyike

Ősidők óta kiváló minőségű tápláló gyógyászati ​​anyagként tartják nyilván. Az emberiség történetében pedig több mint 2,000 éve gyógyászati ​​összetevőként használták. elősegítheti a vesesejtek szaporodását és csökkentheti a vesesejtek apoptózisát.Cistanchea vese élénkítő hatása, a vesefertőzések kezelése, a vesegyulladás és a veseelégtelenség kezelése. Hatékonysága alapján széles körben alkalmazzák az orvosi, egészségügyi és kozmetikai iparban.

Záró megjegyzések

Kezdetben az AhR-t kémiai érzékelő jelzőmolekulaként fedezték fel, amely a környezeti szennyező anyagok mérgező reakcióit közvetítette. Az elmúlt években az AhR ligandumokkal kapcsolatos egyre több tanulmány az exogén toxikus válaszok páratlan növekedéséről tanúskodik számos biológiával és gyógyszerrel kapcsolatos területen, mint például a rák, az immunitás szabályozása, a szív- és érrendszeri betegségek és a vesebetegségek, az AhR jelátvitel számos biológiai funkciót mutat. amelyek klasszikus transzkripciós funkcióját kiterjesztették a citoszol jelátviteli útvonal szabályozására, és olyan új endogén ligandumokkal rendelkeznek, amelyek képesek kötődni az AhR-függő génexpresszióhoz és aktiválni azt. Bár a közelmúltban jelentett AhR ligandumok nagymértékben bővültek, az AhR számos kapcsolódó vizsgálata még mindig komoly kihívást jelent, és a jövőben nagy erőfeszítéseket kell tenni.

Először is, az AhR ligandumok szerkezeti azonosítása betekintést nyújthat az AhR új exogén és endogén ligandumaiba. Bár a biológiai minták frakcionálási megközelítései a múltban nem tudtak sok endogén ligandumot azonosítani, a nagy áteresztőképességű, gyors és érzékeny metabolomikai megközelítések legújabb fejlesztése biztosítja. új AhR ligandumok azonosításának, izolálásának és jellemzőinek módjait nyomnyi mennyiségű komplex mátrixból és biológiai mintából. A metabolomikát és a lipidomikát sikeresen alkalmazták számos új endogén AhR ligandum, különösen aromás szénhidrogén tartalmú metabolitok (urémiás toxinok) felfedezésére és azonosítására mind állatmodellekben, mind krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél [50, 139-143]. Összességében az endogén AhR ligandumok spektrumának jellemzése új molekuláris és biokémiai mechanizmusokat biztosít, amelyek révén a ligandumok indukálhatják az AhR aktiválását.

Másodszor, a természetes termékeket széles körben használják számtalan betegség megelőzésére és beavatkozására világszerte. A kutatók a 2. századtól kezdődően egy érdekes tendenciát tártak fel a gyógyszerfejlesztésben: a természethez való visszatérést, mint új potenciális szerek forrását [144,145]. A természetes termékek sokféle biológiai aktivitással rendelkeznek, és folyamatos forrásai voltak az új gyógyszereknek, amelyek hozzájárultak az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság által 1981 és 2014 között jóváhagyott gyógyszerek körülbelül 46 százalékához [146-149]. A fent említett vizsgálatok kimutatták, hogy a flavonoidok AhR antagonisták vagy agonisták. A flavonoidok széles körben elterjedtek természetes termékekben, például gyógynövényekben, gyümölcsökben, zöldségekben és teákban. Eddig több mint 15,{8}} flavonoidot azonosítottak természetes termékekből[150]. Az AhR aktivitás szabályozásában betöltött jelentőségük miatt nagy erőfeszítéseket kell tenni a flavonoidok AhR aktivitás szabályozásának további vizsgálatára. Kémiai szerkezetük és AhR biológiai aktivitásuk jobb megértése fontos lesz a terápiás gyógyszerként való további potenciáljuk és molekuláris mechanizmusuk feltárásához.

Harmadszor, a triptofán metabolizmusából származó urémiás toxinok és a környezeti szennyező anyagokból származó dioxinok aktiválják az AhR jelátviteli útvonalat. Ezek a toxinok leukocita aktivációt és endothel diszfunkciót váltanak ki, trombózist és gyulladást, valamint fokozott vaszkuláris oxidatív stresszt okozva. A triptofán-metabolizmusból származó urémiás toxinok, amelyek aktiválják az AhR-t, megmagyarázzák, hogy ezek a toxinok hogyan járulnak hozzá a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Az urémiás toxinok toxicitásának ezen mechanizmusai új potenciális terápiás megközelítéseket kínálhatnak az AhR aktiválására. Bár több kísérlet is feltárta az AhR aktivitás és a különböző vesebetegségek közötti összefüggést az AhR célgénjeinek elemzésével állatmodellekben és krónikus vesebetegségben szenvedő betegekben is, a vesebetegségben szenvedő AhR még gyerekcipőben jár a rákhoz és az immunbetegségekhez képest. Nagyszámú metabolitot, különösen urémiás toxinokat azonosítottak a nagy áteresztőképességű metabolomika segítségével, bár ez a szám nem elegendő. További vizsgálatokat kell végezni az új metabolitok AhR aktivitásra gyakorolt ​​hatására vonatkozóan. Ezenkívül az AhR útvonal kölcsönhatásba léphet a Wnt/-cateninnel, átalakítva a növekedési faktor-/csont morfogenetikus fehérjét és a Notch jelátviteli útvonalakat, valamint a tirozin kináz receptor útvonalakat, beleértve a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptort, a keratinocita növekedési faktor receptort és az epidermális növekedést. faktor receptor, számos emberi betegségben [118]. Számos tanulmány jól dokumentálta, hogy a transzformáló növekedési faktor/csont morfogenetikus fehérje, a Wnt/-catenin, a Notch jelátvitel és a tirozin kináz receptor útvonalak szerepet játszanak a krónikus vesebetegségben[151,152]. Kevés tanulmány bizonyította, hogy az AhR kölcsönhatásba léphet-e ezekkel a jelátviteli útvonalakkal vesebetegségben.

Végül, függetlenül az AhR ígéretes transzlációs és klinikai alkalmazásaitól, a fiziopatológiai funkciójáról jelenleg rendelkezésre álló ismeretek nagy részét állatmodellek segítségével igazolták, ami bizonyos korlátokhoz vezetett az eredmények betegekbe való közvetlen átvitelében. A jövőben minden bizonnyal nagy erőfeszítések fognak irányulni az állatkísérletek adatainak validálására a klinikai alkalmazásig, és a rendszerbiológia, beleértve a genomikát, a transzkriptomikát, a proteomikát, a metabolomikát és a lipidomikát, nagy valószínűséggel fontos szerepet fog játszani az AhR-rel kapcsolatos vizsgálatokban. Izgalmas területek ezek a jövőbeli tanulmányok számára. Nagyon valószínű, hogy a jövőbeli tanulmányok új diagnosztikai és prognosztikai megközelítéseket kínálnak az összetett emberi betegségekre, és új terápiás stratégiákat hozhatnak létre az AhR aktiválására.

cistanchetudvesebetegség kezelése javítja a veseműködést

Finanszírozás

Ezt a tanulmányt a NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5) támogatta.

Az adatok és anyagok elérhetősége

Nem alkalmazható

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

Nem alkalmazható

Hozzájárulás a közzétételhez

Nem alkalmazható

Versengő érdekek

A szerzők vitatják, hogy egymással versengő érdekeik vannak

Hivatkozások

1. Denison MS, Nagy SR. Aktiválása aaril szénhidrogén receptorszerkezetileg változatos exogén és endogén vegyi anyagokkal. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.

2. Roger HM, Licht TR. Mikrobiális triptofán katabolitok az egészségben és a betegségekben. Nat Commun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR és mások. A benzo[a] pirénnel és etanollal együtt kitett szteatotikus WIF-B9 hepatociták halálában szerepet játszó mechanizmusok: lehetséges kulcsszerep a xenobiotikus anyagcserében és a nitrogén-monoxidban. Ingyenes Radic Biol Med. 2018;129:323–37.

4. Denison MS, Vella LM. A 2,3,7,8-tetraarch-rodibenzo-p-dioxin máj Ah receptora: faji különbségek az alegységek disszociációjában. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. A diszfunkcionális mitokondriumok mitofagián keresztül történő eliminációja elnyomja a benzo[a]pirén által kiváltott apoptózist. Ingyenes Radic Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. A légszennyezés veszélyes összetevőire vonatkozó vizsgálatok kritikai áttekintése. Ingyenes Radic Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Thearil szénhidrogén receptorösszetett. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Az EPAS1 transzkripciós faktor összekapcsolja a DOCK8 hiányt az atópiás bőrgyulladással IL-n keresztül -31 indukció. Nat Commun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Az elhízással kapcsolatos patológia és a Th17 sejtek. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. A WASH fenntartja az NKp46( plus ) ILC3 sejteket az AHR expressziójának elősegítésével. Nat Commun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. A kávé védő hatása a dohánykarcinogén benzoapirén által kiváltott oxidatív stressz ellen. Ingyenes Radic Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. A kinurenin és az L-rendszer aminosavtranszportjának egysejtes elemzése T-sejtekben. Nat Commun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M és társai. Az RORgammat-gátlás szelektíven célozza meg a spondyloarthritisben szenvedő betegekben dúsított IL-17-termelő iNKT-t és gamma-delta-T-sejteket. Nat Commun. 2019; 10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M és társai. A bélgát integritásának fokozása egy mikrobiális metabolit által az Nrf2 útvonalon keresztül. Nat Commun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Az Nrf2 aktiválása csökkenti a gyomor késleltetett kiürülését az elhízás által kiváltott diabéteszes (T2DM) nőstény egerekben. Ingyenes Radic Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C és mások. Azaril szénhidrogén receptorközvetíti a dohány által kiváltott PD-L1 expressziót, és az immunterápiára adott válaszhoz kapcsolódik. Nat Commun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Szerepearil szénhidrogén receptorcirkadián órazavarban és metabolikus diszfunkcióban. Environ Health Insights. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E stb. A perzisztens szerves szennyező anyagok módosítják a bél mikrobiota-gazdaszervezet metabolikus homeosztázisát egerekbenaril szénhidrogén receptor aktiválása. Environ Health Perspect. 2015;123:679–88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP és mások. A polimorfizmusok közötti kölcsönhatások aaril szénhidrogén receptorjelátviteli útvonal és a perzisztens szerves klórszennyező anyagoknak való kitettség befolyásolja az emberi sperma minőségét. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. Az AhR és az SHP szabályozza a foszfatidil-kolin és az S-adenozil-metionin szintjét az egyszénciklusban. Nat Commun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Az Ah receptor jelátviteli útvonal aktiválása bilirubin és biliverdin által. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Ligand szelektivitás és génszabályozás az ember általaril szénhidrogén receptortranszgenikus egerekben. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. „Metabonomics”: élő rendszerek patofiziológiai ingerekre adott metabolikus reakcióinak megértése biológiai NMR spektroszkópiai adatok többváltozós statisztikai elemzésével. Xenobiotica. 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Signifcance estimation for large scale metabolomics annotations by spectral matching. Nat Commun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. UPLC-alapú metabonómiai alkalmazások betegségek biomarkereinek felfedezésére a klinikai kémiában. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: újszerű betekintés a lipidmetabolizmus és a diszregulációval összefüggő betegségek biokémiai mechanizmusába. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics alkalmazások betegség biomarkerek felfedezéséhez emlős modellekben. Biomark Med. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolikus alkalmazás a toxicitás értékelésében és a természetes termék toxikológiai biomarker azonosításában. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serum and plasma amino acids as markers of prediabetes, insulinrezisztencia, and incident diabetes. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika diszlipidémiában. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomikai alkalmazások betegségek biomarkereinek felfedezésére a klinikai kémiában. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Az ultra-teljesítményű folyadékkromatográfiás tömegspektrometria érzékeny és hatékony technológia a lipidomikus alkalmazásokban. Chem Biol Interact. 2014; 220:181–92.

33. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MSE alkalmazása betegségek biomarkerek felfedezésében: felfedezések a proteomikától a metabolomikáig. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, ír JM, Bach Mann BO. Humán sejt szelektív effektormolekulák felfedezése egysejtű multiplex aktivitású metabolomika segítségével. Nat Commun. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. A metabolom átprogramozása megmenti a retina degenerációját. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Kísérleti tervezési és jelentési szabványok emlős sejtvonalak metabolomikai vizsgálataihoz. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R és mások. A vér metabolomikus ujjlenyomata egészséges koszorúér- és érszűkületben, illetve mikrovaszkuláris ischaemiás szívbetegségben különbözik. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Az Agosta 4,6,8(14),22-terep-3-one (egy) hatása adenin-indukált krónikus veseelégtelenségben patkányokon: szérummetabonómiai vizsgálat ultra-teljesítményű folyadékkromatográfián/nagy- érzékenységi tömegspektrometria MassLynx i-FIT algoritmussal párosítva. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. A Poria kókusz felszíni rétegének vizelet-metabonómiai vizsgálata, mint patkányok krónikus vesekárosodásának hatékony kezelése. J Ethnopharmacol. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. A Poria cocos epidermis korai vesekárosodásának és renoprotektív hatásainak vese metabolikus profilozása UPLC Q-TOF/HSMS/MSE segítségével. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP és társai. A krónikus vesebetegség progressziójával és a 5-metoxitriptofán antifibrotikus hatásával összefüggő szérum metabolitok azonosítása. Nat Commun. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolizmus krónikus vesebetegségben. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. A kombinált klinikai fenotípus és lipidomiai elemzés feltárja a krónikus vesebetegség lipidanyagcserére gyakorolt ​​hatását. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. A fenotípus és a zsírsav-anyagcsere közötti kapcsolat előrehaladott krónikus vesebetegségben. Nephrol Dial Transplant. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. A metabolomika betekintést nyújt az aktivált redox jelátvitelbe és a lipid metabolizmus diszfunkciójába a krónikus vesebetegség progressziójában. Redox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Az urémiás retenciós termékek hemodialízissel történő eltávolítása a létfontosságú metabolitok válogatás nélküli elvesztésével párosul. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. A bél mikrobiota metabolitjainak hatása szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegségekben. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. A gén- és fehérjeexpresszió, valamint a metabolomika aktivált redox jelátvitelt mutat, és a Wnt/-catenin útvonal metabolit diszfunkcióval jár krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L és mások. Az aktivált NF-κB/Nrf2 és Wnt/-catenin útvonalak összefüggésben állnak a lipid metabolizmussal mikroalbuminuriában és makroalbuminuriában szenvedő krónikus vesebetegeknél. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Adenin által kiváltott krónikus veseelégtelenség szérum-metabonomikai vizsgálata patkányokban ultra-teljesítményű folyadékkromatográfiával, kvadrupol repülési idő tömegspektrometriával párosítva. Biomarkerek. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R et al. Az urémiás toxinok áttekintése: osztályozás, koncentráció és egyének közötti változékonyság. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Az urémiás toxinok normál és patológiás koncentrációi. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. A triptofán metabolitjai, a kinurenin és a szerotonin szabályozzák a fibroblasztok aktivációját és fibrózisát. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.

54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. A triptofán katabolizmusának abnormális kinurenin útja szív- és érrendszeri betegségekben. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamin 2, 3-dioxigenáz 2 (IDO2) és a kinurenin útvonal: jellemzők és lehetséges szerepek az egészségben és a betegségekben. Aminosavak. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X és társai. Az IDO kinurenin-AhR metabolikus áramkör blokkolása megszünteti az IFN- -indukált immunológiai nyugalmi állapotot a tumor-repopuláló sejtekben. Nat Commun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. A bél mikrobiota változásai az emberi élet szélsőséges évtizedeiben: a hangsúly a százévesekre. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. Az Escherichia coliban a TnaA triptofanáz által termelt indoltermelést az exogén triptofán mennyisége határozza meg. Mikrobiológia. 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Az urémiás toxin 3-indoxil-szulfát egy erős endogén agonista az emberi szervezet számáraaril szénhidrogén receptor. Biokémia. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Tryptophan-derived urémiás toxinok és trombózis krónikus vesebetegségben. Méreganyagok. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Microbiome-derived triptofán metabolitok és azokaril szénhidrogén receptor-függő agonista és antagonista aktivitások. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Az ember alkalmazkodásaaril szénhidrogén receptora mikrobiotából származó indolok érzékelésére. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-A metilindol metabolitok AhR, illetve nem AhR mechanizmusok révén indukálják a tüdő CYP1A1 és CYP2F1 enzimeit. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. A bél mikrobiota, metabolitjai és a gazdaszervezet immunitása. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. A bélmikrobióta és metabolitjaik hozzájáruló szerepe a szív- és érrendszeri szövődményekben krónikus vesebetegségben. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. A krónikus vesebetegség megváltoztatja a bél mikrobiális fórumait. Kidney Int. 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. A mikrobiom–metabolom feltárja a bél–vese tengely hozzájárulását a vesebetegséghez. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. A mikrobiom-metabolomika feltárja a glicin-konjugált metabolitokhoz és a poliamin metabolizmusához kapcsolódó bélmikrobiótát krónikus vesebetegségben. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Az egyoldali ureter elzáródása bélmikrobiális diszbiózist és anyagcserezavarokat okoz, amelyek hozzájárulnak a tubulointerstitialis fibrózishoz. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. A RelB gyengíti a cigarettafüst-kivonat által kiváltott apoptózist aaril szénhidrogén receptor. Ingyenes Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P és mások. A bakteriális pigmentek AhR érzékelése szabályozza az antibakteriális védekezést. Természet. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Aril szénhidrogén receptoraktiváció krónikus vesebetegségben: az urémiás toxinok szerepe. Nephron. 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S.aril szénhidrogén receptor- a triptofán anyagcseréből származó urémiás toxinok aktiváló hatása: egy új koncepció a krónikus vesebetegség kardiovaszkuláris szövődményeinek megértéséhez. Méreganyagok. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S és mások. Az indolos urémiás oldott anyagok fokozzák a szöveti faktor termelést az endothel sejtekben azáltalaril szénhidrogén receptorútvonalat. Kidney Int. 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Az indoxil-szulfát, egy urémiás toxin és az aril-szénhidrogén receptor ligandum által okozott podocita sérülés. PLoS ONE. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K és mások. Az urémiás toxin indoxil-szulfát megzavarja a vasanyagcserét azáltal, hogy szabályozza a hepcidint krónikus vesebetegségben. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Az aril-szénhidrogén receptor aktiválása indoxil-szulfáttal indukált monocita kemoattraktáns fehérje-1 expresszióját közvetíti humán köldökvéna endothelsejtekben. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fallague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B és társai. Az urémiás oldott anyag, az indol{2}} ecetsav kardiovaszkuláris hatása. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Fokozott indoleamin 2, 3-dioxigenáz (IDO) aktivitás és emelkedett szérum triptofánszint katabolitok krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: lehetséges kapcsolat a krónikus gyulladás és az urémiás tünetek között. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. A perifériás kinurenin emelkedett szintje csökkenti a csontok szilárdságát krónikus vesebetegségben szenvedő patkányokban. Front Physiol. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C és munkatársai. Az aril szénhidrogén receptor aktiválódik krónikus vesebetegségben szenvedő betegekben és egerekben. Kidney Int. 2018;93:986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Balcells M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP és társai. Az aril-szénhidrogén-receptor a szöveti faktor stabilitásának kritikus szabályozója, és antitrombotikus célpont az urémiában. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ és társai. Az indoxil-szulfát (IS) által közvetített immunműködési zavar endoteliális károsodást vált ki végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél. Sci Rep. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Az aril-szénhidrogén-receptor kiiktatása különböző máj- és vesefenotípusokat eredményez patkányokban és egerekben. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Tenyésztett vese epiteliális és mezenchimális sejtek citotoxikus válaszprofilja kiválasztott aromás szénhidrogénekre. Toxicol In Vitro. 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Az aril-szénhidrogén receptor agonista, a leflunomid védi az ischaemiás-reperfundált vesét: a Treg-ek és az őssejtek szerepe. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Indoxil-szulfát felhalmozódása OAT1/3-pozitív tubuláris sejtekben krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek veséjében. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A., Maeda K. Indoxil-szulfát, a gyógyszerkötést gátló felhalmozódása urémiás szérumban, amint azt belső felületi, fordított fázisú folyadékkromatográfia kimutatta. Clin Chem. 1988;34:2264–7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Az urémiás indoxil-szulfát farmakokinetikája és szöveti eloszlása ​​patkányokban. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. A citokróm P450 1A2 fokozódása krónikus veseelégtelenségben: szerepet játszik az oxidált triptofán? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Distinct response to dioxin in an aryl hydrocarbon receptor (AHR)- humanizált egér. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. A szérum aril-szénhidrogén-receptor-transzaktiváló aktivitása megemelkedett diabéteszes nephropathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegekben. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC és társai. Az aril-szénhidrogén-receptor hiánya csökkenti az oxidatív stresszel összefüggő mezangiális sejtaktivációt és a makrofágok infiltrációját, valamint az extracelluláris mátrix felhalmozódását diabéteszes nefropátiában. Antioxid redox jel. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Az indoxil-szulfát az aril szénhidrogén receptoron/nukleáris faktor-κB-n keresztül leszabályozza a Mas receptort, és sejtproliferációt és szöveti faktort indukál expresszió a vaszkuláris simaizomsejtekben. Nephron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxil-szulfát downregulates expression of Mas receptor via OAT3/AhR/Stat3 pathway in proximális tubuláris sejtekben. PLoS ONE. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. A (pro)renin receptor indoxil-szulfát által kiváltott aktiválása elősegíti a sejtproliferációt és a szöveti faktor expresszióját a vascularis sima szövetekben izomsejtek. PLoS ONE. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A és mások. Az aril-szénhidrogén receptor transzkripciós faktor tartós aktiválása melanomában elősegíti a BRAF-gátlókkal szembeni rezisztenciát. Nat Commun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Az aril szénhidrogén receptor aktiválása elősegíti a tiszta sejtes vesesejtes karcinóma invázióját, és rossz prognózissal és cigarettával jár füst. Int J Cancer. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. A mátrix metalloproteináz-13 inhibitor periodikus sav ZI javítja a vesefibrózist azáltal, hogy mérsékli az epiteliális-mezenchimális átmenetet. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Az aril szénhidrogén receptor útvonal aktivációja fokozza a rákos sejt inváziót az MMP expressziójának felszabályozásával, és a gyengeséghez kapcsolódik prognózis a felső húgyúti urothelrákban. Karcinogenezis. 2010;31:287–95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transcriptional Regulation of organic anion transporting polypeptide SLCO4C1 as a new therapy modality to prevent krónikus vesebetegség. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. A Nrf2 által transzkripciósan megnövekedett miR-125b gátolja az AhR-represszort, amely megvédi a vesét a ciszplatin által kiváltott sérülésektől. Cell Death Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. A Polyporus umbellatus (Pers.) Fries hagyományos felhasználási módjai, fitokémiája, farmakológiája, farmakokinetikája és minőség-ellenőrzése: áttekintés. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Az Alisma Orientale (Sam.) Julep hagyományos felhasználási módjai, fitokémiája, farmakológiája, toxikológiája és minőségellenőrzése: áttekintés. J Ethnopharmacol. 2014;158:373–87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. A Phellinus linteus hagyományos felhasználási módjai, fermentációja, fotokémiája és farmakológiája áttekintés. Fitoterápia. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. A porticosav A fokozza a melatonin gátlását az AKI-ról a krónikus vesebetegségre való átmenetben a Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2 tengely szabályozásával. Ingyenes Radic Biol Med. 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. A celluláris renin-angiotenzin rendszer komponenseinek új gátlói, porikosavak, cél Smad3 foszforiláció és Wnt/-catenin útvonal vesefibrózis ellen. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher NJ. Stroke terápia a hagyományos kínai orvoslásban (TCM): a gyógyszerek felfedezésének és fejlesztésének kilátásai. Trends Pharmacol. Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Betekintés a gyógyszerek felfedezésébe természetes gyógyszerekből fordított farmakokinetikával. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. Jiang WY. Terápiás bölcsesség a hagyományos kínai orvoslásban: perspektíva a modern tudományból. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmakológiai eszközök a hagyományos kínai orvoslás fejlesztéséhez. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Természetes termékek a renin-angiotenzin rendszer ellen antifibrotikus terápiához. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Az epiteliális-mezenchimális átmenet kis molekulájú gátlói a rák és a fibrózis kezelésére. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. A természetes termékekből származó kis molekulák terápiás stratégiaként a Wnt/-catenin útvonalat célozzák meg. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redox jelátvitel az öregedő vesékben és lehetőség a terápiás beavatkozásra természetes termékeken keresztül. Ingyenes Radic Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. A polifenolok mint az aril szénhidrogén receptor modulátorai mechanizmusai és terápiás kilátásai. Élelmiszer funkció. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. Az aril szénhidrogén receptor: az immunitás összekapcsolása a mikrokörnyezethez. Trends Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Az aril szénhidrogén receptor terápiás értékű jelátviteli hálózatok keresztútjában. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strassburg CP. A humán UDP-glükuron-szialiltranszferázok hozzájárulása a propolisz, az articsóka és a szilimarin antioxidáns hatásához. Fitomedicina. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. A policiklusos aromás szénhidrogén által kiváltott neoplázia gátlása a természetben előforduló indolokkal. Cancer Res. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Indol- 3-karbinolból előállított aromás szénhidrogén-receptor agonisták in vitro és in vivo: összehasonlítások 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxinnal. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543–7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aryl szénhidrogén receptor és intestinalis immunitás. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. A keresztesvirágú zöldségekből származó indolszármazékok rákellenes hatásának két valószínű célpontja: PI3K/Akt/mTOR jelátviteli út és az aril szénhidrogén receptor. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. Az aril-szénhidrogén receptor a gátszerv fiziológiájában, immunológiájában és toxikológiájában. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Glükozinolátok bioszintézise – génfelfedezés és azon túl. Trends Plant Sci. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. A kvercetin, a rezveratrol és a kurkumin az aril szénhidrogén receptor (AHR) közvetett aktivátorai. Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. 502 polifenol tartalmának szisztematikus elemzése 452 élelmiszerben és italban: a phenol-explorer adatbázis alkalmazása. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Diétás flavonoidok módosításai a jobb bioaktivitás felé: frissítés a szerkezet-aktivitás kapcsolatról. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS és mások. Az aril-szénhidrogén receptor által közvetített aktivitások szerkezetfüggő modulálása flavonoidok által. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Az étrendi természetes flavonoidok az aril-szénhidrogén receptorok megcélzásával kezelik a rákot. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Diétás flavonoidok a rákterápiában és -megelőzésben: a citokróm P450 CYP1 enzimek szubsztrátjai és inhibitorai. Pharma-col Ther. 2010;126:9–20.

132. Chen AY, Chen YC. Az étrendi flavonoid, a kaempferol áttekintése az emberi egészségről és a rák kemoprevenciójáról. Food Chem. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. A metabolizmus elemzése feltárja a lipid rendellenességek és az oxidatív stressz, a gyulladás, a fibrózis és az Nrf2 diszfunkció közötti összefüggést az arisztolochsav által kiváltott nefropátiában. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Arisztolochsav nefropátia: világméretű probléma. Kidney Int. 2008;74:158–69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Természetben előforduló arisztolochsav-analógok és toxicitásaik. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. A balkáni endemikus nephropathia etiológiája: frissítés az aristolochic acids expozíciós mechanizmusokról. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. A baicalin a CYP1A indukálásával védi az egereket az arisztolochsav I által kiváltott vesekárosodástól az aromás szénhidrogén receptoron keresztül. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. A tanshinone I megvédi az egereket az arisztolochsav I által kiváltott vesekárosodástól a CYP1A indukálásával. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika a nefrotoxicitásban. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: új betekintés a vesebetegségbe. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolomika krónikus vesebetegség klinikai felhasználására és kutatására. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Vizeletmetabonomikai vizsgálat biokémiai változásokról a krónikus veseelégtelenség adeninnel végzett kísérleti modelljében, UPLC Q-TOF/MS alapján. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Különféle etiológiájú krónikus vesebetegség metabolikus jelei patkányokban és emberekben. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Természetes termékek az antifibrotikus terápia forrásaként. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Természetes termékek az új antibiotikumok forrásaként. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Természetes termékek, mint új gyógyszerek forrásai 1981 és 2014 között. J Nat Prod. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Számítunk természetes termékekre a gyógyszertervezésben. Nat Chem. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. A természetes termékek újbóli megjelenése a gyógyszerkutatáshoz a genomika korszakában. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Természetes termék és természetes termékből származó gyógyszerek klinikai vizsgálatokban. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Diétás flavonoid aglikonok és glikozidjaik: melyeknek jobb a biológiai jelentősége? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Developmental signaling pathways in renal fibrosis: the roles of Notch, Wnt, and Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. A TGF-/Smad diszregulációjának központi szerepe a krónikus vesebetegség progressziójában és kezelésének lehetséges célpontjai. Biomed Pharmacother.

2018;101:670–81.