A memória kialakulása a szinaptikus erő szinapszis-specifikus változásaitól és az ingerlékenység sejtspecifikus növekedésétől is függ

Kapcsolat: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Absztrakt

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 függetlenül módosítható szinapszisok, a szinaptikus módosítással való információtárolás lehetősége óriási. A legújabb kutatások azonban azt sugallják, hogy a CREB által közvetített globális változások az idegsejtek ingerlékenységében szintén kritikus szerepet játszanak a memória kialakulásában. Mivel ezeknek a globális változásoknak a szinaptikus plaszticitáséhoz képest szerény információtárolási kapacitásuk van, a memóriafunkció szempontjából fontos szerepük nem tisztázott. Itt áttekintjük az újonnan felmerülő bizonyítékokat az ingerlékenység CREB-függő szabályozására, és két lehetséges mechanizmust tárgyalunk. Először is, a neuronális ingerlékenység CREB-függő tranziens változása memória-allokációs funkciót hajt végre, amely biztosítja, hogy a memória olyan módon kerüljön tárolásra, amely elősegíti az események és az időbeli közelség (órák) hatékony összekapcsolását. Másodszor, ezek a változások elősegíthetik a sejt-összeállítás kialakulását a memória-konszolidációs fázisban. Nem világos, hogy az ilyen globális ingerlékenységi változások és a helyi szinaptikus mechanizmusok kiegészítik-e egymást. Itt azzal érvelünk, hogy a két mechanizmus együtt tud működni a hasznos memóriaműködés elősegítésében.

A tanulás és a memória alapjául szolgáló molekuláris, sejtes és hálózati mechanizmusok feltárása a modern idegtudomány egyik fő célja. Donald Hebb egy fontos korai hozzászólásában azt javasolta, hogy az emléket alkotó asszociációkat a szinapszisok erősségének aktivitásfüggő változásai révén tárolják. Számos későbbi munka kimutatta, hogy a szinapszisok valójában aktivitásfüggő erősödésnek indulnak, ahogyan azt Hebb elképzelte, és ezt az LTP-n (és a kiegészítő hosszú távú depresszió (LTD) folyamaton) keresztül teszik. A CAI hippocampalis szinapszisaiban található LTP kanonikus formájában az LTP indukciója egy adott típusú glutamát receptortól, az NMDAR-tól, valamint egy biokémiai kaszkádtól függ, amelyet a bőséges szinaptikus fehérje, a kalcium/kalmodulin-függő protein kináz II (CaMKII)3 indít el és tart fenn. . Fontos, hogy az NMDAR vagy a CaMKII működését zavaró genetikai módosítások nemcsak blokkolják az LTP-t, hanem mélyreható hiányosságokat okoznak a tanulásban és a memória tárolásában is. Ezzel szemben szinte minden, a memóriát javító mutáció fokozza az LTP-t is. Más munkák kimutatták, hogy a tanulás során kiváltott LTP7 kétirányúan módosítható LTD/LTP-szerű stimulációval, ami a memóriavezérelt viselkedés csökkenéséhez és újbóli megjelenéséhez vezet8. A hippokampusz piramis neuronjai több mint 10,{13}} szinapszissal rendelkeznek, és mivel mindegyik szinapszis egymástól függetlenül módosítható LTP-vel (azaz az LTP szinapszis-specifikus), még egyetlen neuronnak is lenyűgöző információtároló kapacitása van. Sőt, a számítási elemzés azt mutatja, hogy a szinaptikus erősség LTP-vel történő módosítása elegendő ahhoz, hogy neurális hálózatokban elosztott memóriatárat hozzon létre10. Összességében ezek az eredmények arra a széles körben elterjedt nézetre vezettek, hogy az LTP memóriatárolást közvetít.

Egyre gyűlnek azonban a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a szinapszis-specifikus változások nem az egyetlen olyan típusú idegi változás, amely a memóriafunkciókhoz szükséges. Nevezetesen, a globális idegsejtek tulajdonságainak módosítása is fontos szerepet játszik a tanulásban és a memóriában. Az ilyen változások bizonyítékát kezdetben gerinctelen készítményekben szerezték meg, amelyeket a rövid távú viselkedési szenzibilizáció hátterében álló preszinaptikus facilitáció2 tanulmányozására használtak. Ez a könnyítés magában foglalja a preszinaptikus ingerlékenység növekedését, amelyet a K és a konduktancia csökkenése okoz3. Más kutatások azt mutatták, hogy a Hermissendal kondicionálása növelte az idegsejtek ingerlékenységét a K* konduktancia csökkentésével. Az ingerlékenység tanulással összefüggő változásainak vizsgálatát ezt követően kiterjesztették a gerincesekre5, és ma már több bizonyíték is alátámasztja16-19. Ebben a perspektívában leírjuk ezt a bizonyítékot, valamint a CREB transzkripciós faktor (cAMP-reszponzív elemkötő fehérje) kritikus szerepét ebben a folyamatban. Ezután azzal a kérdéssel foglalkozunk, hogy a gerinces neuronok, amelyek számos szinapszisuk módosításával nagy mennyiségű információt tárolhatnak, miért módosítják a globális sejttulajdonságokat a transzkripciós szabályozás révén. Két elképzelést írunk le arról, hogy a szinaptikus és transzkripciós módosítások hogyan járulnak hozzá az emlékezet kialakulásának általános folyamatához.

A cistanche és a cistanche termékek hatásai: javítja a memóriát és a tanulási képességet

A CREB transzkripciós faktor szerepe a memóriában

A gerinctelen állatokon végzett korai munka rámutatott a transzkripciós szabályozás fontosságára a memóriában20. Ez felkeltette az érdeklődést a CREB iránt, mivel foszforilációtól függő aktiváción megy keresztül, amely órákig fennmarad a gerinces hippokampuszában az LTP indukció és a tanulás után2. A CREB jelentőségét a memóriában most a CREB függvény2324 kétirányú manipulációjával demonstrálták. A kutatók számos módszert alkalmaztak a CREB negatív modulálására, beleértve a CREB (különösen az a/6 izoformák) leütését, az antiszensz oligodezoxinukleotidok által közvetített CREB megzavarást, az RNS interferenciát és a célzott genetikai mutációt23, 25-27. Ezek a manipulációk mindig memóriazavarokhoz vezetnek. Ezzel szemben az aktív CREB szintjének növekedése a memória javulásához vezet2²8,29.

A CREB funkció megértésének második hulláma az újonnan kifejlesztett eszközökből fakadt, amelyek lehetővé tették a memóriatárolást közvetítő sejtek („memory trace cell”) közvetlen megjelenítését és manipulálását. Az eredményül kapott módszerek egyike azt a tényt használja ki, hogy az erős aktivitáson áteső sejtek, amint az a memóriaképződés során előfordul, a szabályozó fehérjék egy osztályának emelkedett szintjét szintetizálják, amelyeket azonnali korai géneknek neveznek (IEG-k; például cFos és arc). Ezek a fehérjék már régóta ismertek arról, hogy a tanulás során aktivált sejtekben expresszálódnak, és expressziójuk felhasználható memórianyomsejtek azonosítására30 A kísérletek kimutatták, hogy a CREB szintjének növelése a sejtek egy részében megnövelte annak valószínűségét, hogy ezek a sejtek beépülnek a memória nyom, míg a CREB szintjének csökkentése ezzel ellentétes hatást váltott ki31,32. A betanított állatokban a CREB-túlexpresszáló sejtek magasabb IEG expresszióval rendelkeznek, mint a szomszédos sejtek. Fontos, hogy az IEG expresszió CREB-függő növekedése nem fordul elő edzetlen egerekben!. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a relatív CREB szintek befolyásolhatják, hogy mely neuronok épüljenek be egy memórianyomba, ezt a jelenséget memóriaallokációnak nevezik. A későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy a ß gátlása, és így kimutatták, hogy a CREB-túlexpresszáló sejtek negatívan befolyásolják a memóriafelidézést3133-35 ezeknek a sejteknek a szükségessége az emlékezéshez.

Bizonyíték arra, hogy a CREB modulálja a sejtek ingerlékenységét

Milyen mechanizmussal szabályozhatja a CREB a memóriafoglalást? Mivel az LTP a posztszinaptikus neuronok depolarizációjának szintjétől függ, a CREB úgy működhet, hogy fokozza az idegsejtek ingerlékenységét, és ezáltal fokozza a neuronok beépülését a memórianyomokba. Ezt a lehetőséget most több szempontból is tesztelték. Az egyik kísérletsorozatban intracelluláris felvételeket kaptak olyan sejtekből, amelyek túlzottan expresszálták a CREB-t. Amint az 1. ábrán látható, az áramimpulzus azonos nagysága több akciós potenciált produkált a CREB-t túlexpresszáló sejtekben, mint a közeli neuronokban, amelyek nem expresszálták túlzottan a CREB-t (lásd még: 32,43637. A CREB túlzott expressziója kisebb utókifejezést is eredményezett -hiperpolarizáció (AHP) akciós potenciálok sorozata után. Mivel az ilyen AHP-ket Kt-csatornák generálják38, valószínűnek tűnik, hogy a CREB-t expresszáló sejtek fokozott ingerlékenysége legalább részben a csökkent Kt-vezetésnek tudható be. a fordítás változásaitól függenek39, de ezek kívül esnek jelen áttekintésen, mivel nem érintik a CREB-t.

Egy másik típusú kísérletet használtak annak közvetlen tesztelésére, hogy a sejt ingerlékenységének manipulálása elegendő-e ahhoz, hogy befolyásolja a sejt beépülését a memórianyomba. Ezekben a vizsgálatokban vírusvektorokat használtak az ingerlékenység fokozására a K plusz csatorna funkciójának csökkentésével (azaz az AHP-ben részt vevő két Kt csatorna domináns-negatív formáinak expressziójával: KCNQ2 és KCNQ32). A mutáns csatornákat expresszáló sejteket valóban előnyben részesítették a memórianyomban, amint azt az IEG fehérje ívének megnövekedett szintje jelzi a szomszédos, fertőzetlen neuronokban lévőkhöz képest. A kapcsolódó kísérletekben a sejtek ingerlékenységét csökkentette a Kir2.1 expressziója, amely egy befelé igazító hatás. K't csatorna A Kir2.1 sejtek esetében annak a valószínűsége, hogy a sejtek aktívak voltak, körülbelül ötszörösére csökkent azokhoz a sejtekhez képest, amelyek nem expresszálták a fehérjét, és ez a memórianyomokba való beépülés csökkenéséhez vezetett. További kísérletek bizonyították az ingerlékenység változásának fontosságát a viselkedés szintjén: amikor egy lépésfüggvény opsint használtak az amygdala neuronok egy részhalmazának ingerlékenységének növelésére közvetlenül a tónuskondicionálás előtt, a későbbi viselkedési kísérletek azt mutatták, hogy ezek a neuronok a tónussokk tárolására szolgáltak. mint SOCIation40.

Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CREB fő funkciója a neuronok ingerlékenységének fokozása.1,42, és ezáltal modulálja a neuronok memórianyomokhoz való allokációját. Az ingerlékenységnek ez az erős neurális aktivitás általi fokozása ellentétben áll a belső és szinaptikus vezetőképesség módosulásaival, amelyek homeosztatikusak, vagyis ahol az erős neurális aktivitás csökkent ingerlékenységhez vezet45. Ez felveti a kérdést, hogy milyen funkciója lehet a CREB általi ingerlékenység fokozásának. A neurális hálózati modellekben az átvitel LTP általi fokozása elegendő a memóriafunkció létrehozásához, tehát mit ad hozzá a CREB-függő ingerlékenység fokozása? Az egyik lehetőség az allokáció, de mi az allokáció hasznossága? Ezekkel a kérdésekkel foglalkozunk a következő részben.

A sejtszintű funkciói az ingerlékenység növekedése

Az alábbiakban először egy hipotézist írunk le a tanulástól függő változások szerepéről a globális ingerlékenységben, amely jelentős kísérleti alátámasztással rendelkezik. Ezután felhoztunk egy második és spekulatívabb lehetőséget. Ezek a hipotézisek nem zárják ki egymást.

A cistanche és a cistanche termékek hatásai: javítja a memóriát és a tanulási képességet

Az allokáció a linkhez hipotézis

Ahogy fentebb leírtuk, az aktivált CREB mennyiségének növekedése fokozza az ingerlékenységet, és ezáltal torzítja a neuronok memórianyomba való allokációját. Az allocate-to-link hipotézis44 szerint ezek a változások kapcsolatot képeznek az egymástól órákon belül bekövetkező események emlékei között, és ennek a kapcsolatnak fontos funkciója van. Ahogy fentebb leírtuk, a kezdeti tanulási roham a CREB mennyiségének növekedéséhez vezet a memóriát kódoló neuronokban, ami órákig tart. Az ingerlékenység ebből eredő növekedése ahhoz vezet, hogy sok ilyen neuron toborzódik, hogy a megnövekedett ingerlékenység időszakában kialakult új emléket kódoljanak. A végeredmény az, hogy két, időben egymáshoz közel kódolt emléket egymást átfedő neuroncsoportok kódolnak; így a két emlék összekapcsolódik, és ez a kapcsolat állhat a többórás periódus alatt bekövetkező különálló események felidézésének hátterében (2a. ábra).

Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy az egymást átfedő hippocampális neuronegyüttesek valóban rögzítik az időben közel feltárt összefüggések emlékeit4. Annak közvetlen meghatározására, hogy az átfedő sejtek kódolják-e a két kontextust, a szerzők fejre szerelt miniatűr fluoreszcens mikroszkóp segítségével figyelték meg a kalcium tranzienseket az egér hippocampalis CAl neuronjaiban, miközben az egerek különböző összefüggéseket vizsgáltak. Nagyobb átfedés volt az ezen kontextusok által aktivált idegsejt-együttesek között, amikor a két kontextust ugyanazon a napon (5 órás különbséggel) vizsgálták, szemben a különböző napokon (7 napos különbséggel) (2b. ábra). Ez közvetlenül alátámasztja azt az elképzelést, hogy az egymást átfedő neuronális együttesek időben közel kialakult emlékeket kódolnak. Ennek a neuronális átfedésnek az a következménye, hogy ezek az emlékek viselkedésileg összekapcsolódnak; azt találták, hogy amikor az egyik kontextus félelemreakciót váltott ki, az egerek is félni kezdtek a kapcsolt kontextustól, bár soha nem tapasztaltak semmi averzitást ebben a kontextusban (2c. ábra).

Az allokáció a kapcsolathoz hipotézis további alátámasztását a megosztott neuronok specifikus frakciójának manipulálása révén nyertük két memória esetében. Ezek a vizsgálatok először azt mutatták be, hogy egy közös amygdala együttes két hallási félelem-emléket kódol, amelyeket időben (6 órán belül) szereznek meg, és hogy ezek az emlékek összekapcsolódnak. A kutatók az ilyen megosztott idegsejt-együttesek sajátos szerepét elnémításukkal demonstrálták, ami befolyásolta két amygdala-függő feladat viselkedési interakcióját, de nem zavarta az egyes feladatok visszakeresését47.

Az allokáció a linkhez hipotézis azt feltételezi, hogy az ingerlékenység CREB-függő növekedése növeli annak valószínűségét, hogy egy sejt gerjesztődik más emlékek időlegesen közeli kódolása során, ezáltal összekapcsolja az emlékeket szinaptikus kapcsolatuk fokozásával. Amint megjegyeztük, az ingerlékenység CREB-függő növekedése nem homeosztatikus. Így fennáll az aggodalom, hogy ez az ingerlékenység fokozódása fokozhatja az LTP-t, és hogy a megerősített válaszok valószínűbbé tehetik a következő LTP-t, ami potenciálisan elszabadult potencírozáshoz vezethet. A szinaptikus erősség azonban telíthető4849, és az LTP ebből eredő korlátja elkerülheti az elszabadult gerjesztéssel kapcsolatos aggodalmakat.

Assembly konszolidációs hipotézis

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Ez az újrajátszás kulcsfontosságú a stabil memória kialakításához, mivel az SWR specifikus megszakítása erős memóriahiányhoz vezet53-55. Valószínűnek tűnik, hogy a neuronok SWR-ekben való részvételét fokozza az ingerlékenység növekedése (lásd még a 3. hivatkozást). Ez arra enged következtetni, hogy az ingerlékenység CREB-függő növekedésének másik funkciója a stabil memória kialakulásához szükséges konszolidáció fokozása.

A CREB aktiválásának mechanizmusai és szelektivitása

Ha a CREB-nek fontos szerepe van a memóriakiosztásban és -konszolidációban, akkor aktiválását nagyrészt azokra a sejtekre kell korlátozni, amelyek részt vettek a tanulásban, és be kell építeni egy memóriaegyüttesbe. Az akciós potenciálok nem megbízható jelzései a tanulással kapcsolatos eseményeknek, mivel korábban potencírozott szinapszisok tevékenységéből származhatnak.

Hasonlóképpen, a szinapszisban bekövetkező LTP-események nem megbízható indikátorai annak, hogy egy sejtnek egy új együttes részét kell képeznie, mivel az LTP előfordulhat egy dendrites ágban szomatikus nátriumcsúcsok nélkül57,58. A sejttűz készítése, és így egy együttesbe való beépítése megkövetelheti, hogy több ág szinaptikus plaszticitáson menjen keresztül. Ezért kívánatos lehet, hogy a CREB előnyösen aktiválódjon, ha a dendritben tanulási események és elég erős depolarizáció is van ahhoz, hogy tüzelést okozzon. Emiatt figyelemre méltó, hogy a CREB-függő aktiváláshoz vezető utak igen bonyolultak (3. ábra): a kalmodulin kináz kaszkád a szomatikus akciós potenciálokat a CREB aktivációhoz kapcsolja59, 60, míg az ERK diffúzió dendritről szómára a szinaptikus plaszticitást kapcsolja össze a CREB aktivációval. CREB aktiválás61. Az egyik érdekes lehetőség az, hogy ezek az útvonalak elvégzik azokat a biokémiai számításokat, amelyek szükségesek ahhoz, hogy megjelöljék azokat a sejteket, amelyeket egy együttesbe kell beépíteni.

A cistanche és a cistanche termékek hatásai: javítja a memóriát és a tanulási képességet

Vita

A tanulás és az emlékezet területéről hiányzott egy koherens nézet arról, hogy miért és hogyan függ a memória mind a szinapszis-erősség szinapszis-specifikus változásaitól, mind a neuronális működés globális változásaitól. A közelmúlt technológiai fejlődése lehetővé tette a memória mögött meghúzódó áramköri folyamatok példátlan vizualizációját és vezérlését, és az ebből származó eredmények alátámasztják azt a nézetet, hogy az ingerlékenységben globális változások következnek be, és kritikusan hozzájárulnak a memóriához. Ezek a megfigyelések megkérdőjelezik a standard modelleket, amelyek a memóriafunkciót kizárólag a szinaptikus módosulásnak tulajdonítják. Két hipotézist mutatunk be a CREB-függő változások specifikus szerepéről a memória globális ingerlékenységében, amelyek túlmutatnak a hagyományos nézeteken; Az egyik (allocate-to-link) most közvetlen támogatással rendelkezik, míg a másik (együttes konszolidációs modell) kísérleti megfigyelésekre épül, de még nem tesztelték közvetlenül. Az e modellek közötti koncepcionális különbségek ellenére a memória teljes folyamatát széles körben látják – ez a nézet magában foglalja a kódolás és a konszolidáció során bekövetkezett eseményeket, és így túlmutat a végső memóriatárolásért közvetlenül felelős folyamatokon. Az allokáció a linkhez modellben az ingerlékenység CREB-függő változásai teljesen új funkciókkal egészítik ki a memóriarendszert: egy időkereten belüli memória azon képességét, hogy szelektíven kapcsolódjon más memóriákhoz ugyanazon az időkereten belül. Az összeállítás-konszolidációs modellben a hozzáadott funkcionalitás a konszolidáció fokozása – ez a továbbfejlesztés a memórianyomkövetési cellákra jellemző, és végső soron szükséges egy stabil együttes kialakításához.

A javasolt modellek egyike sem állítja, hogy a transzkripciós változások valójában magának a memóriatárolásnak a hátterében állnak, és így ezek a modellek összhangban vannak a CREB változások, valamint a tanulás és az LTP átmeneti természetével. Ez azért fontos szempont, mert gyakran felmerül, hogy a transzkripciós kapcsolás stabilabb hosszú távú memóriatárolást tesz lehetővé, mint a szinaptikus kapcsolók, amelyek csak a poszttranszlációs folyamatoktól függenek. Hangsúlyozzuk, hogy a CREB adatai nem támasztják alá ezt a javaslatot; bár úgy tűnik, hogy a CREB-függő transzkripció szükséges a stabil memóriák kialakításához (különösen az ensemble konszolidációs modellben), ez önmagában nem egy stabil információtároló mechanizmus, és így nem közvetítheti a hosszú távú memóriát. Ez a fontos funkció támaszkodhat a szinapszis stabil változásaira (de lásd a 62, 63 hivatkozásokat), vagy a tanulással összefüggő transzkripciós változásokra, amelyek nem a CREB által közvetített változások64, 65 (az ingerlékenység feltételezett hosszú távú változásainak lehetséges hasznosságáról lásd ref. 66).

Összefoglalva, azt állítjuk, hogy a memóriarendszer bármely átfogó modelljének tartalmaznia kell mind a szinapszisok tartós változásait, mind a globális ingerlékenység átmeneti változásait. Az ilyen kettős mechanizmusokat nem szabad ellentmondásosnak tekinteni. A CREB-függő transzkripciós változások inkább a stabil szinaptikus módosulások elősegítésére szolgálnak oly módon, hogy hasznos időbeli kapcsolatokat hozzon létre.

A cistanche és a cistanche termékek hatásai: javítja a memóriát és a tanulási képességet

Hivatkozások

1. Hebb, DO. A viselkedés szervezete: neuropszichológiai elmélet. Wiley; New York: 1949.

2. Bliss TV, Collingridge GL. A memória szinaptikus modellje: hosszú távú potencírozás a hippocampusban. Természet. 1993; 361:31–39. [PubMed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. Az NMDA receptor-függő LTP expressziója a hippocampusban: a szakadék áthidalása. Mol Brain. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. NMDA receptorok, helysejtek és hippocampális térbeli memória. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:361–372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Az alfa-kalcium-kalmodulin kináz II autofoszforilációja a Thr286-nál LTP-ben és tanulásban. Tudomány. 1998; 279:870–873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti T, et al. A memóriatörlési kísérletek a CAMKII memórián belüli tárolásának kritikus szerepét jelzik. Idegsejt. 2017; 96:207–216. [PubMed: 28957669]

7. Lee YS, Silva AJ. A fokozott megismerés molekuláris és sejtbiológiája. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:126–140. [Kiadási szám: 19153576]

8. Nabavi S, et al. Memória tervezése LTD és LTP segítségével. Természet. 2014; 511:348–352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Strukturális alapja a hosszú távú potenciálásnak egyetlen dendritikus tüskékben. Természet. 2004; 429:761–766. [Kiadási szám: 15190253]

10. Hopfield JJ. A fokozatos válaszokkal rendelkező neuronok kollektív számítási tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a kétállapotú neuronok. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM et al. A hippokampusz neurobiológiai elméletének elemei: az aktivitásfüggő szinaptikus plaszticitás szerepe a memóriában. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773–786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. A preszinaptikus facilitáció, mint a viselkedési érzékenyítés mechanizmusa Aplysia-ban. Tudomány. 1976; 194:1176–1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. A szerotonin és a ciklikus AMP egyetlen K plusz csatornát zár be az Aplysia szenzoros neuronokban. Természet. 1982; 299:413–417. [PubMed: 6289122]

14. Alkon DL. A membránáramok változása a tanulás során. J Exp Biol. 1984; 112:95–112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. A nyúl hippocampalis neuronjainak kondicionálás-specifikus membránváltozásai in vitro mérve. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]

A cistanche és a cistanche termékek hatásai: javítja a memóriát és a tanulási képességet