Lipidek és lipidcseppek, a krónikus vesebetegséghez vezető egyik bűnös, hogyan lehet elkapni őket?
Aug 04, 2023
Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy a tubulointersticiális fibrózis a krónikus vesebetegség (CKD) progressziójának és veseelégtelenségének fő kóros mechanizmusa. A meglévő vizsgálatok azonban azt találták, hogy a podocita halála és funkcióvesztése szintén elválaszthatatlan a CKD progressziójától. Ezek a patológiák a cukorbetegséggel és a magas vérnyomással kapcsolatosak, de magukban foglalják a vese parenchyma zsírfelhalmozódásának figyelmen kívül hagyott mechanizmusát és lipidcseppek (LD) megjelenését a vesesejtekben.
Kattintson a cistanche tubulosa kivonat vesebetegségre
2023. július 23-án a Nature Reviews Nephrology közzétett egy áttekintést az Egyesült Államokból. Ez az áttekintés részletes magyarázatot ad a lipid felhalmozódásról, a keringő lipidekről és az LD okozta vesekárosodásról, valamint tisztázza a lipidek és a különböző vesebetegségek közötti kapcsolatot, valamint a megfelelő kezelési módszereket.
A lipidek patofiziológiai mechanizmusai
01 Fiziológiai mechanizmus
A veséknek erős energiaigényük van, és nincs tabu az energiaforrást illetően. A glükóz (vércukor) és a lipidek egyaránt lehetnek a vesék energiaellátása. A trigliceridek zsírsavakká alakulnak a lipolízis során, ami szabad zsírsavakat és ketontesteket termel. Ha a vércukorszint alacsony, a ketontestek tovább bomlanak adenozin-trifoszfáttá (ATP) az acetil-koenzim katalízise alatt. Ezt a lépést mitokondriális zsírsav-oxidációnak (FAO) nevezik; ha magas a vércukorszint, a ketontestek trigliceridekké alakulnak, és LD-ben raktározódnak (1 - ábra: normál vesesejtek mitokondriumai). Röviden, a lipidek a vesék energia-kiegészítői, amelyek hatékonyan enyhíthetik a vesék elégtelen energiaellátásának problémáját alacsony vércukorszint esetén.
1. ábra Lipidek hasznosítása a vese mitokondriumaiban egészséges vagy CKD állapotban
Megjegyzések: a kék az egészséges vesesejtek mitokondriumai; vörös a vesesejtek mitokondriumai beteg állapotban.
02 Három fő kóros mechanizmus
① Keringő lipidek és lipidcseppek
A CKD korai jellemzője a kóros lipidanyagcsere, amelynek fő jellemzője a magas triglicerid. Emellett számos tanulmány megerősítette, hogy más keringő lipidek nagymértékben kölcsönhatásba lépnek a vesével, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) hatással lehet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre, gyulladást elősegítő citokinek , inzulin jelátvitel és adipokinek. A fenti jelek szorosan kapcsolódnak a diabéteszes vesebetegséghez (DKD), a fokális szegmentális glomerulosclerosishoz (FSGS), a nefrotikus szindrómához és az Alport-szindrómához.
Sejtszinten a keringő trigliceridek és szabad zsírsavak (FFA) túlzott mennyisége miatt a vesesejtek a zsírsavkötő fehérjéken (FABP) keresztül is fokozott FFA-felvételt mutatnak. Ebben az esetben először is megnő az LD, ami lipotoxicitást okoz a vesesejtekben; másodszor, a mitokondriumok több FFA-t vesznek fel, ami a FAO-val rokon gének gátlásához vezethet, ami az ATP termelés csökkenéséhez, és végül mitokondriális kudarchoz vezethet. Működési/funkciós zavar, nem tudja normálisan ellátni energiával a vesesejteket; végül a FAO gátlása a mitokondriális DNS (mtDNS) instabilitásához vezet, amely a citoplazmába szivárog, elősegítve ezzel a gyulladás kialakulását. A fenti mechanizmus a CKD előfordulásának egyik fontos oka (1-ábra: vese mitokondriumok betegségben).
②Zsír a vese és az arcüreg körül
Az elhízásban vagy a hosszú távú rendellenes lipidanyagcserében szenvedőknél nagyobb a túlzott zsírfelhalmozódás kockázata a vese- és veseüregekben. Számos bizonyíték támasztja alá, hogy a túlzott vese- és veseüreg-zsír befolyásolhatja a páciens veséjének endokrin, immun- és érszűkítő funkcióit, és ezáltal CKD-t válthat ki (2. ábra).
2. ábra A perirenalis és a sinus zsír hatása a vesére
Megjegyzések: A fent említett zsírok befolyásolják a vese normál endokrin, parakrin és autokrin szabályozását, valamint a perivaszkuláris relaxációs faktorok, érszűkítő faktorok, immunszabályozó faktorok és citokinek felszabadulását.
Klinikai adatok azt találták, hogy a perirenális és sinus zsír, sőt a vese parenchyma zsírszövete is összefüggésbe hozható a CKD-vel. A perirenális zsír mennyisége negatívan korrelált a betegek eGFR szintjével és korrelált a mikroalbuminuriával. Számos tanulmány igazolta, hogy a vese sinus és a vese parenchymalis zsírja a CKD kialakulásának kockázati tényezője cukorbetegeknél. Nem krónikus betegségben szenvedő betegeknél kimutatták, hogy a vese sinus zsírja összefüggésbe hozható a 21-es vese fibroblaszt növekedési faktor (FGF-21) expressziójával, amely a vesekárosodás egyik jellemzője.
③ A koleszterin egyensúlyhiány hatása a vesére
Normál emberben a szterol által szabályozott 1-es (SREBP1) és 2-es (SREBP2) kötőfehérjék az endoplazmatikus retikulumból a Golgi-készülékbe kerülnek, ahol hasadnak, majd a sejtmagba szállítják a koleszterinszintézis megindítása érdekében. Az újonnan szintetizált koleszterint a szterol O-aciltranszferáz 1 (SOAT1) észterezett koleszterinné (CE) alakítja át, vagy az ATP-kötő kazettás transzporter A1 (ABCA1) és a G alcsalád 1-es tagja (ABCG1) a plazmamembránon kívülre szállítja. HDL képződik a vérben. A vérben lévő LDL és HDL a sejtmembránon lévő PCSK9-hez kötődik, és szabályozza az intracelluláris koleszterintermelést (3. ábra).
3. ábra A vesesejtek koleszterin-anyagcsere mechanizmusa egészséges emberekben
A CKD-s betegekben azonban a PPAR-család kulcsfontosságú szabályozói, a PPAR- és a PGC-1 leszabályozódnak, és csökkentik a FAO-rokon gének expresszióját, aminek eredményeként máj X-receptor (LXR) és Farnesoid X-receptor alakul ki a májban. betegek mája. (FXR) felszabályozott, hogy több koleszterint termeljen. Az emelkedett koleszterinszint növeli a szabad koleszterin szintjét, és LD-ként halmozódik fel a vesesejtekben. Ugyanakkor az ABCA1 és az ABCG1 csökkent expressziója miatt a felesleges koleszterint nem választják ki a sejtek, ami hiperkoleszterinált sejteket eredményez. A hiperkoleszteroláció toxikus a sejtekre, és apoptózishoz vezet (4. ábra). Tanulmányok kimutatták, hogy a túlzott koleszterinszint főként a podociták apoptózisához vezet, ami egy sor vesebetegséghez vezet.
4. ábra Koleszterin metabolizmus mechanizmusa vesebetegségben szenvedő betegek vese sejtjeiben
A lipidek és a különböző vesebetegségek kapcsolata
Bár a vesebetegség hagyományos rizikófaktora és gyakori társbetegsége a kóros lipidanyagcsere, amely klinikailag diszlipidémiaként, például emelkedett trigliceridként nyilvánul meg. Az orvosoknak azonban meg kell érteniük, hogy a vesebetegségek különböző okai a diszlipidémia különböző mechanizmusait okozzák. Ha sikerül kezelni az okot, feleannyi erőfeszítéssel kétszeres eredményt érhet el. Jelenleg a szakértők két kategóriába sorolják a vesebetegségeket, hogy megkönnyítsék az orvosok kezelését.
01 Diabéteszes nephropathia
A cukorbetegségre jellemző a megnövekedett vércukorszint, ami fokozza a zsír felhalmozódását a vesékben, mérgezi a vese sejtjeit, és apoptózishoz vezet. Ezért a DKD-s betegeknél az ok fő kezelési terve a hipoglikémia és a glükózkontroll.
02 Glomeruláris betegség
A glomeruláris betegség a glomerulusok gyulladását okozza, ami rendellenes lipidanyagcseréhez vezethet. A kapcsolódó humán podociták kutatása során az APOL1 funkciója és lokalizációja normális emberek podocitáiban normális, amely képes normálisan üríteni a koleszterin LD-t és normálissá tenni az intracelluláris koleszterin koncentrációt. A glomeruláris betegségekben szenvedők podocitáiban azonban az APOL1 főként az endoplazmatikus retikulumban oszlik el, expressziója pedig abnormális, így nem tudja segíteni a podocitákat a koleszterin LD kiválasztásában, ami a koleszterin felhalmozódását eredményezi a podocitákban. Ezen túlmenően, az apolipoprotein M (APOM) is nagyon változó volt a vesebetegségben szenvedő betegeknél. Bár az APOM szerepe a lipidanyagcserében további tisztázásra szorul, a klinikai vizsgálatok azt találták, hogy glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél az APOM expressziója a vesében és a plazma APOM szintje szignifikánsan alacsonyabb, mint az egészséges kontrollokban. eGFR-hez kapcsolódik. Feltételezhető, hogy a plazma APOM a glomeruláris betegség progressziójának új biomarkere lehet.
A fenti vizsgálatok mind arra utalnak, hogy a glomeruláris betegségben szenvedő betegek abnormális lipidanyagcseréje szorosan összefügg a glomeruláris gyulladással. A szakértők úgy vélik, hogy a glomeruláris betegségekben a dyslipidaemia/abnormális lipidanyagcsere ellentétes oka a glomeruláris gyulladás. Csak a glomeruláris gyulladás hatékony kontrollálása után lehet a beteg dyslipidaemiáját/rendellenes lipidanyagcseréjét teljesen visszaállítani.
kezelés
Jelenleg a vesebetegségek lipidcsökkentő terápiáját évek óta tanulmányozzák, és néhány gyógyszert klinikailag is alkalmaznak, például sztatinokat, fibrátokat és ezetimibet. Korábban úgy vélték, hogy a lipidszintet csökkentő/szabályozó lipid gyógyszerek nem késleltethetik a CKD progresszióját, de csökkenthetik a betegek szív- és érrendszeri eseményeinek/halálának kockázatát. Példaként tekintve a sztatinokra, csökkenthetik az LDL-t és növelhetik a HDL-szintet CKD-s betegekben, ezáltal csökkentve a betegek szív- és érrendszeri eseményeinek kockázatát, de nem késleltethetik a CKD progresszióját. Azonban egy sor új lipidcsökkentő/lipidcsökkentő gyógyszer közelmúltbeli megjelenése megkérdőjelezheti a fenti koncepciót.
01 Niacin
A niacin egy vitamin, amely fontos szerepet játszik a sejtek anyagcseréjében, szabályozza a koleszterin és a triglicerid anyagcserét. CKD-stádiumban 2-4, cukorbetegségben és diszlipidémiában szenvedő betegeknél a niacin csökkentette az összkoleszterin-, a triglicerid-, az LDL- és a foszfátszintet, valamint növelte a HDL-szintet. Érdekes módon egy japán populációs vizsgálatban a niacin bevitel fordítottan összefüggésbe hozható a CKD progressziójával.
02 Fibrátok
A hagyományos bölcsesség szerint a fibrátok csak lipidcsökkentő terápiára használhatók. Azonban egy 20 176 beteg metaanalízise a proteinuria javulását mutatta, de az eGFR és a szérum kreatinin javulását fibrátokkal kezelt betegeknél nem. Ezenkívül a pemafibrát, egy új fibrát, enyhítette a vesetubuláris károsodást, valamint csökkentette az FFA-szintet és az oxidatív stresszt egerekben.
03 -dextrin gyűrű
A ciklodextrinek nagy molekulák, amelyeket különböző méretű poliszacharid gyűrűk tartanak össze. A -ciklodextrin in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy csökkenti a podocita koleszterin felhalmozódását és megakadályozza a podocita apoptózist. A DKD egérmodelljében a -ciklodextrin csökkenti a vesebetegség progressziójának kockázatát. Ezenkívül a -ciklodextrinnek hasonló hatásai voltak FSGS- és Alport-szindrómás egerekben.
04 ABC induktor
Jelenleg az ABC induktorok különböző célok szerint ABCA1 induktorokra és ABCG1 induktorokra oszthatók. Az ABCA1 induktorok elősegíthetik a koleszterin kiáramlását a vesesejtekből különböző vesebetegségekben, a DKD egérmodellekben pedig az ABCA1 induktorok csökkenthetik az oxidatív stresszt, csökkenthetik a proteinuriát és helyreállíthatják a podocita lábfolyamatokat. Ezenkívül a vizsgálatok kimutatták, hogy az ABCA1 induktorok megakadályozzák a CKD-t egerekben. Azonban kevés tanulmány létezik az ABCG1 induktorokról, csak azt találták, hogy képesek koleszterin kiáramlást indukálni a vesesejtekből.
05 Ezetimibe és SSO
Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az ezetimib és a sztatinok kombinációja csökkentheti a szív- és érrendszeri események kockázatát CKD-s betegeknél. Egy nemrégiben végzett tanulmány azonban kimutatta, hogy az ezetimib csökkentheti a vese parenchyma zsírtartalmát. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a szulfonil-n-szukcinil-oleát (SSO) ezetimibbel kombinálva renoprotektív és csökkenti a nefrolipotoxicitást.
06 Aferézis
Az aferézis egy nem gyógyszeres kezelés, amely gyorsan elválasztja a vérzsírokat, például az LDL-t, a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteint (VLDL) és más gyulladásos tényezőket. Ha a gyógyszeres terápia nem tudja szabályozni a vér lipidszintjét, az aferézis gyorsan és hatékonyan csökkentheti a vér lipidszintjét, ami előnyös a CKD-s betegek számára. Egy friss tanulmány szerint az aferézis lassítja a lipid-mediált vesebetegség progressziójának kockázatát.
Végül a hipoglikémiás szerek, például a nátrium-glükóz kotranszporter 2 gátlók (SGLT-2i), a metformin és a glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták (GLP-1RA).
Referencia:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Vese lipid dysmetabolism and lipid droplet accumulation in krónikus vesebetegség. Nat Rev Nephrol. 2023. július 27.
