A metiláció, mint a Tau-aggregáció és a neuronok egészségének kulcsfontosságú szabályozója Alzheimer-kórban

Absztrakt

Az olyan neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a Huntington-kór, a toxikus fehérje-aggregátumok rendellenes aggregációjával és felhalmozódásával járnak. A kiváltó fehérjék poszttranszlációs módosításai (PTM) fontos szerepet játszanak a betegség etiológiájában, mivel lassíthatják vagy felgyorsíthatják a betegség progresszióját. Az Alzheimer-kór két fő fehérje-aggregátum – a mikrotubulusokhoz kapcsolódó Tau fehérjéből és extracelluláris amiloid plakkokból álló intracelluláris neurofibrilláris csomók – aggregációjával és felhalmozódásával jár. A poszttranszlációs módosítások fontosak a Tau működésének szabályozása szempontjából, de a PTM-ek egyensúlyának felborulása abnormális Tau funkcióhoz és aggregációhoz vezethet. A Tau metilációja a Tau egyik fontos PTM-je fiziológiás állapotában. A Tau lizin metilációs aláírása azonban megváltozik, amint patológiás aggregált formát kap. A Tau-metiláció versenyezhet más PTM-ekkel, például az acetilezéssel és az ubiquitinációval. A PTM állapota ezeken a helyeken meghatározza a Tau fehérje sorsát funkciója és stabilitása szempontjából. A neuronokban, mikrogliákban és asztrocitákban zajló globális metiláció számos sejtfunkcióban vesz részt, beleértve a génexpresszió epigenetikai szabályozásában betöltött szerepüket a DNS-metiláción keresztül. Itt megvitattuk a metiláció hatását a Tau funkcióra helyspecifikus módon, és ezek keresztbeszédét más lizin módosításokkal. Kidolgoztuk továbbá a metiláció szerepét epigenetikai vonatkozásban és a metilációs metabolizmus egyensúlyhiányával összefüggő neurodegeneratív állapotokban, amelyek befolyásolják a sejtek globális metilációs állapotát.

Kulcsszavak

Tau, metiláció, metiltranszferázok, poszttranszlációs módosítások, epigenetika, aggregáció.

Kattintson ide a letöltéshezmilyen hatásai vannak a Cistanche-nak

Háttér

Az Alzheimer-kór főként két fehérje hibás hajtogatásával jár. Az amiloid-peptid extracellulárisan aggregálódik, és a membránhoz kapcsolódó amiloid prekurzor fehérje (APP) hasításával jön létre. A Tau kulcsfontosságú fehérje, amely részt vesz a neuronális axonok mikrotubulusainak stabilizálásában, amelyek intracelluláris neurofibrilláris gubancot (NFT) képeznek [1]. A mikrotubulusok a kinezin és a dynein molekulamotorok nyomvonalaiként funkcionálnak az intracelluláris transzport végrehajtásához, valamint a toxikus fehérjék felhalmozódásának eltávolításához. A Tau hibás működése meghibásodást okoz ebben a transzportmechanizmusban, ami citotoxicitáshoz és neurodegenerációhoz vezet, mivel ezek továbbterjedhetnek és toxicitást válthatnak ki más sejtekben [2–4]. A neurofibrilláris gubancok az Alzheimer-kór és a kapcsolódó neurodegeneratív tauopathiák jellegzetes ismertetőjegyei, amelyekben a Tau a fő komponens [5, 6]. A Tau jól oldódó fehérje, de abnormális poszttranszlációs módosulásai hatással vannak a natívan kibontott szerkezetére és a mikrotubulusokkal való asszociációs képességére [7–9]. A Tau funkciója és szerkezete a sejtkörnyezettől, valamint a poszttranszlációs módosulásoktól függ [10]. A foszforilációt a Tau fontos PTM-jének tekintik, mivel fiziológiás és kóros állapotokban egyaránt szerepet játszik. A Tau mikrotubulusokkal való asszociációjához foszforiláció szükséges. A Tau hiperfoszforilációja azonban a mikrotubulusokból való disszociációját eredményezi, és aggregációhoz vezet [10–12]. A Tau foszforilált állapota viszont a kinázaktivitás szintjétől, valamint a kinázok és foszfatázok egyensúlyától függ az idegsejtekben [13]. A PTM-ek feltérképezése az AD-betegek agyából nyert Tau fehérjében olyan foszforilációs helyeket tárt fel, amelyek normál körülmények között nincsenek jelen [14]. A főbb patológiás helyek közé tartozik az AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT4093, pS4093, pS4093, pS4093, pS4093, pS4093. Ezen helyek többsége a Tau ismétlődő régiójában és a határoló régióban (N és C-terminális) található. Az egyes helyeken végrehajtott módosítások valószínűleg Tau aggregációt indukálnak a töltéseloszlás megzavarásával és az intramolekuláris kölcsönhatások megváltoztatásával [15–18]. A Tau foszforilációját a kinázok különböző családjai végzik. Ide tartoznak a prolin által irányított protein kinázokhoz hasonló GSK-3, CDK5 és MAP kinázok (mitogén által aktivált protein kinázok); nem prolin-irányított protein kináz-szerű CK (kazein kináz), MARK-ok (mikrotubulus-affinitást szabályozó kinázok), PKA (protein kinase A) és tirozin-specifikus kináz-szerű SFK-k (Src család kinázok) [19]. Ezeknek a kinázoknak a szintje és aktivitása megemelkedett AD esetén, és ezek többsége az NFT-kkel együtt lokalizálódik. Tau hiperfoszforiláció akkor következik be, amikor a foszforiláció nettó növekedése következik be, azaz egyensúlyhiány van a foszforiláció és a defoszforiláció között. Ez az állapot általában a kinázaktivitás növekedése és a protein-foszfatázok gátlása miatt következik be. A PP2A (protein foszfatáz 2A) a sejt fő foszfatáza, a teljes sejtfoszfatáz aktivitás közel 70 százalékával [20–22]. A PP2A-t két mód szabályozza: a metiláció és az endogén sejtes inhibitorok, az I1 és I2 hatása. A PP2A aktivitása akár 50 százalékkal is csökkenhet AD-ben a hipometiláció vagy az inhibitorok szintjének növekedése miatt [23].

Nevezetesen, 11 ismert metilációs hely található a Tau-n fiziológiás körülmények között aggregáció közben; a metiláció mértéke csökken. A Tauban 7 metilációs helyet térképeztek fel, amelyek párosított helikális filamentumként (PHF) vannak jelen [24, 25]. A metiláció ezeken a helyeken potenciálisan korrelál a szerin foszforilációjának előfordulásával ezeknél a motívumoknál. Voltak olyan tanulmányok, amelyek kimutatták a Tau foszforiláció (pT181) összefüggését a megnövekedett összhomocisztein-szinttel és a csökkent S-adenozil-metionin:S-adenozil-homocisztein aránnyal a cerebrospinalis folyadékban (CSF) [26, 27]. A megnövekedett homociszteinszint a sejtekben a hibás metilációs potenciálra utal. A protein-foszfatáz 2A (PP2A) metilált állapotában aktív enzimként működik, ami az aberráns metilációs potenciál hatását mutatja a Tau foszforilációjára [28–30]. A metiláció Tau foszforilációra gyakorolt ​​közvetett hatásán kívül a metiláció fontos szerepet játszhat a Tau aggregációs hajlamának szabályozásában. Azt találták, hogy az in vitro Tau metiláció csökkenti a Tau aggregációs hajlamát anélkül, hogy befolyásolná a mikrotubulus-összeállítást stabilizáló képességét. A mikrotubulus polimerizációt csak magasabb sztöchiometrián metilált Tau jelenléte gátolta. A metilált Tau a módosítatlan Tauhoz hasonló rostokat képez, de a Tau általános aggregációs hajlama és kritikus koncentrációja az aggregációs reakció megindításához megnövekedett [24].

A metilezést az enzimek egy osztálya, az úgynevezett metiltranszferázok végzik. A II. osztályú metiltranszferázok SET domént tartalmazó enzimek, amelyek főként hiszton metiltranszferázként működnek [31–33]. Léteznek azonban ugyanabba az osztályba tartozó metiltranszferázok, mint a G9a és az SUV39, amelyek a sejtmag és a citoplazma között ingadozva hat a citoplazmatikus fehérjékre [34, 35]. A fehérjében lévő lizin-maradékokat metilációnak, acetilezésnek, ubikvitinálásnak, SUMOilációnak és glikációnak vethetjük alá (1. ábra) [9, 36, 37]. A lizinmaradék poszt-transzlációs módosításának egyik fontos tulajdonsága a versengés lehetősége egyetlen specifikus hely módosításáért. A módosítás állapota meghatározhatja a fehérje működését. A metilációnak közvetlen kapcsolata van más lizin módosulásokkal, elsősorban az acetilációval és az ubiquitinációval a Tau fehérjében [9, 25, 29]. Egyetlen lizin-maradék metilációval, acetilezéssel vagy ubiquitinációval való elfoglalása különböző irányokba vezetheti a Tau fehérje sorsát. Ezért fontos tanulmányozni az összes ilyen PTM között előforduló áthallás természetét, hogy jobban megértsük a Tau működésének mechanizmusát az egészségben és a betegségekben. Ezenkívül lehetséges keresztbeszéd a metiláció és a foszforiláció között a PHF6 és PHF6* motívumoknál (VQIINK és VQIVYK), ahol az acetilezés fontos szerepet játszik, ahogy azt egyes tanulmányok is sugallják [38, 39]. Azonban további feltárásra van szükség ahhoz, hogy megértsük a metiláció és a foszforiláció közötti áthallás mögöttes mechanizmusokat.

Tau metiláció Alzheimer-kórban

A Tau monometilezésnek vagy dimetilezésnek vethető alá, ami meghatározza szabályozó szerepüket, de trimetilációról eddig még nem számoltak be Tauban [9, 24]. Például a metiláció mértéke bizonyos helyeken fordítottan arányos a Tau aggregációs hajlamával. A Tau metilációja számos lizinnél és néhány argininmaradéknál megy végbe a lizin-metil-transzferázoknak vagy arginin-metil-transzferázoknak nevezett enzimek hatására. A Tau fehérje módosításában szerepet játszó metil-transzferázokról azonban nem sokat tudunk. Bachmann és munkatársai nemrégiben jelentek meg a SETD7 metil-transzferáznak a Tau monometilációjában betöltött szerepéről a K130-nál és a közeli lizin-maradéknál, a K132-nél, valamint a nukleáris Tau lokalizációjában [40]. A legtöbb metilációs hely a Tau mikrotubulus-kötő régiójában található [9, 24, 25]. A Tau metilációjának szerepének megismerése érdekében az MTBR-ben Funk és munkatársai in vitro tubulin polimerizációs vizsgálatot végeztek Tau hiányában és szintetikusan metilált vagy módosítatlan Tau jelenlétében. Megfigyelték, hogy a Tau metiláció nem befolyásolja a tubulin polimerizáció mértékét metilált állapotban. Azt találták, hogy a tubulin polimerizációja csak akkor csökkent, ha a Tau magasabb sztöchiometrikus metilációval rendelkezik. Továbbá azt találták, hogy a Tau aggregációs hajlama fordított arányban áll a metiláció mértékével [24].

Azt tanulmányozták, hogy a monometilezett helyek kiterjedése az öregedéssel, valamint az AD progressziójával növekszik. Az oldható Tau készlete a normál agyban metilált arginin helyeket is tartalmaz. A Tau metiláció AD-ben betöltött következményeiről szóló jelenlegi ismeretek azt sugallják, hogy a metiláció mind a normál Tau, mind annak kóros formájának, mint PHF-nek a része. Az R126, R155 és R349 argininmaradékokról ismert, hogy mind a normál, mind a patológiás Tauban monometilezettek [41]. Feltételezik, hogy a Tau argininmetilációja részt vesz a Tau membránkötődésében és nukleo-citoplazmatikus ingadozásában [42, 43]. Ezeknek a folyamatoknak a mechanizmusa azonban nem világos. Az AD-ben a metilációs aláírás megváltozik, ami megváltoztathatja a Tau molekulán belüli intramolekuláris erőket, ami megváltozott lokális konformációkat eredményez. A lokális konformációk változásai viszont befolyásolják az oldhatóságot és a kötési tulajdonságokat. Így a PTM-ek halmaza határozza meg a Tau oldhatóságát és aggregációs hajlamát. A Tau-ban számos foszforilációs és metilációs hely található a közelben, ami megváltoztathatja mindkét módosítás előfordulását. Például a Tau foszforilációja az S262-nél gyakrabban fordul elő, a K267-nél a metilációval együtt [25]. Ezenkívül a metilált Tau elterjedt volt az agy érintett régióiban, amelyek AD-betegekből származtak. Az AD agyban lévő Te Tau elváltozások immunreaktivitást mutattak a metilált Tau-val szemben, ha anti-meK (anti-metilált lizin) antitesttel jelölték [25].

A normál Tau és a PHF-eredetű Tau metilációjának mintázata fontos támpontot ad az aggregációban betöltött szabályozó szerepére. Az emberi agyban a normál Tau lehet monometilezett vagy dimetilezett, míg a PHF-ekben lévő Tau csak monometilezett [37]. Nyolc lizin-maradék található, amelyek a Tauban található összesen tizenegy metilációs hely közül dimetileződnek. Ezenkívül a PHF-eredetű Tau-ban kevesebb metilációs hely található a normál Tau-hoz képest. A metilált Tau jelenléte a foszforilációs helyek közelében, különösen a KXGS motívumokban, védő szerepet biztosíthat a foszforiláció ellen. Továbbá a K24 és K44 metilációs helyei közül kettő a kaszpáz és kalpain hasítási helyekkel szomszédos, míg mások fragmentumokat generálnak, amelyek hajlamosak az aggregátumokra [44–46]. Korlátozott számú tanulmány létezik a metilációnak a Tau működésére és aggregációjára gyakorolt ​​közvetlen szerepéről, de a jelenlegi ismeretek azt sugallják, hogy fontos szerepe lehet a Tau sorsának eldöntésében.

Cistanche tablettákésA Cistanche előnyei

A metiláció, mint az epigenetikai szabályozás egyik módja és szerepe az Alzheimer-kórban

A neurodegeneratív állapotokban a metiláció nemcsak a Tau PTM-jeként vesz részt, hanem az epigenetikai szabályozásban és a metabolikus vonatkozásokban betöltött szerepe szempontjából is kulcsfontosságú. Az Alzheimer-kór számos változással jár az idegsejtek epigenetikai felépítésében, ideértve a neuronokat, a mikrogliát és az asztrocitákat [47–50]. A mikrogliában a zest homolog 2 (EZH2) fokozója a 2. polikombás represszív komplex katalitikus alegységével együtt működik a transzkripciós elnémítás érdekében. Ez a komplex részt vesz a H3K27 trimetilezésében (H3K27me3) [51]. A mikrogliák epigenetikai felépítésében gyakran megváltoznak, és a stimuláció hatására fenotípusos változásokat mutatnak [52]. Azt találták, hogy az LPS-sel vagy TLR4-ligandummal előzetesen exponált mikrogliák epigenetikai felépítésében határozott változásokon mennek keresztül az alapozott és az alap nélküli állapotukban [51]. Ezzel szemben immunszuppresszált állapotban a H3K3Me3 metilációs szintje leszabályozott. Az idegsejtekben a brca1 (1. mellrák) promoterénél CpG hipometiláció lép fel [53]. A BRCA1 leszabályozása a kettős szálú DNS-törés javításának hibáit eredményezi, és végső soron neuronhalálhoz vezet (2. ábra). A génexpresszió epigenetikai szabályozása a metiláción keresztül kétféle módon valósul meg: a hisztonmag lizin-maradékainak módosítása és a CpG-dinukleotidok metilációja [54–57]. Vannak azonban nem-CpG-metiláció is. Mind a hiszton-lizin metilációja, mind a DNS-metiláció a géncsendesítést és a transzkripciós szuppressziót szolgálja. A CpG szigeteknek nevezett CpG klaszterei gyakran jelen vannak a gének promoter és enhanszer régiójában. Ezeken a CpG-szigeteken metilezett vagy hidroximetilezett citozinok találhatók, mint például 5-metil-citozin (5mC) és 5-metil-hidroxi-citozin (5hmC) [58–60]. Az 5 mC génrepresszióval jár, míg az 5 mC átalakulása 5 mC-vé a génaktivációt jelenti [61, 62]. A CpG-nél történő metiláció gátolja a transzkripciós faktorok, például az Ets-1, valamint a gazdaszervezet 5mC-kötő fehérjéi, például a MeCP2, MBD1, MBD2 és MBD4 kötődését, amelyek transzkripciós represszorként működnek [63]. A CpG helyeken végbemenő DNS metiláción kívül nagyszámú CpH (H jelentése A, T vagy C) hely is metilálódik [64, 65].

Ötféle DNS-metil-transzferáz vesz részt a metilcsoport átvitelében az S-adenozil-L-metioninról a DNS nukleotidjaira: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b és DNMT3L [66, 67]. Ezek közül a DNMT1 elsősorban a DNS metilációs aláírásainak fenntartásában vesz részt. Az Alzheimer-kórban a hippocampális és a temporális agyi régióban az 5mC-szint és a DNS-metil-transzferáz 1 (DNMT1) csökkenése tapasztalható [68, 69]. Egy másik tanulmányban azonban megnövekedett DNS-metilációt és DNMT-t találtak a frontális kéregben, a temporális kéregben és a kisagyban [70–72]. A DNS-metiláció a génszabályozás robusztus mechanizmusa az epigenetikai szinten, így a metilációs aláírások a sejtkörülményektől függően változnak a génlókuszon. A CpG-szigetek metilációs szintjeit az enhanszer és a promoter régiókban vizsgálták AD-ben, ami arra utal, hogy a neuronok egészsége szempontjából döntő fontosságú gének enhanszerei epigenetikus diszregulációi vannak [73, 74]. A metiláció elvesztését figyelték meg a CpH-nál az enhanszereknél és promótereknél AD körülmények között, ami fokozott célgénexpressziót eredményezett. A célgének metilációjának csökkenése az apoptotikus és gyulladásos utak túlzott stimulációjával függ össze [73–76]. Hasonlóképpen, a bace1 fokozónál a csökkent metiláció a BACE1 túltermeléséhez vezet, ami viszont amiloidtermelést eredményez [73, 77]. A BACE1 szintjének felszabályozása a Down-szindrómás sejtadhéziós molekulákban, például az 1-ben (DSCAML1) található fokozó elemek hipometilációjával is összefügg. Ez a bace1 túlzott felszabályozásához vezet az AD korai szakaszában [73]. Az enhanszer metilációban bekövetkezett változások nagy része a sejtciklust szabályozó fehérjék, például a ciklinfüggő kinázok (CDK-k) expresszióját szabályozó génekben rejlik. A CDK-k csökkent enhanszer-metilációja növeli azok szintjét, és megzavarja a sejtciklus szabályozását [78–80]. Ez a neuronális sejtciklus hirtelen visszatérését eredményezi, amely a megfelelő szabályozó mechanizmusok hiánya miatt megszakad [79]. Ez elősegíti a neuronok halálát és a szinaptikus elvesztést, ami neurodegenerációhoz vezet. A DNS hipometiláció előfordulása az enhanszereknél az amiloid aggregátumok képződésével függ össze az AD korai szakaszában [73].

Ellentmondásos megfigyelések vannak a metiláció szintjével kapcsolatban, ami megnehezíti a DNS-metiláció szerepének megértését a neurodegenerációban. Így a metiláció hatása nemcsak a DNS-metiláció szintjétől, hanem helyétől is függhet. A DNS-metiláció és a génexpresszió megkülönböztető mintázata normális fiziológiai és kóros állapotokhoz kapcsolódik [81–85]. A DNS-en található AD-specifikus metilációs aláírások részletes vizsgálata fontos biomarkerként szolgálhat az AD kockázati tényezőinek, progressziójának és kimutatásának értékeléséhez.

Cistanche kivonat

Keresztbeszéd a Tau-metilációról más PTM-ekkel

A PTM-ek több sejtfolyamat szabályozási módjai, amelyek maguk is erősen szabályozottak. A PTM-ek halmaza egy fehérjén olyan kódot generál, amely meghatározza annak szerkezetét és működését. A többszörös módosítások sorozatának előfordulása vagy annak a valószínűsége, hogy egyetlen helyet módosítanak a különböző PTM-ek, döntő fontosságú a fehérje működése szempontjából, és a sejtkörnyezettől függően változik. A Tau különböző lizin-maradékai egynél több módosításnak vannak kitéve. Például a K180 lehet acetilezett vagy metilezett, a K254 és K290 lehet metilezett vagy ubiquitinált, a K385 pedig metilezett vagy SUMOilezett [9, 36]. A PTM állapota egy adott maradékon a Tau funkcionális állapotára jellemző.

Bizonyíték van a metiláció, az acetilezés, az ubiquitináció és a SUMOiláció közötti lehetséges keresztbeszédre, az állapot szerint egy PTM-et részesítenek előnyben. Az ubikvitináció a K254-nél kritikus fiziológiai körülmények között a Tau homeosztázis fenntartásához [25, 86]. AD-ban a Tau metiláció szintje a K254-nél meghaladja az ubiquitinációs szintjét a PHF-ekben, ami gátolja a Tau aggregátumok kiürülését az ubiquitin proteaszóma rendszer (UPS) által [25]. Egy másik, K290 lizinmaradékról azonban azt találták, hogy az aggregált Tauban ubiquitinált, míg normál körülmények között metilálódik [41]. Az ubiquitinációnak a foszforilációval is lehet keresztbeszéd, mivel azt találták, hogy a Tau ubiquitinációja a PHF-ekben összefügg a foszforilációval, mivel megelőzi az ubikvitinációt és a PHF-ekbe való beépülést [87–90]. Hasonlóképpen, az acetilezés, mint PTM, a Tauopathiákban betöltött szerepéről ismert. A Tau fehérje, mint PHF, a fiziológiás állapotokhoz képest kóros állapotban erősen acetilált. A K163, K174 és K180 lizinmaradékok acetilezésnek vagy metilezésnek vethetők alá kóros, illetve fiziológiás állapotokban [37, 91]. A metilezés fontos szerepet játszik a Tau fehérje stabilitásában. Átbeszélés lehet a Tau-metiláció és a foszforiláció között, ahol mindkét hely szomszédos. Például a KXGS-motívumokban lévő lizinek közül három (K259, K290 és K353) fiziológiás körülmények között metilálódik [24, 37]. A KXGS motívumoknál a lizin módosítások nagymértékben csökkentik a szomszédos szerin foszforilációs potenciálját, ami a metiláció védő szerepét jelenti. Azonban a KXGS-motívum lizin-acetilezése jelen van a PHF-ekben, és ismert, hogy fokozza a Tau hiperfoszforilációját [92]. A legtöbb metilációs hely a mikrotubulus-kötő régióban (MTBR) található, amelyből három hely átfedésben van az ubikvitinációval [24, 25]. A jelentések szerint a K163, K174 és/vagy K180 acetilezése in vivo történik, míg az acetilezési elfoglaltság az AD progressziójával növekszik. Az MTBR-ben a PHF6*-on belüli (K274 és K280) vagy szomszédos (K259 és K353) helyek szintén acetiláltak [9, 37]. A Tau SUMOilációja főként két helyen – a K340-ben és a K385-ben – történik, mindkettő a Tau ismétlődő domén régiójában található [93]. Ismeretes, hogy a K340-nél a SUMOiláció kóros hatást fejt ki, mivel korrelál a Tau foszforilációjával az AD-asszociált foszfoepitópoknál, mint például a T231 és az S262 [94]. Bár a SUMOiláció K340-nél ismert, hogy kóros szerepet játszik; A K385 a metiláció és az ubiquitináció helyszíneként is szolgál, ami arra utal, hogy döntő szerepe van a neurodegenerációban. Egyetlen hely módosításának lehetősége a különböző PTM-címkéken keresztül (metiláció, acetilezés stb.) a Tau fehérje különböző sorsaihoz vezethet (3. ábra). A különböző PTM-átbeszélések jelenlegi bizonyítékai arra utalnak, hogy a lizin-maradékokért folytatott versengés szabályozhatja a Tau fehérje funkcionális állapotát és forgalmát.

A Tau metiláció szabályozása és metabolikus hatásai a neuronok egészségére

A sejtekben a teljes metiláció/demetiláció állapota az univerzális metilcsoport donorok, azaz a metioninból származó S-adenozil-metionin (SAM) készletétől függ. A SAM a metilcsoport adományozása során S-adenozil-homociszteinné (SAH) alakul, amely viszont reverzibilis reakcióban homociszteinné hidrolizál (4. ábra) [95–97]. A homocisztein a metionin-szintáz enzim hatására visszaalakulhat metioninná, ezzel elősegítve az optimális metilációs potenciált egy sejtben, vagy ciszteinné alakulhat át a transz-szulfurálási reakcióban folát segítségével [98, 99]. Így a SAM és SAH aránya fontos meghatározója a metilációs potenciálnak, ahol az utóbbi magasabb szintje a megszakadt sejtmetilációt tükrözi [100]. A sejtekben a metilcsoport metabolizmusa kritikus tényezőnek számít a neuronok egészsége szempontjából, mivel a metiláció részt vesz a különböző szabályozási folyamatokban, mint például a DNS-metiláción keresztüli génrepresszióban, a hisztonmódosításon keresztüli epigenetikai szabályozásban, a neurotranszmitterek metabolizmusában, a foszfolipidszintézisben és a mielinképzésben. [101–108].

A Tau foszforilációjának egyensúlyhiánya vagy a kináz túlzott aktivitása vagy a foszfatáz aktivitás csökkenése miatt következik be. AD-ban Tau hiperfoszforiláció léphet fel, ha a PP2A-aktivitást a kinázaktivitás megváltoztatása nélkül elnyomják [109]. A SAM:SAH alacsonyabb aránya fontos Tauopathiákban, mivel közvetett kapcsolat van a megszakított sejtmetiláció és a Tau hiperfoszforilációja között [110]. Ebből a szempontból a PP2A egy fontos protein-foszfatáz, amelyről ismert, hogy szabályozza a Tau foszforilációs állapotát. A PP2A három alegységből áll aktív formájában – A, B és C [111–113]. Az aktív enzimek képződését a C alegység C-terminálisán reverzibilis metiláció szabályozza, amely az enzim heterotrimer képződését irányítja. Emellett metiláció megy végbe az AC dimeren, amelyről kimutatták, hogy elősegíti annak B alegységhez való affinitását [113]. Így a metiláció központi szerepet játszik a PP2A aktiválásában. A SAM által közvetített metiláció eredményeként képződő SAH homociszteint eredményez, amely általában metioninná alakul, vagy adenozinnal asszociálva SAH-vá alakítható [114]. Bizonyos kockázati tényezők, mint a folsav (szükséges a transz-szulfurációs reakcióhoz) vagy a kobalamin (szükséges a homocisztein metioninná történő átalakulásához), hiány, táplálkozási szokások, genetikai tényezők stb. elősegítik az SAH felhalmozódását [97, 115–117]. A SAH felhalmozódása elősegíti az általános hipometilációt, elősegítve a metil-donor SAM-készlet kimerülését, valamint a metil-transzferáz enzimek kompetitív inhibitora. A megnövekedett homociszteint általában biomarkernek tekintik az érrendszeri betegségekben [118–120]. Ismeretes, hogy a homocisztein felhalmozódásához vezető anyagcserezavarok különböző mechanizmusokon keresztül befolyásolják a kognitív funkciókat [121, 122]. A homocisztein felelős az idegsejtek egészségének befolyásolásáért az oxidatív stresszen, az amiloid lerakódáson és a Tau foszforilációján keresztül [123–130]. A homocisztein szint kockázati tényezőnek és kóros markernek is tekinthető. Így az emelkedett homociszteinszint megcélzása segíthet az AD progressziójának ellenőrzésében.

Összegzés és jövőbeli irányok

Az Alzheimer-kór előfordulása és progressziója számtalan tényezőtől függ, amelyek közül a kulcsfontosságú fehérjék poszttranszlációs módosulásai játszanak nagy szerepet. A Tau számos helyen van kitéve nagyszámú PTM-nek, és a Tau PTM-jeit tekintve a foszforiláció jól tanulmányozott, és azt találták, hogy meghatározó szerepe van a betegség progressziójában. A metiláció szerepét azonban fel kell tárni és világosan meg kell érteni. A Tau metilációja egyrészt védő funkciót tölt be aggregációjával szemben, másrészt káros hatással is járhat. A metiláció helyétől és annak lehetséges áthallásától és a rendelkezésre álló helyért való versengéstől függően a hatás eltérő lehet. Az acetilezésnek és metilezésnek egyaránt alávethető lizin-maradékok fontosak a Tau funkciója és stabilitása szempontjából, mivel ismert, hogy az acetilezés az aggregált Tau-hoz kapcsolódik. Az AD agyból származó Tau PHF-ek több helyen erősen acetiláltak. A metiláció Tau aggregáció elleni védő funkciója az ilyen helyek preferált metilációjának tulajdonítható. Azonban a lizin-maradékok, például a K254, amelyek metilációnak és ubikvitinálásnak vethetők alá, más forgatókönyvet mutatnak be. Ilyen esetekben a metiláció akadályozhatja a Tau lebomlását és cseréjét a sejtekben azáltal, hogy gátolja a Tau proteaszómális lebomlását.

Cistanche kiegészítők

Az epigenetikai szabályozás az Alzheimer-kór fontos aspektusa, mivel számos kulcsfontosságú fehérje, például az APP, a BACE1, a presenilinek és az ApoE expressziós szintje ismert, hogy epigenetikai szabályozás alatt áll. Itt a metiláció génrepresszor szerepe a DNS-metiláción keresztül, valamint a kromatin-remodellingben a hiszton lizin módosítása révén kulcsfontosságú. A sejtek általános metilációs potenciálja szükséges a gének transzkripciós szintjének szabályozásához. Azok a körülmények, amelyek elősegítik a hipometilációt, a géntranszkriptumok megnövekedett szintjéhez és így a fehérjeszintek növekedéséhez vezethetnek. Az AD progressziójában közvetlenül (APP, Tau és Presenilins) vagy közvetetten (BACE1 és más kinázok) részt vevő fehérjék felszabályozódnak, ami az egyensúlyt a betegség progressziója felé tolja el. Ezenkívül a védőfunkcióban részt vevő enzimeket, például a PP2A-t, metiláció szabályozza. A sejtekben csökkent metiláció mellett a PP2A-szuppresszió a foszforiláció megnövekedett és abnormális szintjéhez vezet, beleértve a Tau hiperfoszforilációját.

A metiláció közvetlenül részt vesz a Tau szabályozásában, valamint az epigenetikai mechanizmusokban, és a sejtekben a hipometilált állapot az egyik kiváltó tényező. Bonyolult egyensúly van az univerzális metilcsoport-donor SAM és a megfelelő SAH szintje között, amely meghatározza a teljes metilációs potenciált. A metilcsoport anyagcsere egyensúlyhiányát belső és külső tényezők okozhatják, ami alacsonyabb SAM:SAH arányt és ezáltal csökkent metilációs potenciált eredményezhet. Ilyen esetekben a plazma homocisztein szintje nagyon megemelkedik, amit hosszú ideig a szív egészségének markereként használnak. Azonban szintje emelkedett neurodegeneratív állapotokban is, ami a metiláció fontos szerepére utal.

A metilezés a génexpresszió represszoraként vagy aktivátoraként szolgálhat a hiszton lizin módosulási helyétől függően [131]. Specifikus DNMT-inhibitorok alkalmazása segíthet a hipermetilációból eredő kóros állapotok enyhítésében. A kérgi és hippocampális neuronok hipoxiás állapota megnövekedett H3K9Me2-t és csökkent H3-acetilációt eredményezett a neprilizin promóterén, ami annak downregulációjához vezetett. A csökkent neprilizin szint elősegíti az amiloid plakk felhalmozódását, mivel A-bontó enzimként működik [132]. A diazepinkinazolin-amin származék-BIX-01294 egy DNMT-gátló, amely specifikusan a metil-transzferáz G9a-ra hat [133]. A BIX-01294 kezelésről beszámoltak arról, hogy az amiloid-patkány modellben pótolja a szinaptikus plaszticitást [134]. A metilációt gátló vagy modulátorok többsége azonban, mint például a decitabin (DAC) és az azacitidin (AZA), nem specifikus, és globális genomra kiterjedő hatást mutat [135]. Ezért kívánatos olyan inhibitorok vagy modulátorok alkalmazása, amelyek olyan specifikus szerek, amelyek képesek fenntartani a metilációs potenciált a terápiás stratégiák megtervezéséhez.

Az étkezési szokások és a terápiás beavatkozás segíthet a normál homociszteinszint és így a metilációs potenciál helyreállításában. Mivel a metiláció közvetlenül Tau módosítóként és közvetetten epigenetikai modulátorként is szerepet játszik az AD-ban; a betegségmegelőzés fontos terápiás célpontjának bizonyulhat. Az Alzheimer-kór alacsonyabb SAM-szinttel jár együtt, amint az AD agyban látható [136, 137]. AD-ban az egyszén-anyagcserében a metilációval kapcsolatos változások nyilvánvalóak, ami akadályozza a globális metilációs potenciált. A csökkent metilációs potenciál viszont általános hipometilációt eredményez. A neuronok hipometilált állapota Tau-aggregációval, fokozott presenilin-expresszióval és amiloid-felhalmozódással jár [138, 139]. Így a neuronok csökkent metilációs potenciáljának pótlását célzó terápiás stratégiák hasznosnak bizonyulhatnak az AD kezelésében (5. ábra). A SAM beadása 3xTg-AD egerekben hatékonynak bizonyult az amiloid- és Tau-patológia ellen, és javítja az olyan tényezőket, mint a genetikai hajlam és az oxidatív stressz [140, 141].

A DNS-metiláció állapotát módosítani képes természetes vegyületek kiegészítő megközelítést jelenthetnek az AD patológiás jellemzőinek enyhítésére. Például az epigallocatechin{0}}gallát (EGCG) kompetitív módon gátolja a DNMT1-et, és a DNMT1-közvetített metiláció révén elhallgatott gén újrakifejeződését eredményezi [142–144]. Vannak más természetes eredetű kis molekulák is, mint például a naringin, apigenin, luteolin, kurkumin, genisztein stb., amelyekről ismert, hogy mérsékelt hatással vannak a DNS-metilációra [144–146].

Hivatkozások

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Protein misfolding in neurodegenerative betegségek. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. A MAP2/Tau család mikrotubulus-asszociált fehérjék. Genome Biol. 2005;6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Axonális transzport, tau protein és neurodegeneráció Alzheimer-kórban. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. A poszttranszlációsan módosított tau prionszerű terjedése Alzheimer-kórban: hipotézis. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau fehérje molekuláris chaperonok által az Alzheimer-kór során. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Autophagic pathways to clear the tau aggregátumok Alzheimer-kórban. Cell Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. A Tau4 központi ismétlődő doménjeinek egyetlen poszttranszlációs módosítása befolyásolja aggregációját és tubulinkötődését. Angew Chem Int. Szerk. 2019;58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. A poszttranszlációs módosítás aláírása meghatározza az oldható tau változásait, amelyek korrelálnak az Alzheimer-kór korai stádiumú agyában az oligomerizációval. Acta Neuropathol Commun. 2019;7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. A tau protein poszt-transzlációs módosításai: implikációk az Alzheimer-kórra. Neurochem Int. 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Az Alzheimer-kór hiperfoszforilált tau-ja a normál tau-t fonalak gubancokká köti le, és szétszedi a mikrotubulusokat. Nat Med. 1996;2:783–7.

11. Johnson GV, Stooothof WH. Tau foszforilációja az idegsejtek működésében és diszfunkciójában. J Cell Sci. 2004;117:5721–9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. A tau-foszforiláció és kölcsönhatások kialakulása. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Tau foszforiláció, tau kinázok és tau foszfatázok fejlődési szabályozása. J Neurochem. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Különféle tau helyek foszforilációja az Alzheimer-kór progressziója során. Acta Neuropathol Commun. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau protein hiperfoszforiláció és aggregáció Alzheimer-kórban és más tauopathiákban, és lehetséges neuroprotektív stratégiák. Biomolekulák. 2016; 6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. A tau foszforilációjának elemzése foszforilációs helyekre specifikus antitestekkel. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Monoklonális antitestek epitóptérképezése az Alzheimer-kór páros helikális filamentumaira: foszforilációs helyek azonosítása tau fehérjében. Biochem J. 1994;301:871–7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. In Biochemical Society Symposia, vol. 67. Portland Press; 2001. 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. A tau sejtes foszforilációja GSK-3 béta által befolyásolja a tau mikrotubulusokhoz való kötődését és a mikrotubulusok szerveződését. J Cell Sci. 1996;109:1537–43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. A mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau protein foszforilációját a protein foszfatáz 2A szabályozza az emlősagyban, ami Alzheimer-kór neurofibrilláris degenerációjához kapcsolódik. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. A PP1, PP2A, PP2B és PP5 fehérjefoszfatázok hozzájárulása a tau foszforilációjának szabályozásához. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulation of actin network and tau phosphorylation by HDAC6 ZnF UBP domain. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I A PP2A 1 a protein foszfatáz 2A katalitikus alegységével való asszociáción keresztül befolyásolja a Tau foszforilációját. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. A lizin metiláció a tau fehérje endogén poszttranszlációs módosítása az emberi agyban és az aggregációs hajlam modulátora. Biochem J. 2014;462:77–88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Az Alzheimer-kór PHF-tau fehérje kettős módosítása lizin metilációval és ubiquitilációval: tömegspektrometriás megközelítés. Acta Neuropathol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. A protein-foszfatáz 2A metiltranszferáz összekapcsolja a homocisztein metabolizmusát a tau és az amiloid prekurzor fehérje szabályozásával. J Neurosci. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. A homocisztein fokozza a tau foszforilációját, csonkolását és oligomerizációját. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. A PP2A katalitikus alegység metilált C-terminális leucin maradéka fontos a szabályozó B alegység kötődése szempontjából. Biochem J. 1999;339:241–6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. A PI3K-AKT-GSK-3 és a PP2A útvonalak közötti áthallás határozza meg tau hiperfoszforiláció. Neurobiol öregedés. 2015;36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. A PP2A közvetlenül és közvetve is szabályozza a tau foszforilációját a GSK-3 aktiválásával. J Alzheimers Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. A fehérje-metiltranszferázok a gyógyszerkutatás célcsoportja. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. A SET-domain protein szupercsalád: protein lizin metiltranszferázok. Genome Biol. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. SET domén fehérje lizin-metiltranszferázai: szerkezet, specificitás és katalízis. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.

34. Inkább P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lizin methyltransferase G9a acts on non-histon targets. Nat Chem. Biol. 2008;4:344–6.

35. Tamas R. Prominens lizin módosulatok létrehozásáért és felismeréséért felelős fehérjék vizsgálata; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. A tau protein poszttranszlációs módosításai Alzheimer-kórban. J Neurális transzm. 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. A tau fehérje lizin által irányított poszttranszlációs módosításai Alzheimer-kórban és a kapcsolódó tauopátiákban. Front Mol Biosci. 2017; 4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Az acetiláció kritikus szerepe a tau által közvetített neurodegenerációban és a kognitív hiányosságokban. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. A tau acetilezése gátolja annak lebomlását és hozzájárul a tauopathiához. Idegsejt. 2010;67:953–66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. A SETD7-közvetített lizin-monometiláció bőséges a nem hiperfoszforilált nukleáris Tau-ban. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau poszttranszlációs módosítások vad típusú és humán amiloid prekurzor fehérje transzgenikus egerekben. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R., Léger J., Lee G. A tau kölcsönhatása a neurális plazmamembránnal a tau amino-terminális projekciós doménje által közvetített. J Cell Biol. 1995;131:1327–40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S. Nukleáris tau, a neuronális DNS védelmének kulcsszereplője. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.

44. Park SY, Ferreira A. Egy 17 kDa-os neurotoxikus fragmentum létrehozása: alternatív mechanizmus, amellyel a tau közvetíti az amiloid által kiváltott neurodegenerációt. J Neurosci. 2005;25:5365–75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA receptor mediates tau-induced neurotoxicity by calpain and ERK/MAPK aktivation. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. A kalpain befolyásolása tau-közvetített toxicitásban in vivo. PLoS ONE. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Az asztrocita működésének epigenetikai szabályozása neuroinflammációban és neurodegenerációban. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Epigenetic changes in Alzheimer-kór: decrements in DNS methylation. Neurobiol öregedés. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Epigenetikai különbségek az Alzheimer-kór szempontjából ellentétes monozigóta ikerpárból származó kérgi neuronokban. PLoS ONE. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Glia-specifikus APOE epigenetikai változások az Alzheimer-kór agyában. Brain Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetics control microglia plaszticitás. Elülső sejt neurosci. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Az antigénprezentáció mikrogliális beindítása és az adaptív stimuláció Alzheimer-kórban. Cell Mol Life Sci. 2019;6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. A neuron-specifikus metilomelemzés felfedi a BRCA1 epigenetikai szabályozását és tau-kapcsolódó diszfunkcióját Alzheimer kór. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetikai mechanizmusok neurológiai betegségekben: gének, szindrómák és terápiák. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Epigenetikai mechanizmusok neurológiai betegségekben. Nat Med. 2012;18:1194–204.

56. Holliday R. DNS-metiláció és epigenetikai mechanizmusok. Cell Biophys. 1989;15:15–20.

57. Fuks F. DNS-metiláció és hisztonmódosítások: összefogás a gének elnémítására. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Az árva CpG-szigetek számos konzervált promotert azonosítanak az emlős genomban. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Assessment of clusters of transkripciós faktor kötőhelyek a humán promoterről, a CpG-szigetekről és a génexpresszióról. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Promoter DNS hipermetiláció – az Alzheimer-kór következményei. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Epigenetikai változások az Alzheimer-kór progressziójában. Mech Aging Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Epigenetikai jelentőségű nukleinsav-módosítások. Curr Opin Chem. Biol. 2012;16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. DNS-metiláció és Rett-szindróma. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Az emberi DNS metilezett dezoxicitidinek többsége nem a CpG dinukleotidban található. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888–94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. A nem-CpG metiláció genomiális eloszlása ​​és minták közötti variációja az emberi sejttípusok között. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. DNS-metiláció és emberi betegségek. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. A DNS metilációja és alapvető funkciója. Neuropszichofarmakológia. 2013;38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Epigenetikai biomarkerek és diagnosztika. Amszterdam: Elsevier; 2016. p. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. DNS-metiláció neurodegeneratív betegségekben. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Az egész genomra kiterjedő DNS-metilációs különbségek a késői kezdetű Alzheimer-kór és a kognitívan normális kontrollok között az emberi frontális kéregben. J Alzheimers Dis. 2012;29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Epigenetic modifikations in frontal cortex from Alzheimer-kór és bipoláris zavarban szenvedő betegek. Transl Psychiatry. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetics in Alzheimer-kór: a hangsúly a DNS-módosításokra. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Epigenetic dysregulation of enhancers in neurons asssociated with Alzheimer's disease pathology and kognitív tünetek. Nat Commun. 2019;10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. DNS hipometiláció az emberi betegségek eredetében és patogenezisében. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. A DNS hypomethylation perturbs the function and survival of CNS neurons in postnatal animals. J Neurosci. 2001;21:788–97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Az amiloid megváltoztatja a sejtsors-gének DNS-metilációs állapotát az Alzheimer-kór modelljében. J Alzheimers Dis. 2014;38:831–44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Az Alzheimer-szekretáz BACE1 a normál preszinaptikus terminálisokon és az amiloid plakkokat körülvevő disztrófiás preszinaptikus terminálisokon lokalizálódik. Acta Neuropathol. 2013;126:329–52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. A tanulás és a memória helyreállítása a kromatin átalakításával jár. Természet. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. A neuronális sejtciklus újbóli belépése közvetíti az Alzheimer-kór típusú változásokat. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Fokozott neuronális Cdc{2}}szerű kináz aktivitás az Alzheimer-kórban szenvedő agyban. Neurosci Res. 1999;34:21–9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. A neurodegeneratív betegségek humán DNS-metilómái közös epigenomikus mintákat mutatnak . Transl Psychiatry. 2016;6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. DNS-metiláció, a neurodegeneratív betegségek hátterében álló kéz. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. The role of DNA methylation and histon modifiifications in neurodegenerative betegségek: a systematic review. PLoS ONE. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Az egér és az emberi agy DNS-metilációs térképe azonosítja az Alzheimer-kór célgénjeit. Agy. 2013;136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNS metiláció ismétlődő elemekben és Alzheimer-kórban. Brain Behav Immun. 2011;25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. A betegség neurobiológiája A proteolitikus stressz hősokk-fehérje-indukciót, tau ubiquitinációt és az ubiquitin tau-pozitív aggregátumokba való toborzását okoz oligodendrocitákban tenyészetben; 2004.

87. Kosik KS, Shimura H. Phosphorylated tau and the neurodegenerative ciliopathiák. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Gyulladásra, foszforilációra és mindenütt jelenlétre van szükség ahhoz, hogy „összegabalyodjon az Alzheimer-kórban”. Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Az abnormálisan foszforilált τ felhalmozódása megelőzi a neurofibrilláris tangles kialakulását Alzheimer-kórban. Brain Res. 1989;477:90–9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. A tau rendellenes foszforilációja megelőzi az ubiquitinációt az Alzheimer-kór neurofibrilláris patológiájában. Brain Res. 1991;539:11–8.

91. Yang XJ, Seto E. Lizin-acetiláció: kódolt áthallás egyéb poszttranszlációs módosításokkal. Mol Cell. 2008;31:449–61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. A tau KXGS-motívumainak acetilezése kritikus meghatározó tényező a tau aggregációjának és kiürülésének modulálásában . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Kis ubiquitin-szerű módosító (SUMO) módosítása natívan kibontott tau és -synuclein fehérjékben. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. A K340 SUMOilációja gátolja a tau lebomlását azáltal, hogy deregulálja annak foszforilációját és ubikvitinációját. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.

95. Finkelstein JD. Az S-adenozil-metionin és az S-adenozilhomocisztein metabolikus szabályozó tulajdonságai. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocisztein és lipidek: S-adenozil-metionin, mint kulcs intermedier. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Metoxisztázis: a homocisztein és a folsav szerepének integrálása a kardiovaszkuláris patobiológiában. Tápanyagok. 2013;5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Új betekintés a metilcsoport és a homocisztein metabolizmus szabályozásába. J Nutr. 2007;137:311–4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Az ademetionin (S-adenozil-metionin) klinikai lehetősége neurológiai rendellenességekben. Kábítószer. 1994;48:137–52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Role of histon and DNA methylation in generegulation. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.

102. Razin A, Cedar H. DNS-metiláció és génexpresszió. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.

103. Miller AL. A folsav és a depresszió közötti metiláció, neurotranszmitter és antioxidáns kapcsolat. Alternative Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. A neurotranszmitterek vagy rokon anyagok metilációjával képződött hallucinogének bioszintézisével és kiválasztásával kapcsolatos legújabb tanulmányok áttekintése. Schizophr Bull. 1976; 2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Fosfolipid metiláció és biológiai jelátvitel. Tudomány. 1980;209:1082–90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Role of phosphatidylethanolamine methylation in the synthesis of phosphatidylcholine by hepatocytes izolált kolinhiányos patkányokból. FEBS Lett. 1982;145:293–7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. A mielin bázikus fehérje biológiai metilációja: enzimológia és biológiai jelentősége. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743–51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Csökkent arginin-metiláció és mielinváltozások arzénnek kitett patkányokban. Neurotoxikológia. 2010;31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. A protein foszfatáz 2A gátlása felülírja a tau protein kináz I/glikogén szintáz kináz 3 és a ciklin-dependens kináz 5 gátlást, és tau hiperfoszforilációt eredményez az éhezett mocikampusz hippokampuszában. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.

110. Vafai SB, Stock JB. Protein foszfatáz 2A metiláció: kapcsolat az emelkedett plazma homocisztein és az Alzheimer-kór között. FEBS Lett. 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Protein phosphatase 2A: a sejtnövekedésben és jelátvitelben szerepet játszó szerin/treonin-foszfatázok erősen szabályozott családja. Biochem J. 2001;353:417–39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. A protein-foszfatáz 2A, a tau és a mikrotubulusok molekuláris kölcsönhatásai A tau-foszforiláció szabályozására és a tauopátiák kialakulására gyakorolt ​​​​hatások. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.

113. Tolstych T, Lee J, Vafai S, Stock JB. A karboxil-metiláció szabályozza a foszfoprotein-foszfatáz 2A-t azáltal, hogy szabályozza a szabályozó B alegységek asszociációját. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Az S-adenozil-L-homocisztein enzimatikus szintézise adenozinból és homociszteinből. J Biol Chem. 1959;234:603–8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. A plazma homociszteinszintjének növekedése a plazma S-adenozilhomocisztein és a limfocita DNS hipometiláció párhuzamos növekedésével jár. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenozil-metionin: kapcsolat az Alzheimer-kór neurodegenerációjának táplálkozási és genetikai kockázati tényezői között. J Nutr Egészség Öregedés. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folsav, B12-vitamin és S-adenozil-metionin. Pszichiátriai Clin. 2013;36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. A homocisztein a metabolikus szindróma és az atherosclerosis markere. Diabetes Metab Syndr. 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Homocisztein egyensúlyhiány: kóros metabolikus marker. Adv Nutr. 2012;3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. A homocisztein, mint a kardiovaszkuláris betegségek rizikómarkere. Georgian Med News. 2005;5:65–70.

121. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine ​​neurotoxicity in neurodegenerative betegségek, különös tekintettel a demenciára. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homocisztein: biomarker neurodegeneratív betegségekben. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. A kognitív károsodás azonosítása időskorban: a homocisztein korai marker. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. A homocisztein ellentmondásos szerepe a neurológiában: laboroktól a klinikai gyakorlatig. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Hipotézis: a hyperhomocysteinemia az oxidáns stressz indikátora. Med hipotézisek. 2011;77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. A homocisztein károsítja a nitrogén-monoxid-szintáz útvonalat: az aszimmetrikus dimetil-arginin szerepe. Keringés. 2001;104:2569–75.

127. Morris MS. Homocisztein és Alzheimer-kór. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. A protein foszfatáz metiltranszferáz 1 (PPM1), a leucin szerkezete karboxil-metil-transzferáz, amely részt vesz a protein-foszfatáz 2A aktivitásának szabályozásában. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alzheimer páros spirális filamentumok defoszforilációja protein-foszfatáz-2A és- 2B segítségével. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. A folsavhiány és a homocisztein rontja a DNS-javítást a hippocampális neuronokban, és érzékennyé teszi őket amiloid toxicitásra az Alzheimer-kór kísérleti modelljeiben. J Neurosci. 2002;22:1752–62.

131. Fa IC. Az epigenetikai módosítások hozzájárulása és terápiás potenciálja az Alzheimer-kórban. Front Neurosci. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Hypoxia-induced down-regulation of neprilysin by histon modifiification in mouse primer corticalis and hippocampus neurons. PLoS ONE. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. A H3K9me2 megfordítása a G9a hiszton-metiltranszferáz kismolekulájú inhibitorával. Mol Cell. 2007;25:473–81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. A G9a/GLP komplex általi epigenetikai szabályozás javítja az amiloid-béta 1-42 által kiváltott hiányokat a hosszú távú plaszticitásban és a szinaptikus címkézésben/befogásban a hippocampalis piramis neuronokban. Öregedő sejt. 2017;16:1062–72.

135. Neja SA. Helyspecifikus DNS-demetiláció, mint a rák epigenetikai terápia lehetséges célpontja. Epigenetics Insights. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Az agy S-adenozil-metionin szintje súlyosan csökken Alzheimer-kórban. J Neurochem. 1996;67:1328–31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenosylmethionine is downed in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease. Neurodegener Dis. 2010;7:373–8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. A B-vitamin-megvonás hiperhomociszteinemiát és az agy S-adenozilhomociszteint okoz, kimeríti az agy S-adenozil-metionint és fokozza a PS1-et BACE expresszió és amiloid lerakódás egerekben. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731–46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-adenozil-metionin és szuperoxid-diszmutáz 1 szinergikusan ellensúlyozza az Alzheimer-kór jellemzőit a TgCRND8 egerekben. Antioxidánsok. 2017; 6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenozil-metionin: természetes terápiás szer, amely hatékony az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó számos jellemző és kockázati tényező ellen. J Alzheimers Dis. 2008;13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Az S-adenozil-metioninnal történő étrend-kiegészítés késleltette az amiloid- és tau-patológiát 3xTgAD egerekben. J Alzheimers Dis. 2012;28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Epigenetikai és genetikai mechanizmusok járulnak hozzá az EGCG telomeráz gátlásához. J Cell Biochem. 2008;103:509–19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Effects of green tea polyphenol on the methylation status of RECK gene and cancer cell invasion in oral squamous cell carcinoma sejteket. Br J Rák. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. A DNS-metiltranszferázok tea-katekinek és bioflavonoidok általi gátlásának mechanizmusai. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Az étrendi polifenolok befolyásolhatják a DNS-metilációt. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. DNS-metiláció és flavonoidok genitourináris rákban. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 és Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Neurobiology Group, Division of Biochemical Sciences, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, India.

2. Tudományos és Innovatív Kutatási Akadémia (AcSIR), Ghaziabad 201002, India.