Mezenchimális ős-/strómasejtekből származó exoszómák 2. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

4.2.T-sejt szabályozás

Az MSC-exoszómák a T-sejtek funkcióit vagy aktivitásait is módosítják (3. táblázat). A BM-MSC-exoszómákról beszámoltak arról, hogy a Th1-et Th2-vé alakítják, és csökkentik a Th17 differenciálódását a PBMC-kben [97]. Ennél is fontosabb, hogy a BM-MSC-exoszómák növelték a Treg-ek szintjét a PBMC-ben. Ezeket a hatásokat a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF- és az IL-1 elnyomása, valamint a gyulladásgátló citokinek TGF-szintjének növekedése közvetítheti [9]. Egy másik jelentés azt is feltárta, hogy a BM-MSC-exoszómák modulálják az immunreakciókat asztmás betegek PBMC-jében [98]. A Treg-ek proliferációját és immunszuppresszív képességét a BM-MSC-exoszómák elősegítették az IL-10 és a TGF- 1 fokozásával a PBMC-kben. A tregeket a TGF-/IFN- -stimulált UC-MSC-kből 【99】 származó exoszómák is indukálták.cynomorium előnyeiEnnek a Treg-szabályozásnak a javasolt mechanizmusa egy antigén-prezentáló sejt (APC), de nem egy CD4 plusz T-sejt-függő útvonal [97]. Egy korábbi jelentés kimutatta, hogy a Treg-ek differenciálódását aktivált APC-k közvetítik, amit az ESC-MSC-exoszómák indukálnak mieloid differenciálódási elsődleges válasz 88 (MYD88)-függő módon [100]. Arról is beszámoltak, hogy az egér ASC-exoszómái a Treg populáció növekedését indukálják streptozotocin által kiváltott 1-es típusú autoimmun diabetes mellitusban szenvedő egerek lép mononukleáris sejtjeiben [100]. A Treg-ek fokozódásáról számoltak be a sclerosis multiplex (MS) egér kísérleti autoimmun encephalomyelitis modelljében is humán BM-MSC-exoszómákkal [101], és egy concanavalin A(Con A) által kiváltott egérmájsérülési modellben egér BM-MSC-vel. exoszómák [102]. Az aktivált T- és B-limfociták proliferációjának BM-MSC-exoszómák általi downregulációjáról is beszámoltak [103]. Megjegyzendő, Del Fattore és munkatársai tanulmányai. és Di Trapani et al. kimutatták, hogy a BM-MSC-ből származó EV-k közvetve, a Treg-differenciálódás indukálásával elnyomják a T-sejt-proliferációt, ellentétben az MSC-kkel, amelyek közvetlenül elnyomják a T-sejt-proliferációt [103,104]. Ezenkívül a méretkizárásos kromatográfiával tisztított UC-MSC-EV-k csak gátló hatást mutattak a T-sejtek proliferációjára, és nem indukáltak citokinválaszt és monocita polarizációt [105]. További vizsgálatok szükségesek ezen szabályozások MSC-exoszómák általi molekuláris mechanizmusának tisztázásához.

További információért kattintson ide

4.3. Gyulladás a bőrön

Beszámoltak arról, hogy a humán BM-MSC-exoszómák csökkentik a fotoöregedést és a gyulladást egerekben, ami hasznos lehet a bőröregedés megelőzésében és kezelésében [107]. A humán ASC-exoszómákról beszámoltak arról, hogy a gyulladás és az apoptózis csökkentésével fokozzák a neovaszkularizációt és a bőrlebeny túlélését egy patkány IR-sérülésben a lebeny transzplantációs modellben [108]. Ebben a kísérleti környezetben a H, O2- előkondicionált ASC-kből származó ASC-exoszómák jobb eredményeket értek el, mint a feltétel nélküli ASC-kből származók. A gyulladás szabályozása az atópiás dermatitisz (AD) kezelésében is fontos, amely egy reprezentatív bőrgyulladásos betegség. Kimutatták, hogy a humán ASC-exoszómák két különböző egérmodellben képesek enyhíteni az AD-t azáltal, hogy csökkentik a kóros tüneteket és több citokin expresszióját, mint például az IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy és thymus stroma lymphopoietin (TSLP)[20,109]. A főként aktivált Th2 sejtek által termelt Th2 citokinek, mint például az IL-4, IL-5, I-13 és IL-31, döntően hozzájárulnak az allergiás betegségek kialakulásához. gyulladás a bőrben [158,159].sivatagi jácintNevezetesen, a Th2 citokinek, köztük az IL-4, IL-13 és I-31 az AD terápiás célpontjai[160]. Ezenkívül az ASC-exoszómák csökkentették a gyulladásos dendrites epidermális sejtek (IDEC-ek, CD86 plusz és CD206 plusz) beszűrődését is, ami gyulladást elősegítő citokinek felszabadulásához vezetett az AD léziós bőrében[20]. Összességében az MSC-exoszómák kulcsszerepet játszanak a bőr regenerációjában azáltal, hogy elősegítik a makrofág M2 polarizációt gyulladásgátló tulajdonságokkal és csökkentik a gyulladást elősegítő citokin-felszabadító sejteket, például az M1 makrofágokat és az IDEC-eket.

4.4. Immunmoduláció egyéb gyulladásos betegségekben

Az MSC-exoszómák általi immunmodulációt különböző gyulladásos betegségmodellekben is leírták. Példák a következők: (1) A melatoninnal előkondicionált patkány BM-MSC-kből származó exoszómák csökkentették a vesekárosodást egy patkány vese IR sérülés modellben az oxidatív stressz és az apoptózis csökkentése, az antioxidáns és anti-apoptotikus fehérjék mennyiségének növelése, valamint az angiogenezis fokozása révén. 110]. Ezenkívül az egér BM-MSC-exoszómák CCR2-függő módon csökkentették a vesekárosodást [111]. A humán UC-MSC-exoszómákról beszámoltak arról is, hogy autofágia-függő módon csökkentik a ciszplatin által kiváltott akut vesekárosodást (AKI) patkányokban [112]; (2) A humán UC-MSC-exoszómák csökkentették a kísérleti autoimmun uveitist patkányokban [112]. 113];(3) A humán placentából származó MSC (PL-MSC)-exoszómák csökkentették a szöveti fibrózist és a gyulladást egér Duchenne-izomdystrophia (DMD) modellben, részben a miR-29c[114] szállításán keresztül; (4) A humán UC-MSC-exoszómák javították a tüdő, a szív és az agy patológiáját BPD-s újszülött egerekben azáltal, hogy csökkentették a tüdőgyulladást és az alveoláris-kapillárisok szivárgását potenciálisan a TSG-6 [115] vagy makrofágok szállítása révén M2 polarizáció [86];(5) Az egér BM-MSC-exoszómák célzott bejuttatása veszettség vírus glikoprotein (RVG) peptiddel javította a transzgenikus APP/PS1 egerek kognitív funkcióját azáltal, hogy csökkentette a plakk lerakódását, az A szintjét, az asztrociták aktiválása és a gyulladást elősegítő citokinek TNF-, IL- és IL-6 expressziója, miközben növeli a l IL-10, IL4 és IL-13 szintjei [116];(6) A humán BM-MSC-EV-k javították a neurológiai károsodást és a hosszú távú neuroprotekciót törzsegerekben azáltal, hogy gyengítették a poszt-ischaemiás immunszuppressziót és limfopenia, valamint a neurogenezis és angiogenezis stimulálása [117]; és (7) az egér BM-MSC-exoszómák csökkentették a termikus és mechanikai ingerek küszöbét egy egér diabéteszes perifériás neuropátia modellben azáltal, hogy szabályozták a makrofágok polarizációjában szerepet játszó több tényezőt a a TLR4/NF-kB jelátviteli útvonalat célzó miRNS-ek szállítása [118].flavonoid extrakciós módszer pdfEgyéb, MSC-exoszómákkal vagy MSC-EV-vel modulálható gyulladásos betegségek közé tartozik az OA [119,120], az intervertebralis porckorong degeneráció (IVDD)[123], a gerincvelő sérülése [124-126], a szívinfarktus [127,128], akut tüdőkárosodás (ALI)[129-131], idiopátiás tüdőfibrózis (IPF)[132], máj infravörös károsodás [133], májfibrózis [134], akut májelégtelenség [135], IBD [92,136], nekrotizáló enterocolitis [137], hasi aorta aneurizma [1391.agysérülések [139-143l], húgycső szűkület [144l,status epilepticus (SE)[145,146], retina sérülések [147,148], szepszis [150] és graft-versus -gazdabetegség (GvHD)[150]. Az MSC-exoszómák immunmodulációját szteroid-refrakter GvHD-ben szenvedő betegek első klinikai alkalmazásában kiemelték[151]. Ebben a vizsgálatban az MSC-exoszómák modulálták a páciens immunsejtjeinek állapotát. A Treg-ek MSC-exoszóma által közvetített APC aktiválása révén történő differenciálódása hozzájárulhat a GvHD elnyomásához [99].

A Cistanche öregedésgátló hatású

Összefoglalva, az MSC-exoszómák vagy az MSC-EV-k elnyomják a gyulladásos válaszokat különböző betegségek esetén az M2 makrofágok és Treg-ek polarizációjának és differenciálódásának indukálásával. Bár a rakomány pontos összetételét és az exoszómák MoA-ját tovább kell tanulmányozni, egyre több bizonyíték utal arra, hogy az MSC-exoszómák hasonló gyulladásgátló és immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az MSC-k, amelyek előnyösek lehetnek gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésében, valamint a bőrben. regeneráció. Mindazonáltal az MSC-exoszómák eltérő immunmoduláló mechanizmusokkal is rendelkezhetnek, mint az MSC-ké, amelyeket tovább kell tisztázni a klinikai környezetben történő alkalmazás megkönnyítése érdekében.

5. Az MSC-exoszómák öregedésgátló hatásai

Az öregedést, amelyet az élőlények élettani folyamatainak idővel visszafordíthatatlan romlásaként definiálnak, kilenc jellemző jellemzi: sejtek öregedése, mitokondriális diszfunkció, deregulált tápanyagérzékelés, epigenetikai változások, telomerkopás, genomi instabilitás, megváltozott intercelluláris kommunikáció és őssejtkimerülés162161. ]. Ezek közül a sejtek öregedését a közelmúltban a komplex öregedési folyamat egyik kulcstényezőjeként helyezték a középpontba, mivel más jellemzőkkel is összekapcsolódik [163]. Az öregedő sejtek a kor előrehaladtával felhalmozódnak a gerincesek szöveteiben.flavonoidokÉrdekes módon az öregedő sejtek eltávolítása állatokból az életkorral összefüggő betegségek késleltetett megjelenését eredményezi [164-168]. Az öregedést a sejtciklus stabil leállása a Gl-fázisban és egy gyulladásos válasz, az úgynevezett öregedéssel asszociált szekréciós fenotípus (SASP) jellemzi, amely módosítja az öregedő sejtek körüli mikrokörnyezetet [161]. Az öregedést intracelluláris és extracelluláris stresszek indukálják, ideértve a replikatív stresszt, a DNS-károsodást, az onkogén aktivációt, a telomerek károsodását vagy megrövidülését, gyulladást, mitokondriális diszfunkciót, oxidatív stresszt és gyógyszeres inzultusokat, hogy megszüntessék a sérült sejteket és megakadályozzák a lehetséges rosszindulatú sejttranszformációt [161,169] . A SASP összetevői közé tartoznak a növekedési faktorok, a gyulladást elősegítő citokinek, a kemokinek és az extracelluláris mátrixot átalakító enzimek [170-172]. A SASP hozzájárul a gyulladáshoz, ezt a kifejezést Franceschi et al. 2000-ben, amely az öregedési folyamatokhoz kapcsolódó alacsony fokú, kontrollált, tünetmentes, krónikus és szisztémás gyulladást ír le [173]. Valójában számos bizonyíték rámutat arra, hogy a gyulladás végső soron életkorral összefüggő betegségekhez vezethet [174-176]. Így az SASP-t és a gyulladásos folyamatokat elnyomó beavatkozások potenciálisan enyhíthetik a különféle krónikus betegségeket [177]. Ezenkívül az öregedő sejtek az öregedéssel összefüggő -galaktozidáz (SA- -gal) expresszióját mutatják, megnövekszik az mRNS-ek/fehérjék, köztük a p53, p21, p16 és -H2AX mennyisége, és csökken a sejtproliferáció 【161】.

5.1. Elektromos járművek a Senescence-ben

Az EV-k vagy exoszómák szerepet játszanak mind az öregedési fenotípus átvitelében, mind az öregedési sejtek enyhítésében vagy akár megfiatalításában, attól függően, hogy kiinduló sejtjeik vannak. A tanulmányok azt sugallják, hogy az EV-k vagy exoszómák az SASP és az életkorral összefüggő betegségmarkerek új komponenseiként működnek [169-171]. Az EV-k vagy exoszómák életkorral összefüggő változásai a következőket eredményezték: (1) a fibroblasztok, hámsejtek és rákos sejtek öregedése során felszabaduló EV-k vagy exoszómák számának növekedése [178,179]; (2) csökkenése a keringő elektromos járművek szintjében az életkor előrehaladtával, legalább a 30-60-as évek között emberben, valamint egerekben és patkányokban [180-182]; és (3) az EV vagy exoszóma összetételének (miRNS-ek, fehérjék vagy lipidek) öregedéssel vagy öregedéssel kapcsolatos változásai [171,183-189]. Valójában az EV-k vagy exoszómák közvetítik a parakrin öregedést, átviszik az öregedést az öregedő vagy beteg sejtekből a normál sejtekbe, normál és kóros állapotokban egyaránt [169,190-195]. Ez a parakrin öregedés pozitívan korrelál az exoszómák célsejtek általi felvételével, és az exoszómaképződés gátlása megakadályozza [169].

Arról is beszámoltak, hogy különféle hosszú, nem kódoló RNS-ek (ncRNS-ek) feldúsultak az elöregedő sejtekből származó exoszómákban, és a felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy ezek az RNS-ek hozzájárulhatnak az életkorral összefüggő betegségek, például az érelmeszesedés, a 2-es típusú cukorbetegség, az oszteoporózis, az OA, a reumás betegségek progressziójához. ízületi gyulladás, Parkinson-kór és sclerosis multiplex [196]. Arról is beszámoltak, hogy különféle hosszú, nem kódoló RNS-ek (ncRNS-ek) gazdagodnak az elöregedő sejtekből származó exoszómákban, és a felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy ezek az RNS-ek hozzájárulhatnak az életkorral összefüggő betegségek, például az érelmeszesedés, 2-es típusú cukorbetegség, csontritkulás, OA, progressziójához. rheumatoid arthritis, Parkinson-kór és sclerosis multiplex. Például ateroszklerózisban az oxidált alacsony sűrűségű lipoproteinnek (oxLDL) kitett monociták elősegítik a betegség progresszióját. Chen et al. kimutatta, hogy a THP-1, egy oxLDL-lel kezelt monocita sejtvonal az exoszomális lncRNS GAS5 szignifikáns felszabályozását mutatja, és ezek az exoszómák endotélsejtek apoptózisát okozzák [197]. Az exoszomális lncRNS szerepére Ruan és munkatársai is rávilágítottak. Ebben a vizsgálatban azt találták, hogy az exoszomális lncRNS-p3134-tartalom cukorbetegeknél magasabb volt, mint a nem cukorbetegeknél [198]. Az öregedő sejtek a fehérje rakomány átvitelével is fejtik ki hatásukat. Például a gyógyszer által indukált öregedő myeloma multiplex sejtekből származó exoszómák az IL-15RA és IL-15 átvitelével elősegítik az NK-sejtek aktivációját és proliferációját [199]. Összességében az öregedő sejtekből származó EV-k betegségmarkerként szolgálhatnak.

5.2. Öregedésgátló hatások

Megfoghatatlan, hogy a keringő mediátorok felelősek az idős szervezetek több szövetének megfiatalításáért a fiatal szervezetek parabiózisa által[200]. A közelmúltban kimutatták, hogy a fiatal egerek plazmájából származó EV-k meghosszabbítják az öreg egerek élettartamát azáltal, hogy késleltetik az öregedést az exoszomális nikotinamid-foszforiboziltranszferáz (en amp) révén[201]. Egy másik tanulmány arról is beszámolt, hogy a fiatal egerekből származó exoszómák átvihetik a miR-126b-5p-t az idős egerek szövetébe, és megfordíthatják az öregedéssel összefüggő molekulák, például a p16, mTOR, IGF{{6} expresszióját. }}R és telomerázhoz kapcsolódó gének, köztük a Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert és Tnks, idős egerekben [202]. Egy másik jelentés feltárta, hogy a fiatal egerek szérumából származó EV-k az idős egerek gyulladását az idős T-sejtek immuntoleranciájának részleges megfiatalításával gyengítették [203]. A hipotalamusz ős-/progenitor sejtek beültetése, amelyeket genetikailag úgy alakítottak ki, hogy túléljék az öregedéssel összefüggő hipotalamuszgyulladást, a jelentések szerint az öregedés késleltetését és az élettartam meghosszabbítását idézi elő középkorú egerekben [204].

Ennél is fontosabb, hogy az egyre több bizonyíték arra utal, hogy a sejtek öregedését enyhíthetik vagy megfordíthatják az EV-k vagy az őssejtekből származó exoszómák (4. táblázat) [205-214]. A humán ASC-exoszómák csökkentették az endothel progenitor sejtek (EPC) magas glükóz által kiváltott korai öregedését, és fokozták a sebgyógyulást diabéteszes patkányokban [205]. Ugyanebben a vizsgálatban a nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor (NRF2) túlzott expressziója humán ASC-exoszómákban tovább csökkentette az EPC-k idő előtti öregedését, és elősegítette a sebgyógyulást diabéteszes patkányokban a különböző fehérjék expressziójának modulálásával [205]. Mivel a magas glükóz cukorbetegeknél reaktív oxigénfajtákat (ROS) és gyulladást vált ki, ami elősegíti az öregedést és rontja az EPC-k működését, az EPC-k ASC-exoszómák általi csökkentett öregedése előnyös lehet a diabéteszes lábfekélyek kezelésében [205]. Arról is beszámoltak, hogy a humán ASC-exoszómák lncRNS MALAT1-et tartalmaznak, és helyreállítják a motoros viselkedés funkcióját a kérgi agysérülés csökkentésével patkány traumás agysérülés modellben [142]. Ezzel kapcsolatban egy tanulmány kimutatta, hogy a MALATl expressziója csökkent idős egerekben, és hogy a MALAT1-et tartalmazó humán UC-MSC-exoszómák kezelése megakadályozza az öregedést a D-galaktózzal (gal) kezelt egerekben és az öregedést a H, O-val kezelt H9C2 kardiomiocitákban. 206]. A MALATl az egyik jelölt az öregedésgátló hatásra az őssejt-eredetű exoszómákban, mivel az UC-MSC-kben a MALAT{26}}leütés megszüntette az UM-MSC-exoszómák ezen hatásait. Hasonlóképpen, az exoszomális miR{30}a negatívan szabályozza az MSC-k öregedését az NF-B jelátvitel megcélzásával [191]. Nemrég arról számoltak be, hogy az AF-MSC-exoszómák miR-146a-ja csökkenti az LPS által kiváltott gyulladást a humán trofoblaszt sejtekben [215]. A miR-146a az is ismert, hogy a TNF- -előkondicionálás révén feldúsul a humán UC-MSC-exoszómákban, és gyulladásgátló hatást közvetít patkány húgycsőszűkület-modellben [145]. Az antioxidáns enzimek, a peroxiredoxinok (PRDX-ek) nagymértékben gazdagok az iPSC-EV-ekben és a BM-MSC-EV-ekben [208]. A PRDX-ek ezen EV-k általi átvitele a sejtek öregedési fenotípusainak enyhítését eredményezte, mint például a SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 és -H2AX növekedése mind a replikatív, mind a genetikailag indukált öregedő MSC-k 【209】.heszperidint használÉrdekes módon a proteomikai elemzés feltárta, hogy az ASC-exoszómák PRDX-eket is tartalmaznak, például PRDX1, PRDX4 és PRDX6 [109]. A humán ASC-exoszómákról beszámoltak arról is, hogy csökkentik az IL-1 -indukált öregedést OA-betegek oszteoblasztjaiban 【209】. Ebben a vizsgálatban az ASC-exoszómák nemcsak az SA- -gal, -H2AX, és IL-6 fehérje, hanem a prosztaglandin E2 szintje, az oxidatív stressz és a mitokondriális membránpotenciál is. Beszámoltak arról, hogy az exoszómákban lévő miR-214 megakadályozza az endothelsejtek öregedését azáltal, hogy elnyomja az ataxia telangiectasia mutált (ATM) fehérje expresszióját azáltal, hogy megcélozza mRNS-ének 3'-nem transzlált régióját (UTR) [216]. Érdekes módon a következő generációs szekvenálás (NGS) analízis feltárta, hogy az ASC-exoszómák miR-214-ot is tartalmaznak (Ha et al. nem publikált megfigyelése).

Megállapították, hogy az egér miR-29la-3p a TGF- 2 receptort célozza meg, és egér ESC-exoszómák rakományaként [211]. Az egér ESC-exoszómák kezelése csökkentette az SA- -gal expresszióját, és elősegítette a replikatív vagy adriamicin által indukált öregedő HDF-ek sejtproliferációját és migrációját [211]. Beszámoltak arról, hogy a humán ESC-exoszómák gátolják a humán vaszkuláris endotélsejtek (HUVEC) D-gal által kiváltott öregedését [212]. Az ESC-exoszómák kezelése csökkentette a SA- -gal aktivitást, a p16 és p21 fehérjeszinteket, valamint a ROS-t a HUVEC-ekben, valamint fokozta a HUVEC-k sejtproliferációját, migrációját és tubusképződését. Az ESC-exoszómák miR-200a csökkentette a Kelch-szerű ECH-asszociált fehérje 1 (KEAP1) szintjét azáltal, hogy a KEAP1 mRNS 3'-UTR-ját célozta meg. Ennek eredményeként az NRF2, a fő szabályozó szintje Az antioxidáns válaszok [217] szintje megnövekedett, hogy indukálja a downstream célpontok, például a hem oxigenáz 1 (HO1), a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a kataláz (CAT) expresszióját [213]. Az ESC-exoszómák elősegítették a nyomási fekélyek gyógyulását D-gal-indukált idős egerekben azáltal, hogy csökkentették az endothel öregedését és fokozták az angiogenezist [212]. A humán iPSC-exoszómákról beszámoltak arról, hogy megvédik a HDF-eket az UVB-károsodástól, csökkentik az öregedéssel összefüggő MMP-1/3 expressziót, és indukálják az I-es típusú kollagén szintézisét mind az UVB-károsodott, mind az öregedő HDF-ekben [214]. A humán iPSC-exoszómákról beszámoltak arról is, hogy csökkentik az SA- -gal mennyiségét, és növelik a sejtek életképességét és a magas glükózsérült HUVEC-k csőképződését, ismeretlen mechanizmusokkal [214]. A különféle sejtekből származó exoszómák biomolekulák szállítási hordozójaként is hasznosak az öregedés elnyomására. A miR-675-t az öregedés jelölt markereként fedezték fel [207]. A miR-675 UC-MSC-exoszómákon keresztül történő bejutása csökkentette az SA- -gal expressziót, valamint a p21 és TGF- 1 fehérjék szintjét a H2O2-indukálta öregedő H9C2 sejtekben a TGF célzott leszabályozása- 1. Ezen túlmenően, a miR-675-UC-MCS-exoszómák elősegítették a perfúziót ischaemiás hátsó végtagokban azáltal, hogy gátolták a p21 és a TGF mRNS-ek és fehérjék expresszióját{63}}[207]. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a Wnt{65}}túlexpresszált egér csecsemőmirigy-epiteliális sejtekből (TEC) származó exoszómák gátolták a dexametazon által kiváltott öregedési fenotípusokat a TEC-ekben [218].

Összességében az MSC-exoszómák egyedülálló miRNS-, lncRNS- és enzimtartalmuk révén öregedésgátló hatást fejtenek ki. Azáltal, hogy indukálják a proliferációt és csökkentik a SASP-t az elöregedő sejtekben, nagy lehetőséget rejtenek magukban az öregedő sejtek csökkentésében a szövetekben. Mivel az öregedő sejtek eltávolítása a szövetekből a jelentések szerint pro-regeneratív környezetet [168] és szöveti homeosztázist [166] hoz létre, az MSC-exoszómák alkalmazása az öregedő sejtek eltávolítására előnyösebb megközelítés lehet a szövetek regenerációjának vagy megfiatalításának indukálására. .

6. Bőr sebgyógyulás MSC-Exosomes segítségével

A seb a bőr sérülésének egy fajtája. A nyílt sebet szakadás, vágás vagy szúrás, a zárt sebet pedig tompa trauma okozza [219]. A bőrsebek akut és krónikus sebekre oszthatók [220]. Az akut sebek nagyon gyakoriak a dermisz és a hámszövet mechanikai, kémiai, biológiai vagy termikus sérülések által okozott elvesztése miatt. A krónikus sebek ezzel szemben az összetett betegségek, például az elhízás, a cukorbetegség és az érrendszeri rendellenességek gyakori társbetegségei. A krónikus sebek négy kategóriája a nyomási fekélyek, a diabéteszes fekélyek, a vénás fekélyek és az artériás elégtelenség okozta fekélyek a Wound Healing Society szerint [221]. Mivel a krónikus sebek nem gyógyulnak be három hónapon belül, nem gyógyuló sebeknek minősülnek [222,223]. Egy másik fontos orvosi probléma a kóros sebgyógyulás és hegképződés, amelyek fiziológiai és pszichológiai kihívásokat is okoznak [224]. Az akut és krónikus sebek kezelésének éves Medicare-költségét 28,1-96,8 milliárd dollárra becsülték [225]. Ezenkívül a sebkezelés éves termékpiaca a becslések szerint 2024-re eléri a 15–22 milliárd dollárt[225].

A bőr sebgyógyulása a sérült bőr helyreállításának összetett folyamata. Négy szakaszból áll: a homeosztázis, a gyulladásos, a proliferatív és az átépülési fázisból [226-228]. Ezekben a fázisokban a válaszok szorosan összehangoltak, hogy biztosítsák a létfontosságú bőrbarrier funkciókat [224]. Azonban a bőr sebgyógyulásának mechanizmusa és a különböző sejtek közötti kölcsönhatás a sebgyógyulási folyamat során csak részben körvonalazódott [229]. Sok sejttípus rendkívül kifinomult sorrendben lép kölcsönhatásba egymással a bőr sebgyógyulási folyamata során az alábbiak szerint [230]:(1) a vérlemezkék elindítják a vérrögök képződését, amelyek vérlemezkékből, vörösvértestekből és extracelluláris mátrixmolekulákból állnak. az első homeosztázis fázisban;(2) a neutrofilek, a monociták, valamint a makrofágok a gyulladásos fázis fő szereplői. A neutrofilek által kibocsátott kemotaktikus faktorok vonzzák a monocitákat és citokineket a makrofágokból, és serkentik a fibroblasztok migrációját, hogy a környező normál szövetekből a sérült helyre kerüljenek;(3) az endothelsejtek angiogenezise és vaszkularizációja oxigénellátást biztosít a vándorolt ​​sejtek proliferációjának támogatásához a sebben. helyen a proliferatív szakaszban. A fibroblasztok miofibroblasztokká is differenciálódnak, hogy szakítószilárdságot hoznak létre a sebben. Ezenkívül a fibroblasztok növekedési faktorokat választanak ki, amelyek aktiválják a keratinociták migrációját és proliferációját. A reepithelializáció a sejtek migrációjának kontaktgátlás útján történő leállításával fejeződik be [230]; és (4) a fibroblasztok, myofibroblasztok és más sejtek apoptózisa révén történő átépülése, valamint az extracelluláris mátrix lebomlása a sebheg-remodelling fázisában, amely hónapoktól évekig tart. A rendellenes sebgyógyulás által okozott káros hegesedés magában foglalja a krónikus, nem gyógyuló sebeket és a kóros hegesedéseket, például a hipertrófiás hegeket és a keloidokat, és emberek millióit érinti világszerte, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre hatékony kezelési lehetőség [224]. A hegek megelőzése vagy csökkentése szintén fontos megoldandó kérdés a regeneratív esztétikában [231].

Az MSC-EV-k vagy MSC-exoszómák a bőrsebgyógyulás minden fázisát irányítják, mivel képesek modulálni a gyulladást, aktiválni a különböző sejtek, köztük az immunsejtek, fibroblasztok és keratinociták migrációját és proliferációját, és még javítják a hegesedést is (5. táblázat) [85,87] ,88,205,226,231-245]. Példaként egy nyúl bőrsebgyógyulási modellben teljes reepitelializációt jelentettek nyúl ASC-kből és BM-MSC-kből származó EV-k által ismeretlen mechanizmussal [232]. A humán ASC-EV-kről beszámoltak arról is, hogy fokozzák a bőr sebek gyógyulását patkányokban [233].

6.1. Hom1eostasis fázis

A homeosztázis fázisában a vérlemezkék által kialakuló vérrögök védik a sérült helyet. Eddig nem állt rendelkezésre közvetlen bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az MSC-exoszómák részt vesznek a véralvadásban a sebgyógyulás során. Egy friss eredmény azt sugallhatja, hogy az MSC-exoszómák potenciálisan jótékony hatással vannak a véralvadásra a sebgyógyulási folyamatban; A humán UC-MSC-EV-kről beszámoltak arról, hogy in vitro véralvadást indukálnak [244]. További vizsgálatokra van azonban szükség az MSC-EV-k vagy MSC-exoszómák véralvadásra gyakorolt ​​​​hatásának elemzésére mind egészséges, mind betegséges körülmények között.

6.2. Gyulladásos fázis

A sebgyógyulási folyamat során a bőr regenerációjában is fontos a gyulladás szabályozása. Bár a gyulladás a normál bőrjavító kaszkád egyik fázisa, a hosszan tartó gyulladás káros, és túlzott hegesedést okozhat [245]. Az elhúzódó gyulladás főként krónikus vagy égési sebekben fordul elő [226,246], és a normál sebgyógyulás során fontos a megfelelő átmenet a gyulladásos fázisból a proliferatív fázisba [247]. A makrofágok kulcsfontosságúak a sebgyógyulási folyamatban, amelyeknek megfelelően át kell lépniük az M1 makrofágokból az M2 makrofágokba [248,249]. Az M2 makrofágok gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek elősegítik a sebek helyreállítását a bőrsebgyógyulás utolsó fázisaiban [248,249]. Ahogy korábban említettük, az MSC-exoszómák elősegítik a makrofágok M1-ről M2-re való polarizációját bőrsebgyógyulási modellekben (lásd 4. Gyulladásgátló és immunmoduláció MSC-exoszómákkal):(1)humán BM-MSC-exoszómák és IM-MSC- az exoszómák elősegítik a bőr sebgyógyulását egerekben a miR-223[85] átvitelével; (2) a humán UC-MSC-exoszómák elősegítették a diabéteszes bőrsebek gyógyulását patkányokban a let-7b [88] bejuttatásával; és (3) a humán UC-MSC-exoszómák fokozták a sebgyógyulást súlyos égési sérülést szenvedett patkányokban a miR-181c transzfer révén [88].

Ez a cikk a Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells