Az aminosavak metabolikus homeosztázisa és a cukorbeteg vesebetegség{0}}% echinakozid

7. Elágazó láncú aminosavak

Az elágazó láncú aminosavak (BCAA), a leucin, az izoleucin és a valin mind esszenciális AA-k, amelyeket csak baktériumok, növények és gombák tudnak szintetizálni, és beszerezhetők étkezési csirkemellből, marhahúsból, tonhalból, babból és cseresznyéből. Az AA-k többségével ellentétben a BCAA-k a vázizomzatban elágazó láncú ketosavakká (BCKA) alakulnak, majd a szisztémás keringésbe kerülnek [72]. A BCAA-k jól ismertek kulcsfontosságú szerepükről az izom-fehérje szintézis előmozdításában és az energia-anyagcsere modulálásában edzés közben, melyeket az mTOR jelátviteli útvonal aktiválása közvetít [73]. A kiegészítő BCAA-k kulcsfontosságú táplálkozási jelekként vagy metabolikus szabályozóként működnek a glükóz homeosztázisban, az immunválaszban és a bélrendszer fejlődésében. Azt is meg kell jegyezni, hogy a BCAA pótlása különösen szükséges2-es típusú diabéteszkezdetiveseműködési zavar[74]. A jelentések szerint a BCAA-k ellensúlyozzákoxidatív stresszban,-bencukorbetegek veséipatkányok ésenyhíti a diabéteszes vesekárosodást, mint példáulglomeruláris hipertrófia, amelyet főként a JNK/TGF- 1/MMP-9 útvonal közvetített [75] (6. ábra).

KATTINTSON IDE, HOGY 25% Echinakozidot és 9% AKTEOZID (VERBASZKOZID) CISTANCHE VESEHOZ SZEREZZ

Annak ellenére, hogy a BCAA-k jótékony hatással vannak az anyagcsere egészségére, a tanulmányok azt is felismerték, hogy a BCAA homeosztázis zavara hozzájárul a cukorbetegség kóros állapotaihoz az elhízás és a cukorbetegség állatmodelljeiben [76]. Klinikailag erős, magas plazma BCAA-szintet találtak cukorbetegeknél [77]. Magas glükóz körülmények között az izomfehérje lebontási képessége erősebb, mint a BCAA oxidációja; A gyulladás és az ER stressz okozta súlyos hipoxiával kombinálva a BCAA-k szuppressziójának katabolizmusát eredményezi [73]. Eközben az inzulinrezisztencia okozta diabéteszes bélmikrobiális diszbiózis szintén leállítja a BCAA-k lebomlását [78,79]. A megváltozott BCAA-katabolizmus túlnyomórészt az első két enzim, az elágazó láncú aminotranszferáz (BCAT) és az elágazó láncú ketosav-dehidrogenáz (BCKD) enzimatikus aktivitásának következménye. DIO egerekben a BCAA/BCKA magas szintje elnyomta az Akt2 aktivációt, és elősegítette az Akt2 ubiquitin-proteaszóma-függő lebomlását az mTORC2 útvonalon keresztül, az E3 ligáz Mul1-től függően, ami végül súlyos máj glükóz- és lipidanyagcsere-zavarhoz és súlyos inzulinrezisztenciához vezetett a májban. máj [80]. A cukorbetegség kialakulásával és a DKD megjelenésével a plazma BCAA szintje csökkenni kezdett. Miközben a hiperinzulinémia hosszú ideig az inzulin hatására a BCKD komplex felszabályozása és a BCKD defoszforilációja indukálódik, a BCAA-k csökkentek, ami a DKD progressziójához vezetett egy 5/6-os nefrektómiás patkánymodellben [81] (6. ábra). Összességében a BCAA-anyagcsere megcélzása nemcsak a súlyos glükóz- és lipidanyagcsere-zavarok kialakulását, hanem a progresszív veseműködési zavarok kialakulását is megelőzheti, különösen cukorbetegeknél.

6. ábra. A BCAA-k szerepe és lebontó anyagcseréjük az egészségben és a betegségekben. A BCAA katabolizmus reverzibilis transzaminációs reakciója leginkább a vázizomzatban játszódik le. Miután a BCKA-k visszakerülnek a keringésbe, legtöbbjük oxidatív úton dekarboxilálódik a májban. Egészségi állapotokban a BCAA-kiegészítés fenntartja a fehérjeszintézist, az energia-anyagcserét, a glükóz homeosztázist, az immunválaszt, a bélrendszer fejlődését és a vese védelmét. Diabéteszes állapotokban a túlzott BCAA-szint a bélmikrobiális diszbiózissal kombinálva hozzájárul a hiperglikémiához és a hiperinzulinémiához. Ezzel szemben az alacsony BCAA szint a vesefunkció romlását okozza. Rövidítések: BCKDC, BCKDC komplex; JNK, c-Jun N-terminális kináz; MMP-9, mátrix metalloproteináz-9.

8. Megbeszélés és várható jövőbeli kilátások

Mint az alapvető tápanyagokról ismert, az AA-k részt vesznek a metabolikus homeosztázis fenntartásában és szabályozásában. Normál körülmények között a megfelelő mennyiségű AA bevitele jótékony szerepet játszik a szervezet olyan funkcióinak fenntartásában, mint a fehérjék és polipeptid hormonok szintézise, ​​az energiaegyensúly, a glükóz szabályozása és a lipid anyagcsere. Ez az áttekintés több AA előnyeit foglalta össze. Emberben a hisztidin játszhat egygyulladáscsökkentő, antioxidáns, ésvesevédő szerep; a triptofán szabályozhatja a glükóz anyagcserét; a glutamin képes fenntartani a vér glikogénszintjét; és a BCAA-k ellenállnak az oxidatív stressznek és enyhítik a vesekárosodást cukorbetegségben. Ezen túlmenően a triptofán in vitro védőhatást mutatott az intestinalis-barrier károsodásra, a metionin hasznos volt az oxidatív stresszel szembeni rezisztencia ellen in vitro és az alultápláltság által okozott magzati vese diszplázia helyreállításában vemhes patkányokban, a glutamin pedig gátolja az oxidonitrozatív stresszt és védi a vesefunkciót STZ-indukált patkányok (7. ábra)

7. ábra: A megváltozott AA metabolikus homeosztázis hatásmechanizmusai onDKD progresszió, AA metabolitjaik (azaz IMP, IS, PS és Hcy) aktiválódnakvese oxidatív stressz, ER stressz, gyulladásos fibrózis és az apoptózis relatív jelátviteli útvonala, amelyek elősegíthetik a progresszív vesekárosodástdiabéteszes állapotok. Rövidítések: IGR, károsodott glükózszabályozás; IGT, károsodott glükóz tolerancia; IR, inzulinrezisztencia.

Az AA-k működése azonban a metabolikus homeosztázistól is függ. Az olyan tényezők, mint a nem megfelelő bevitel, az inzulinrezisztencia és a bélbaktériumok kiegyensúlyozatlansága, tönkreteszik az AA-k eredeti anyagcsere-egyensúlyát, elveszítik jótékony hatásukat, és akár a szervezetben is károsodást okoznak azáltal, hogy a DKD progressziójának patogén tényezőjévé válnak, amely az alapvető kísérleti vizsgálati szakaszt jelenti. Például a diabéteszes bélmikrobiális dysbiosis miatt a hisztidinből származó IMP köztes termék kóros felhalmozódása nemcsak a bélgátot károsítja és gyulladást vált ki, hanem inzulinrezisztenciát is okoz, tönkreteszi a glükóz toleranciát, és még fő tényező is lehet a DKD kialakulásához. .

A triptofánból származó mikrobiálisan előállított IS specifikus ligandumként kötődik az AHR-hez, és stimulálja az NF-κB p65/TGF- 1 jelátviteli útvonalat, hogy vesegyulladást és fibrózist indukáljon. A metionin metabolikus zavara nemcsak DNS-metilációs zavart okoz, hanem a Cys és Hcy metabolikus intermedierek abnormális növekedéséhez is vezet, inzulinrezisztenciát okoz, a vese tubuláris sejtjeinek és podocitáinak apoptózisát idézi elő, és súlyosbítja a vesefunkció károsodását. A túlzott glutaminbevitel a GFPT aktiválása révén vesegyulladást és fibrózist okoz. A bélrendszeri rendellenességek miatt a tirozin a máj metabolizmusán keresztül abnormálisan PS-vé alakul, ami a glomeruláris alapmembrán megvastagodását, a podociták pusztulását, érgyulladást és fibrózist okozhat, ami proteinuriához vezethet. A BCAA-k megszakadt katabolizmusa blokkolja az inzulin jelátviteli útvonalat, és glükóz- és lipidanyagcsere zavarokat okoz (7. ábra). Ez felülvizsgálható az AAs metabolikus homeosztázis pozitív vagy káros hatásai miatt a DKD előfordulására és fejlődésére. Az AA-anyagcsere egyensúlyhiánya gyakran a káros keringő metabolitok növekedését eredményezi, ami a sejtes jelátviteli útvonalak megváltozásához vezet, majd közvetlenül vagy közvetve a DKD progresszióját idézi elő. Bár a vizsgálatoknak a célpont tisztázására kell összpontosítaniuk, a spektrumban a különböző AA-k metabolikus homeosztázisának összefüggéseinek figyelembevétele a DKD patogenezisének magyarázata érdekében jobban elősegíti az AA-anyagcsere helyreállítását, és hatékonyabb táplálkozási stratégiákat biztosít a DKD klinikai kezelésére.

Az AA metabolikus homeosztázis és a DKD közötti kölcsönhatásban látható, hogy számos káros metabolit termelődését nagymértékben befolyásolja a bélgát felbomlása és a bélmikrobióta megzavarása [82,83]. Diabéteszes körülmények között jelentősen csökken a bélbaktériumok száma, megváltozik a bélbaktériumok szerkezete, és megváltozik a Bacteroides/Firmicutes phyla aránya [84]. Ugyanakkor a bélrendszeri mikrobiális metabolitok omikai elemzései azt is kimutatták, hogy sok urémiás toxin termelődik ilyen körülmények között. A bélmikrobióta pusztulása miatt fokozódik az immunválasz, így a bélrendszer barrier funkciója fokozatosan sérül, aminek következtében a bélrendszerből folyamatosan toxinok szivárognak a vérkeringésbe. Az AA-k nitrogéntartalmú csoportjait végső soron a vesék metabolizálják és kitisztítják, ami azt jelenti, hogy ha a bélgát és a bélmikrobióta nem épül vissza hatékonyan a diabéteszes stádiumban, a vese terhelése végül megnő, ami progresszív veseműködési zavart okoz. Következésképpen ez a tanulmány áttekintette az AA-kból származó mikrobiálisan termelt toxinok DKD fejlődésre gyakorolt ​​hatását, és bemutatta az általuk közvetített potenciális sejtes jelátviteli útvonalakat, amelyek vesekárosodást okozhatnak. Összességében elengedhetetlen, hogy a cukorbetegek figyelmet fordítsanak bélgátjaik védelmére és bélmikrobiótájuk modulálására, hogy segítsenek korai stádiumban csökkenteni a káros metabolitok bélből való kiszivárgását, és a táplálkozás szempontjából jobban megelőzzék a cukorbetegség és a DKD szövődményeit.

A meglévő diagnosztikai biomarkerek hiányosságai, mint például a közös vér kreatinin, karbamid-nitrogén, szérum cisztatin C stb., egyre hangsúlyosabbá váltak. Klinikailag a vér kreatininszintje nagyon érzékeny a belső és külső tényezőkre, mint például a fehérjebevitelre, valamint a betegek gyógyszer- és anyagcsere-különbségeire [85]. A vér karbamid-nitrogénje nagyon érzékeny a nephritisre [86]. A jelenlegi hiány kihat a diagnózis pontosságára és a tápláltsági állapotra vonatkozó bizonyítékok hiányára. Az AA homeosztázis és a DKD előrehaladása közötti kapcsolatok szerint néhány lehetséges biomarker, mint például az IMP, IS, Hcy és PS, amelyeket fent említettünk, úgy tűnik, hogy a DKD klinikai diagnosztizálására használhatók. A plazmakoncentráció vagy az AA arányának egyensúlyhiánya a szervezetben a betegségek előrejelzésére és diagnosztizálására is felhasználható. Például a valin, a Cys, az N-acetil-aszpartát, az izoleucin, az aszparagin, a betain és az L-metionin lehet a fő tényező a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek DKD-be való progressziójában, míg a csökkent plazma hisztidin és valin szint felhasználható a DKD-s betegek megkülönböztetésére. 2-es típusú cukorbetegektől és egészséges kontrolloktól [8,87]. Különösen tisztázták, hogy a BCAA-kat és a rokon metabolitokat az elhízás, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek lehetséges biomarkereiként ismerik fel humán kohorszokban [88,89]. Ezenkívül azt is megerősítették, hogy a BCAA-katabolizmus modulálása segít a cukorbetegség progressziójának javításában [90], amit a nátrium/glükóz kotranszporter 2 gátlása is bemutat [91,92]. Az AA metabolikus homeosztázis változásait a cukorbetegség progressziójában várhatóan alkalmazni fogják a DKD előrejelzésére és diagnosztizálására. Valójában a metabolitok biomarkereinek, köztük a valin, a leucin, az izoleucin, a prolin, a tirozin, a lizin, a glutamát, a glicin, az alanin, a palmitinsav, az 2-aminoadipinsav szerin és a citrullin integrált elemzését végezték el a klinikai diagnózis érdekében és prediabetes és 2-es típusú cukorbetegség kezelése [93,94]. Napjainkban a gépi tanulás előnyeinek kihasználása a genomika, epigenetika, transzkriptomika, proteomika és metabolomika nagy adatainak elemzésére a valós klinikai alkalmazásokban nagyszerű lehetőséget kínál több biomarker kifejlesztésére, és elkerülhető az egyedi vagy izolált biomarkerek információs fluktuációja az általános értékelési hatékonyságot illetően. A DKD progressziójának klinikai előrejelzésére és diagnosztizálására alkalmasabb lehet átfogó értékelést végezni az AA homeosztázis spektrumán és a teljes metabolizmus állapotán.

Összességében azoknak a betegeknek, akikneknem dialízis-függő CKD, a szakértők által javasolt 0,8 g/ttkg/nap étrendi fehérjebevitelen túl [95] átfogóan mérlegelni kell az AA metabolikus homeosztázis szerepét is. Például célszerű a DKD-s betegek számára a hisztidin és a BCAA kiegészítése, valamint a triptofán, metionin, glutamin és tirozin bevitelének korlátozása. Ugyanakkor oda kell figyelni az AA arányra, és folyamatosan optimalizálni a fehérje étrendet.

A szerző hozzájárulása: Az LL és a QC hozzájárult a cikk megszövegezéséhez. A QC és a TW hozzájárult ehhez a vitához. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC és TW mind kritikusan átdolgozta ezt a kéziratot a fontos szellemi tartalom szempontjából, és jóváhagyta a végleges verzió kiadását. Az LL, a QC és a TW felelős ennek a munkának a teljességéért. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81873100. sz.) és a Tiencsin Oktatási Bizottság Tudományos Kutatási Projektje (2021KJ133) finanszírozta.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Vesebetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO) Diabetes munkacsoport. KDIGO 2022 klinikai gyakorlati útmutató a cukorbetegség kezelésére krónikus vesebetegségben.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. American Diabetes Association. Bevezetés: A cukorbetegség orvosi ellátásának szabványai-2022.Cukorbetegség gondozása2022, 45, S1–S2. [CrossRef] [PubMed] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Diabéteszes nephropathiás betegek prognosztikus értékelési modellje.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Godson, C.; Brennan, E. A pro-reszolváló mediátorok terápiás potenciálja diabéteszes vesebetegségben.Adv. Drug Deliv. Fordulat.2021, 178, 113965. [CrossRef] [PubMed] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomeruláris hiperfiltráció.Nat. Rev. Nephrol.2022, 18, 435–451. [CrossRef] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolewski, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; et al. A keringő fehérjék védenek a vese hanyatlásától és a végstádiumú vesebetegség kialakulásától a cukorbetegeknél.Sci. Ford. Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Diétás fehérje, anyagcsere és öregedés.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Károsodott aminosav-anyagcsere és összefüggése a 2-es típusú diabetes mellitusban a diabéteszes vesebetegség progressziójával.Tápanyagok2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Aminosav érzékelés a metabolikus homeosztázisban és az egészségben.Endocr. Fordulat.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; et al. A DEPDC5-dependens mTORC1 jelátviteli mechanizmusok kritikusak az akut koplalás rohamellenes hatásai szempontjából.Cell Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fang, H.; Stone, K.; Wanders, D.; Forney, L.; Gettys, T. Az étrendi metionin-korlátozás eredete, fejlődése és jövője.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] [PubMed]

12. Green, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Az egészséget és a hosszú élettartamot elősegítő étrend-korlátozás molekuláris mechanizmusai.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] [PubMed]

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop