A proteinuria mechanizmusa vesekárosodásban és nem immunrendszeri beavatkozásban

Június 9-én Lin Hongli professzor, a Kínai Orvosok Szövetsége Nephrológiai Szakágának alelnöke, a Dalian Orvostudományi Egyetem Nephrológiai Intézetének igazgatója és a Dalian Orvosi Egyetem Első Társult Kórháza Nefrológiai Osztályának igazgatója részt vett a nefrológián. Hebei Orvosi Egyesület fióktelepe, Hebei tartomány Az Orvosi Társaság Nephrology Physicians Branch 2023-as tudományos konferenciáján bemutatták a "Proteinuria és nem immunintervenció vesesérülési mechanizmusát".

Kattintson a vesebetegség szerves tartályához

A jelentés elején Lin Hongli professzor rámutatott, hogy a perzisztáló proteinuria fontos tényező, amely a krónikus vesebetegség (CKD) végstádiumú vesebetegségig történő progressziójához vezet. Egy tanulmányban az azonos kiindulási becsült glomeruláris filtrációs rátával rendelkező betegeket három csoportra osztották: masszív proteinuria, proteinuria hiánya és kis mennyiségű proteinuria. Minél alacsonyabb az érték, annál jobb a beteg veseműködési eredménye. Ezért a proteinuria csökkentése késleltetheti a krónikus vesebetegség végstádiumú vesebetegséggé való progresszióját.

A glomerulusok és a proteinuria kapcsolata: A glomerulusokban a "három csúcs" proteinuriát okoz

Az immunfaktorok közvetíthetik a proteinuria kialakulását. A glomeruláris filtrációs gát kulcsfontosságú szerkezet, amely blokkolja a fehérjekomponenseket a plazmában. Ha proteinuria lép fel, az azt jelenti, hogy a glomeruláris filtrációs membrán és a vese interstitium sérült. A hiperperfúzió, a magas nyomás és a magas szűrés ("három magas") a glomerulusban olyan nem immunfaktorok, amelyek proteinuriát okoznak. Jelenleg a proteinuria csökkentésére és a vesebetegség progressziójának késleltetésére klinikailag széles körben alkalmazott gyógyszerek a renin-angiotenzin rendszer gátlói, és fontos farmakológiai hatásuk a glomerulusok "három csúcsának" csökkentése.

Lin Hongli professzor bemutatta, hogy a glomerulusban lévő "három csúcs" közvetlen biológiai hatásai a glomerulus filtrációs membrán endothel sejtjeire és podocitáira, valamint az intracelluláris jelátvitelre még nem tisztázottak. A podocita mechanikájának a rugalmas membránon történő megfeszítésével kapcsolatos korábbi tanulmányai csak a nyújtási erőket szimulálják. A glomeruluson belüli hidrodinamika nagyon bonyolult, nemcsak a nyújtóerőt, hanem a hosszanti nyíróerőt és a keresztirányú nyíróerőt is magában foglalja. Ezért az osztálya 2010-ben elkezdte a mikrofluidikus chipek tanulmányozását, mikrofluidikus chip-technológiát használva szűrő funkcióval rendelkező glomeruláris modell felépítéséhez.

A chipben a felső csatorna a glomeruláris kapillárist, a bemeneti összekötő csatornát az afferens arteriolát, a középső sejttenyésztő kamrát a kapilláris hálózat szimulálására, a minta kimeneti csatlakozó csatornát a kapilláris hálózat szimulálására használják. efferens arteriolát és a középső rétegben lévő porózus polimert használják a glomeruláris arteriola szimulálására. Glomeruláris endothel sejteket és podocitákat tenyésztettünk az észter membrán felső és alsó oldalán, hogy szimuláljuk a glomeruláris filtrációs funkció fő összetevőit.

A glomeruláris modellel kapcsolatos tanulmányok sorozata során kiderült, hogy:

(1) A „három magas” mechanikai tényező a glomerulusban a citoszkeleton F-aktin fehérje újraeloszlásának és expressziójának csökkenését okozta a glomeruláris endotélsejtekben és podocitákban, jelezve, hogy a citoszkeletont érintette a károsodás.

(2) A „három magas” mechanikai faktor a glomerulusban károsítja a glomeruláris endothelsejtek közötti kapcsolódási fehérje CD-t-31, ami proteinuria szivárgását eredményezi.

(3) A „három magas” mechanikai faktor a glomerulusban károsítja az SD fehérje podocint a glomeruláris podocitákban. Ezenkívül a tanulmány azt is megállapította, hogy a magas perfúzió növelheti az albumin és a globulin szűrési sebességét, és az albumin növekedése jelentősebb. Ezért a glomerulusban a "három magas" nagy hatással van a glomeruláris endotélsejtekre és a podocitákra, és nagyon fontos a renin-angiotenzin rendszert gátló kezelés.

Lin Hongli professzor a glomerulusokra gyakorolt ​​„három magas” hatás és a fő kezelési módszerek bemutatása után hangsúlyozta, hogy a glomerulusokban lévő „három csúcs” változást okoz a hemodinamikai faktorokban, ami a glomeruláris filtráció szerkezetének és működésének megváltozásához vezet. gát, proteinuria.

Ezért ügyelni kell arra, hogy elkerüljük azokat a tényezőket, amelyek „három csúcsot” okoznak a glomerulusokban, mint például a magas fehérjetartalmú étrend. Lin Hongli professzor bemutatta, hogy ha a nefrotikus szindrómában szenvedő betegek hipoproteinémiában szenvednek, és a vízterhelés túl nagy, gyakran intravénás albumin infúziót és diuretikumokat alkalmaznak az ödéma csökkentésére. Ez a módszer enyhítheti az ödémát a kezelés kezdeti szakaszában, de súlyosbítja a glomerulus "három csúcsát", és károsítja a glomeruláris filtrációs gátat.

Ennek alapján csapata egy egyközpontú, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot tervezett. Az alacsony fehérjetartalmú diétát és a ketosav terápiát a CKD stádiumú 1-2 stádiumú primer glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, amelynek fő megnyilvánulása a hormonrezisztencia és a proteinuria, valamint annak tanulmányozására, hogy a normál fehérjediétához képest további védelmet nyújt-e a vese számára. Az eredmények azt mutatták, hogy az alacsony fehérjetartalmú étrend -ketosav vegyülettel kombinálva szignifikánsan csökkentette a proteinuriát a CKD1-2 stádiumban lévő primer glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél; előnyös, és szerepet játszik a vérzsírok szabályozásában; továbbra is biztonságos a nephrosis szindróma szintű proteinuriában szenvedő CKD-s betegeknél.

A vesetubulusok és a proteinuria kapcsolata: a proteinuria a vesetubulusokra hat, vese intersticiális fibrózist okozva

A vesetubulusokra ható proteinuria okozta vesekárosodással kapcsolatban Lin Hongli professzor rámutatott, hogy a proteinuria vesére gyakorolt ​​egyik fő hatása az, hogy a proteinuria a vesetubulusokra hat, vese intersticiális fibrózist okozva, és elősegíti a CKD progresszióját. A proteinuria által kiváltott vese intersticiális károsodásának mechanizmusa azonban még nem teljesen ismert, és hiányoznak a proteinuria által kiváltott vese intersticiális fibrózisba való hatékony beavatkozási stratégiák. Ezért nagy jelentőséggel bír a proteinuria által kiváltott vese intersticiális fibrózis mechanizmusának tisztázása és új, hatékony terápiás célpont keresése.

Ezért ő vezette a csapatot, hogy mikrofluidikus chip technológiát alkalmazzanak egy bionikus "tubulus-intersticiális" chip modell megalkotására, és a "tubulus-intersticiális" chip segítségével reprodukálják a vese tubuláris epiteliális sejt-mezenchimális sejt transzdifferenciálódási folyamatát az in vitro migrációs folyamatban. Tervezett egy nagy áteresztőképességű bionikus vesetubuláris chipet, egészséges emberi szérum felhasználásával a proteinuria szimulálására, sikeresen indukálta a vese tubuláris epiteliális sejt-mezenchimális sejt transzdifferenciációját, és megállapította, hogy a fehérjeterhelés arányos a transzdifferenciálódás mértékével; az inaktivált egészséges humán szérum (komplement komponens inaktiválása) nem indukálja a vese tubuláris epiteliális sejt-mezenchimális sejt transzdifferenciálódását. Ennek a pontnak a felfedezése után exogén C3a-t adtak az inaktivált szérumhoz, és azt találták, hogy az exogén C3a inaktivált szérumban vese tubuláris epiteliális sejt-mezenchimális sejt transzdifferenciációt válthat ki.

A vesetubulusok kölcsönhatása pericitákkal: elősegíti a vese intersticiális fibrózisát

A vesetubulusok és a periciták közötti kölcsönhatás szintén fontos szerepet játszik a vese intersticiális fibrózisának progressziójában. Amikor a vesetubulusokat sérülés stimulálja, szekréciós sejtekké alakulnak át, citokineket választanak ki, és a pericitákra hatnak, így "pro-fibrotikus" mikrokörnyezetet alkotnak. Lin Hongli professzor bemutatta, hogy a Dalian Orvostudományi Egyetem Első Társult Kórházának Nephrológiai Osztálya nagy figyelmet fordít a pericitákra, és a velük kapcsolatos kutatások viszonylag koraiak.

Ez az első olyan egység Kínában, amely izolálja a vese intersticiális pericitákat. A proteinuria folyamatában azonban a vesetubulusok és az erek közötti parakrin mechanizmus és a sejtek közötti részletes kölcsönhatás nem tisztázott. Ezért mikrofluidikus chip technológiával tovább építettek egy nagy áteresztőképességű "tubulus-interstitial-microvessel" bionikus mikrofluidikus chipet, amely 8 egységgel van integrálva. Ezután a "tubulus-interstitium-microvessel" bionikus chip alapján megszerkesztették a proteinuria patológiás modelljét, és számos vizsgálatot végeztek.

Az eredmények azt mutatták, hogy:

(1) A szérumfehérje stimuláció indukálhatja a vese tubuláris epiteliális sejtek transzdifferenciálódását.

(2) A szérumstimulációs idő megnyúlásával fokozatosan nőtt a Matrigelbe vándorló vesetubuláris hámsejtek száma és távolsága, és a szérumstimuláció hatására a vesetubuláris hámsejtek vándoroltak.

(3) A szérum-stimulált vese tubuláris epiteliális sejtek meghosszabbodásával nőtt az apoptózison áteső vesetubuláris epiteliális sejtek aránya, és a szérum stimulációja a vese tubuláris epiteliális sejtek apoptózisát okozta.

(4) A normál kontrollcsoporthoz képest 24 és 48 órás szérumstimulált vese tubuláris epiteliális sejtek után a Matrigelre vándorló endothel sejtek és periciták száma és távolsága szignifikánsan megnőtt. A távolságok szignifikánsan nagyobbak voltak, mint az endotélsejteké. Így a szérum stimulálja a vese tubuláris hámsejtjeit, ami a vaszkuláris endothelsejtek és periciták vándorlását okozza az intersticiális zónába.

(5) A vesetubulusokban a szérumfehérje terhelés indukálhatja a peritubuláris vaszkuláris endotélsejteket és a periciták transzdifferenciálódását.

(6) A vese tubuláris epiteliális sejtjeinek szérumstimulációja megnövelte a vaszkuláris endoteliális sejtek és a periciták apoptózisát.

Végül Lin Hongli professzor elmondta, hogy e tanulmány alapján csapata azt találta, hogy a FUT8 leszabályozása gátolhatja a kulcsfontosságú receptorok fukozilációs szintjét a vaszkuláris endotélsejteken és a pericitákon, blokkolja a parakrin hálózatot, és gátolja a downstream útvonalakat. Aktiválva a peritubercularis védelmére. érsérülés és fehérjeterhelés okozta intersticiális vese fibrózis.