Mikrobióma: a metabolom feltárja a bél-vese tengely hozzájárulását a vesebetegséghez

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†et al

Absztrakt

A diszbiózis a bélmikrobióma közösség (mikrobióma) összetételében és szerkezetében bekövetkező változásokat jelenti, amelyek meghatározhatják a fiziológiai fenotípust (egészségügyi vagy betegség). A közelmúlt technológiai fejlődése és a metagenomikai és metabolomikai elemzések terén tett erőfeszítések drámai növekedéshez vezettek a mikrobiomról alkotott ismereteink terén, de ennek ellenére az egészséges vagy beteg állapotú bélmikrobióm–gazdaszervezet kölcsönhatások hátterében álló mechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok, és ezek tisztázása még gyerekcipőben jár. A normál bélmikrobióta megzavarása bélrendszeri dysbiosishoz, bélgát diszfunkcióhoz és bakteriális transzlokációhoz vezethet. Túlzott mértékű urémiás toxinok keletkeznek a bél mikrobiota megváltozása következtében, beleértve az indoxil-szulfátot, a p-krezil-szulfátot és a trimetil-amin-N-oxidot, amelyek mindegyike szerepet játszik a bélrendszer variánsaiban.vesebetegségekfejlődés. Ez az áttekintés a bélmikrobióta és a vesebetegségek (a bél-vese tengely) közötti patogén összefüggésre összpontosít,CKD, IgA nephropathia, nephrolithiasis, hypertonia, akutvesesérülés, hemodialízis és peritoneális dialízis a klinikán. A célzott beavatkozásokat, beleértve a probiotikus, prebiotikus és szimbiotikus intézkedéseket, megvitatják a szimbiózis helyreállításának lehetőségéért, valamint a kezelés hatékonyabb stratégiáiért.vese betegségekbetegeket javasolnak. A vesebetegségekben a bélmikrobióta dysbiosisába vonatkozó új betekintések hasznosak új terápiás stratégiák kidolgozásában a vesebetegségek és szövődmények megelőzésére vagy enyhítésére.

Kulcsszavak:Mikrobióma, Bél mikrobióta, Metabolom,Vesebetegségek, Probiotikumok

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Háttér

Az egészséges emberi belek mikrobiótája több mint 100 billió mikrobiális sejtből álló összetett közösség, amelyek között több mint 1000 különböző faj található [1]. Egészséges állapotban ezek a mikrobák kommenzális kapcsolatban élnek gazdájukkal, modulálják az immunrendszert, védelmet nyújtanak a kórokozók ellen, szabályozzák a szénhidrátok és lipidek endogén anyagcseréjét, így hozzájárulnak a táplálkozási egyensúlyhoz [2]. A mikrobiom változásai egyre inkább összefüggésbe hozhatók különféle betegségek, például elhízás, rák, cukorbetegség, gyulladásos bélbetegség, szív- és érrendszeri betegségek, stb.vesebetegség[3]. Az 1. ábra a bél mikrobióma diszbiózisát mutatja be a különböző betegségek hatására. A bélmikrobióta diszbiózisa szerepet játszik különböző betegségek progressziójábanvesebetegségek[4–10]. Valójában a dysbiosis gyakran megfigyelhető az urémiás toxinok visszatartására jellemző urémiás állapotokban, amelyek többsége a nitrogén metabolitok kiegyensúlyozatlan fermentációjából származik. Ezek az urémiás toxinok hozzájárulnak a CKD progressziójához és szövődményeihez [11–15].

Ez az áttekintés a bélmikrobióta és a patogén kapcsolatra összpontosítvesebetegségek (a bél-vesetengely), érintve a CKD-t, hemodialízist, peritoneális dialízist, immunglobulin A nephropathiát (IgAN), nephrolithiasist, magas vérnyomást és akutvesesérülés(AKI) betegek. A vonatkozó tanulmányok elmélkedése és a felhalmozódó eredmények összegzése során arra a megállapításra jutunk, hogy a prebiotikumok és probiotikumok, valamint ezek kombinációja fontos adjuváns terápiák a CKD kezelésében. A diszbiotikus bélmikrobióta potenciális terápiás célpontot jelent a szövődmények megelőzésére vagy kiaknázására.

A bélmikrobióma-metabolom megközelítések alkalmazása a bélmikrobióta tanulmányozására

A fejlett, következő generációs szekvenálási technológiák kidolgozása, beleértve a metagenomikát és a 16S riboszomális RNS (rRNS) szekvenciaelemzést, sokkal nagyobb számú bélmikroorganizmus elemzését tette lehetővé. Mindkét megközelítésnek megvannak a maga egyedi előnyei. A metagenomikus szekvenálás célja a mintában lévő összes kivont DNS véletlenszerű szekvenálásával meghatározni, "mit tehetnek" [16], míg a 16S rRNS-elemzés hasznosabb volt a "ki van ott?" a konzervált 16S rRNS gén szekvenálásával, amely minden baktériumban jelen van [17]. A shotgun metagenomics által végzett funkcionális elemzés nagymértékben függ a mögöttes tudásunktól, hogy a génszekvenciák hogyan kódolnak enzimatikus vagy más funkciókat, és az olyan metabolikus adatbázisok, mint a KEGG és a MetaCyc, nagyszerű források ebben a tekintetben. A 2. ábra összefoglal néhány, a mikrobiom vizsgálata során használt módszertant. A mikrobiom-szekvenálás munkafolyamataiban elért bizonyos előrelépések ellenére a bélmikrobióm-kutatás számos kihívással néz szembe. A betegségek okozati összefüggésében a mikrobiális funkció korlátozott ismerete súlyosan gátolja a bélmikrobióma és a betegségek közötti összetett mechanikai kapcsolatokra vonatkozó hipotézisek létrehozását. A metabolomika fontos információkkal szolgálhat a bél mikrobiómában.

A metabolomikát úgy határozták meg, mint "az élő szervezetek patofiziológiai stimulációra vagy genetikai módosításokra adott dinamikus többparaméteres metabolikus válaszának kvantitatív mérése" [18–21]. A bélmikrobióta funkcióinak megértésének fontos eszközeként a metabolomika az alacsony molekulatömegű endogén metabolitok szisztematikus megközelítéseként jelent meg, és képes megvizsgálni a betegséget, toxikus expozíciót vagy genetikai variációt követő változásaikat [22–24]. A protonmagmágneses rezonancia spektroszkópia és a tömegspektrometrián alapuló megközelítések a metabolomikai kutatások fő analitikai eszközei [24, 25]. A metabolomikát, mint erőteljes analitikai platformot, a közelmúltban széles körben alkalmazzák különböző betegségek diagnosztizálásának és prognózisának, biomarkerek felfedezésének, gyógyszerfejlesztésnek, valamint a gyógyszerhatékonyság/toxicitás értékelésének elősegítésére [26–31]. A metabolomikát széles körben alkalmazzák különféle vesebetegségek vizsgálatában [18–20]. Mindazonáltal ritka a metabolomika alkalmazása vesebetegségekből származó bélmikrobiom által befolyásolt mintákon. Egy ilyen tanulmány elengedhetetlen a bélmikrobióta és a vesebetegségek közötti kapcsolatok megértéséhez.

Összességében elmondható, hogy a bélmikrobióm és az anyagcsere-adatok csecsemőkora megkívánja a bélmikrobióta és a vesebetegségek közötti kapcsolatok mechanizmusainak és fenotípusainak megértését multi-omika kutatások révén.

A bél-vese tengely mögötti áthallás

A bél mikrobióma, mint az urémiás toxinok potenciális forrása

Az urémiás toxinokat hagyományosan a dialízis során a kiürülésüket befolyásoló fizikai-kémiai jellemzők alapján osztályozzák. A Tese vízben gyengén oldódó molekulákat (molekulatömeg < 500="" da),="" nagyobb="" középső="" molekulákat="" (molekulatömeg=""> 500 Da) és fehérjéhez kötött molekulákat tartalmazott. Az urémiás toxinok származási helyük alapján is osztályozhatók: endogén (emlős anyagcsere), exogén (étrend) vagy mikrobiális. Jelenleg az ismert bélből származó urémiás toxinok közé tartozik az indoxil-szulfát, p-krezil-szulfát, indol-3 ecetsav, TMAO és fenil-acetilglutamin; úgy találták, hogy ezek a szív- és érrendszeri betegségekhez, a krónikus veseelégtelenségben bekövetkező mortalitáshoz és más végszervi toxicitásokhoz kapcsolódnak.

Az indoxil-szulfátot és az indol-3 ecetsavat a táplálékkal felvett triptofán-metabolizmus állítja elő [32, 33]. A triptofánt a bélbaktériumok, például az Escherichia coli, triptofanáza metabolizálja indollá; a bélben történő felszívódás után az indol a májban indoxil-szulfáttá szulfatálódik. Az indoxil-szulfát általában a vizelettel ürül; Hagyományos hemodialízissel nem tisztítható hatékonyan az albuminhoz való nagy kötődési affinitása miatt [34].

A p-krezol/p-krezil-szulfátot a fenilalanin és a tirozin katabolizmusából állítják elő anaerob bélbaktériumok. A p-krezolt a bélmikrobák konjugálják p-krezil-szulfáthoz és p-krezil-glükuronidhoz. A p-krezil-szulfát magas keringési koncentrációja és a szervezetre gyakorolt ​​biokémiai hatása miatt toxin [35]. A p-krezol a májban is konjugált, és versenyezhet azokkal a xenobiotikumokkal, amelyeknek vagy hasonló szerkezetük van, vagy vázszerkezetük egy része, ami viszont befolyásolhatja a megfelelő farmakokinetikai/farmakodinámiás profiljukat (beleértve a toxicitást/káros hatásokat is) [25] .

A TMAO egy bélből származó toxikus metabolit a kvaterner aminok bakteriális metabolizmusából, beleértve a betaint, l-karnitint vagy foszfatidil-kolint, amelyek trimetil-amint szabadítanak fel [36]. A trimetil-amint a májban a flavin-monooxigenáz enzimek szívják fel és TMAO-vá alakítják. Ellentétben a fehérjéhez kötött toxikus metabolitokkal, mint az indoxil-szulfát és a p-krezil-szulfát, a TMAO hatékonyan eltávolítható dialízissel.

A fenil-acetilglutamin egy másik vastagbél-mikrobiális termék, amelyet fenilalanin fermentációval állítanak elő. A mikrobák a fenilalanint fenil-ecetsavvá metabolizálják, amely glutamin konjugáción megy keresztül, és így fenil-acetilglutamin keletkezik. A TMAO-hoz hasonlóan dializálható. Kimutatták, hogy az urémiás állapot változásokat idéz elő a bél mikrobiótában. Annak ellenére, hogy nincs szignifikáns különbség a mikroorganizmusok összmennyiségében, leírták az aerob baktériumok erózióját az anaerob baktériumok (különösen a Lactobacillus és a Bifidobacterium) által [37, 38]. Az anaerob baktériumok számának növekedése elősegítette a nitrogénvegyületek lebomlását a romló urémiás állapotban [39].

A bél mikrobiota dysbiosisa és a diszfunkcióbél-epiteliális gát

A bélhám oszlopos hámsejtek egyetlen rétege, amely elválasztja a bél lumenét az alatta lévő lamina propriától [40]. Fontos szerepet játszik a tápanyag felszívódásban, és természetes gát, amely megakadályozza vagy gátolja a kórokozók és antigének szisztémás transzlokációját [40]. Ezeket a sejteket szoros kapcsolódási pontok kötik egymáshoz, és többfunkciós komplexet képeznek, mint tömítést a szomszédos hámsejtek között [40]. A probiotikus baktériumok javítják a bélhám gát funkcióját állatokban és emberekben egyaránt [41]. A humán hámsejt egyrétegű rétegeinek kezelése Bifidobacterium csecsemőkből származó metabolitokkal a szoros junction fehérjék ZO-1 és okkludinszintjének növekedését, ugyanakkor a claudin-2 csökkenését eredményezte, így a továbbiakban a szoros junction szelektivitását jelezték [42]. Ezenkívül a kommenzális baktériumok segítenek fenntartani a bélhám gátat azáltal, hogy elnyomják a bélgyulladást [43].

Először is, a karbamidot ureáz hidrolizálja, így ammóniát és karbamátot kap, amely spontán lebomlik, és egy második ammónia és bikarbonát molekula keletkezik. Az ammónia ezután sav-bázis reakción megy keresztül vízzel ammónium-hidroxidot eredményezve. A vér karbamidja bediffundál a bél lumenébe, és a baktériumok által termelt ureáz metabolizálja, NH3-t termelve, amely NH4OH-dá hidrolizálódik, ami erodálja az epiteliális gátat [38, 44]. Ez tovább serkentette a leukociták beáramlását, ami kiváltotta a második mechanizmust, amikor a lokális gyulladás és a citokintermelés a transzcelluláris szoros junction fehérjék (claudinok és occludin) visszahúzódását és endocitózisát idézte elő [45]. Amint fentebb említettük, a bélbaktériumokból származó SCFA fontos tápanyagforrás volt az enterociták számára, és elméletileg a baktériumpopulációban bekövetkezett eltolódás veszélyeztette az epiteliális gát egészségét.

A bél mikrobiomája vesebetegségben szenvedő betegeknél

A vesebetegségek összefüggésbe hozhatók a bélfal torlódásával, a bélfal ödémájával, a vastagbél lassú áthaladásával, a metabolikus acidózissal, az antibiotikumok gyakori használatával, az élelmi rostok csökkenésével és az orális vasbevitellel, amelyek befolyásolják a bélrendszer szoros csomópontjait, megnövekedett bélpermeabilitást és -rendellenességet okoznak. a bakteriális anyagcseretermékek transzlokációja a bélgáton [46–49]. Ennek eredményeként immunválaszt váltanak ki [46]. Az immunválasz magyarázza a szisztémás gyulladást, amely hozzájárul a vesebetegség súlyosbodásához [3, 50]. Ezenkívül a megnövekedett gasztrointesztinális karbamid szekréció a bélmikrobióta diszbiózisát és megnövekedett toxikus ammónia képződést eredményezett. Ezenkívül az ivóvízben lévő karbamid-kiegészítés hozzájárult a bakteriális bélmikrobióta megváltozásához [51]. A 3. ábra bemutatja a bél-vese tengely hozzájárulását a vesefibrózishoz a bél mikrobiota dysbiosisán és az endogén metabolitok szabályozási zavarán keresztül.

A bél mikrobiota a CKD-ben

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bél mikrobiomja megváltozott a CKD-ben szenvedő betegeknél. Körülbelül 190 mikrobiális operatív taxonómiai egység (OTU) bősége szignifikánsan különbözött, amikor a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek bélmikrobiómáját összehasonlították az egészséges kontrollokkal [52]. A CKD-s betegekben a Lactobacilaceae és Prevotellaceae családok száma alacsonyabb (mindkettő normális vastagbél-mikrobióta), és 100-szor több Enterobacteria és Enterococci faj (amelyek általában kisebb arányban vannak jelen) [52]. Az aerob baktériumok, köztük az Enterococci és Enterobacteria fajok száma magasabb volt az ESRD-ben szenvedő betegekben, mint az egészséges kontrollokban [53]. A CKD-ben szenvedő betegek bélmikrobiótájának diszbiózisa hozzájárult a megemelkedett urémiás toxinkoncentrációhoz, ami viszont elősegítette a CKD progresszióját [54, 55]. A krónikus vesebetegségben a bélmikrobióta egyensúlyhiánya mennyiségileg és minőségileg egyaránt előfordult, gyakran a Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae és bizonyos Ruminococcaceae növekedésével, valamint egyes Prevotellaceae, Bacteroidaceae és bizonyos Lactobacillus és Bifidobacterium fajok számának csökkenésével jár. Az összes baktérium abszolút mennyisége szignifikánsan csökkent az ESRD betegekben. A Prevotella az egészséges kontrollokban volt elterjedt, míg a Bacteroides az ESRD betegekben gazdagodott. A butirát-termelő baktériumok, köztük a Roseburia, a Faecalibacterium, a Clostridium, a Coprococcus és a Prevotella, csökkentek az ESRD-s betegekben [57].

Vizsgálataink továbbá azt mutatták, hogy az oxidatív stressz és a gyulladás szabályozási zavarai a szérum aminosav-, lipid-, purin- és lipidmetabolizmusának zavaraihoz kapcsolódnak CKD-ben [58, 59], amelyek a bélmikrobióta metabolizmusához kapcsolódnak. Ezenkívül a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a vér triglicerid- és HDL-koleszterinszintje, valamint az étrendre és a gyógyszerre adott előre jelzett metabolikus válasz összefüggésbe hozható a bél mikrobiota összetételével [60]. Károsodott

A vesefunkció és a bélmikrobióta diszbiózisa hozzájárult a TMAO megnövekedéséhez CKD-s betegekben [61]. A CKD-betegek és az egészséges kontrollok székletmintáit adtuk be az antibiotikummal kezelt C57BL/6 egereknek, és a CKD-betegektől származó bélmikrobiótát kapott egerek plazma TMAO-értéke szignifikánsan magasabb volt, és a bélmikrobióta összetétele eltérő volt, mint az összehasonlító egerek [61]. Emellett az ammóniát a karbamidból mikrobiális ureáz metabolizálja. Az ammónia a bélhám gát szerkezetének és funkciójának jelentős megzavarását okozhatja, ami a bélből származó urémiás toxinok, antigének, endotoxin és bélmikrobiális organizmusok/termékek keringésbe történő transzlokációjához vezethet [44, 62, 63]. Az indoxil-szulfát és a p-krezil-szulfát a 3–4. stádiumú CKD-betegeknél megnövekedett gyulladásos biomarkerekkel, például glutation-peroxidázzal és interleukin--6 [64]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy 19 mikrobiális család volt domináns az ESRD-s betegekben, 12-ben pedig ureáz (Alteromona-betegség, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae és Poccaceae, Poccaceae, Poccaceae, Poccaceae, Moraxumonoseae, Moraxellaceae urikáz (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae és Polyangiaceae családok), és 3 rendelkezett indol- és p-krezilképző enzimekkel (azaz triptofanázt tartalmazó családok: Clostridiacom,5 Enteraceae,6.cerudiaceae,6. Prevotellaceae és Lactobacillaceae, a két család, amelyek rendelkeznek SCFA-valA (butirát)-képző enzimek azon négy mikrobacsalád közé tartoztak, amelyek kimerültek az ESRD-betegekben [65].

A metabolomika alapján korábbi vizsgálataink kimutatták, hogy a szérum aminosav-, lipid-, purin-metabolizmusának zavarai [66–70], valamint a széklet epesav- és foszfolipid-metabolizmusa összefügg a CKD patkányokkal [71, 72]. A CKD-ben a bélgát felbomlása a bakteriális eredetű urémiás toxinok áttelepedéséhez vezetett a szisztémás keringésbe, így gyulladást és leukocita-stimulációt váltott ki. Korábbi vizsgálataink metabolomikai módszerekkel kimutatták, hogy az oxidatív stressz és a gyulladás szabályozási zavarai a szérum aminosav-, metil-amin-, purin- és lipid-anyagcsere zavaraihoz kapcsolódnak CKD-ben szenvedő betegeknél [31, 73–75].

A bél mikrobiota hemodialízisben és peritoneális dialízisben részesülő betegeknél

A vese kiválasztó funkciójának helyettesítésével a dialízis célja az urémiás szindrómaként ismert tünetegyüttes megszüntetése. A hemodialízis több mint egymillió olyan ember túlélését tette lehetővé szerte a világon, akiknek ESRD-je korlátozott, vagy nincs veseműködése [76, 77]. Korábbi tanulmányaink metabolomikai módszerekkel azt mutatták, hogy a hemodialízis során az urémiás toxinok és salakanyagok nagyszámú azonosított és még azonosítatlan metabolitot távolítottak el [78]. A fiziológiai microarray analízis kimutatta a hemodializált ESRD-betegek bélmikrobiómáját, és összehasonlította őket egészséges egyénekkel, kimutatva a Proteobaktériumok (elsősorban a Gammaproteobaktériumok), az Actinobacteriumok és a Firmicuták (különösen a Clostridia alfaj) növekedését [52]. A hemodializált betegek azonban magasabb gyulladásos biomarkereket és urémiás toxinokat mutattak, mint a nem dializált betegek [79]. Az interleukin-6 és az MCP-1, két gyulladásos biomarker pozitív korrelációt mutatott az indoxil-szulfáttal és a p-krezil-szulfáttal [79]. Az urémiás toxinok csökkent szintje a gyulladásos biomarkerek csökkent expresszióját eredményezte [80]. A hemodialízis alatt álló gyermekbetegek bélmikrobiómáját összehasonlították egészséges egyének mikrobiomjával [81]. A Bacteroidetes szignifikánsan megnövekedett, míg a Proteobacteriumok szignifikánsan csökkentek a hemodializált betegekben az egészséges egyénekhez képest [81]. Ezenkívül a székletelemzés kimutatta, hogy a dializált betegekben csökkent a baktériumok száma, amelyek képesek SCFA-butirátot termelni [65].

Egy tanulmány a bélben lévő Firmicutes és Actinobacterium, különösen a Bifidobacterium catenulatum, a Bifidobacterium bifdum, a Bifidobacterium long, a Lactobacillus Plantarum és a Lactobacillus paracasei számának csökkenését írta le peritoneális dializált betegeknél [82]. Általában a CKD-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb volt a Bifidobacterium és Lactobacillus fajok bélrendszeri kolonizációja [56]. Ezért a Lactobacillus és Bifdobacterium populáció csökkenése és diverzitása a peritoneális dializált betegekben számos mellékhatással járt. A peritoneális dialízisben részesülő gyermekeknél a bélbaktériumok aránya alacsonyabb volt a Firmicutes és Actinobacteria csoportban, míg a Proteobaktériumok száma jelentősen megnövekedett [81]. A megnövekedett proteobaktériumok (vas-oxidáló baktériumok) peritoneális dializált betegeknél orális vaspótlással jártak. Ezen túlmenően a peritoneális dialízisben részesülő betegek fokozták a glükóz bélben történő felszívódását a peritoneális dialízis dializátumból, ami elősegítette a glükóz fermentálására képes Enterobacteriaceae baktériumokat [81]. Figyelembe véve a bélmikrobióta áttelepülését a hasüregbe, feltételezhető volt, hogy az Enterobacteriaceae szaporodása felelős a hashártyagyulladás kialakulásáért a peritoneális dializált betegekben, mivel az Enterobacteriaceae család az összes hashártyagyulladásos epizód 12 százalékát tette ki ezeknél a betegeknél [83].

A bél mikrobiota az IgAN-ban

Mivel az immunglobulin A (IgA) széles körben megtalálható a bélnyálkahártya immunrendszerében, a bélmikrobióta diszbiózisa szerepet játszik az IgAN patogenezisében [55]. A krónikus bakteriális fertőzések és a bélmikrobióta diszbiózisa fokozta a hámsejteket, hogy B-sejt-aktiváló faktorokat és proliferációt indukáló ligandumot válasszanak ki, ami felgyorsította az IgA túltermelését. Ezenkívül az IgAN-ban a bélmikrobióta diszbiózisát találták [55]. Exkluzív különbségeket vizsgáltak a bél mikrobiótájában és a metabolómák összetételében IgAN-ban szenvedő és egészséges kontrollokban [84, 85], és a bél mikrobiota és a vizelet metabolitjai (beleértve a szabad aminosavakat és a szerves illékony metabolitokat) szignifikánsan megváltoztak a progresszív és a nem betegek között. progressor IgAN [86]. Feltételezték, hogy az emelkedett szérum szabad aminosavak, amelyek hozzájárultak az IgAN patológiához, valószínűleg összefüggésbe hozhatók a gyomor-bélrendszeri fehérjék csökkent felszívódásával, ami feltehetően fokozta a mikrobiális proteolízist, megváltoztatta a mikrobiótát, és hozzájárult a széklet p-krezolszintjének emelkedéséhez. A bakteriális lipopoliszacharidok és az IgA hipogalaktozilációja között fennállt a lehetséges kapcsolat. A bakteriális lipopoliszacharidok szisztémás gyulladásos választ tudtak kiváltani, a lipopoliszacharidok pedig részt vettek az IgA1 hipertermelésében és hipogalaktozilációjában, amely az IgAN fontos patogenezise [87].

A bél mikrobiota nephrolithiasisban

A nephrolithiasis összetett betegség, amelyet genetikai és különböző környezeti tényezők okozhatnak. A vesekövek kis lerakódások, amelyek a vesékben halmozódnak fel, kalciumból, foszfátból és az élelmiszerek egyéb összetevőiből állnak. A hyperoxaluria fontos kockázati tényező a nephrolithiasis megjelenésében, mivel a vesekövek 75 százaléka kalcium-oxalátot tartalmaz [88]. Mivel az emberi szervezet az oxalát-homeosztázisban főként a bélmikrobiótára támaszkodik, az oxalobaktériumok külföldiek felkeltették a figyelmet az orvostudományban [89]. A Te Oxalobacterformigenes, mint oxalát-lebontó baktérium a bélrendszerben, az oxálsav homeosztázisán keresztül egészségügyi előnyöket mutatott [90]. Fordított összefüggést mutattak ki a visszatérő vesekövek és az Oxalobacterformigenes-szel való bélrendszeri kolonizáció között, amely csökkentette a bélben állandó sebességgel felszívódó oxalátkoncentrációt. Az oxalobacterformigének csökkenthetik az oxalát vizelettel történő kiválasztódását, és megvédhetik a kalcium-oxalát vesekövek képződését [91, 92]. Emellett a bél mikrobiomja részt vett a vesekőképződés patofiziológiájában [92]. A nephrolithiasisban szenvedő betegek egyedi bélmikrobiótával rendelkeztek az egészséges kontrollokhoz képest [93]. Bacteroides spp. nagyobb volt a vesekőképzőkben, míg a Prevotella spp. az egészséges kontrollokban nagyobb volt [93].

Ezenkívül cianursavat állítottak elő a bélben lévő melaminból mikrobiális átalakulással, és a vesekövek szerves alkotóelemeként szolgált, amely patkányokban a melamin által kiváltott vesetoxicitásért felelős [94]. A Klebsiellát ezt követően a székletben azonosították, és a melamint közvetlenül cianursavvá tudta alakítani. A Klebsiella terrigenous által kolonizált patkányok fokozott melamin-indukált nefrotoxicitást mutattak [94]. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alátámasztják, hogy a bélbaktériumok manipulálása a jövőben új terápiát jelenthet a vesekőben szenvedő betegek számára.

A bél mikrobiomája magas vérnyomásban

Az emelkedett szisztolés vérnyomásban és CKD-ben szenvedő betegeknél megváltozott a bakteriális összetétel és csökkent a baktériumgazdagság [95]. A bélmikrobák, a Firmicutes és Bacteroidetes bősége a magas vérnyomás számos modelljében összefüggésbe hozható a megnövekedett vérnyomással [96]. Beszámoltak arról, hogy a vesékben a szaglási útvonal egyik fő összetevője, az Olfr78 egy szaglóreceptor, amely a vese juxtaglomeruláris apparátusában expresszálódik, ahol az SCFA-kra adott válaszként reninszekréciót közvetített. Az SCFA-k a bélmikrobióta fermentációs végtermékei voltak, és felszívódtak a keringésbe [97]. Egy másik lehetséges kapcsolat a bél mikrobiota és a magas vérnyomás között a kolin és a foszfatidilkolin bélmikrobióta metabolizmusa volt, amely a trimetil-amint TMAO-vá metabolizálja. A trimetil-amin nagy mennyiségben fordul elő a vörös húsban, és a táplálékkal felvett l-karnitin bélmikrobiótájával metabolizálható, továbbá TMAO-vá metabolizálható, és egerekben felgyorsítja az érelmeszesedést [98].

A bél mikrobiomája akut vesekárosodásban

A közelmúltban számos tanulmány jelezte, hogy a bélmikrobióta képes szabályozni az AKI-t. Az egyik lehetséges mechanizmus az SCFA-k renoprotektív hatása volt az ischaemia-reperfúziós károsodás ellen modellekben. A csecsemőellenes tulajdonságokkal rendelkező SCFA-kat a bél mikrobiota termelte [99]. A három fő SCFA-val (acetát, propionát és butirát) végzett kezelés javította a veseműködési zavarokat és csökkentette a gyulladást. Ezenkívül a bél mikrobiota szélesebb befolyást és szerepet mutatott az autoimmun vesebetegségekben immunmoduláló hatásai révén, amely a T-sejt-alcsoportok és a természetes gyilkos sejtek polarizációjára gyakorolt ​​hatásáról ismert [32].

Probiotikus, prebiotikus és szinbiotikus beavatkozások a vesebetegségek bélmikrobióma-zavarainak enyhítésére

A probiotikumok és a prebiotikumok gyakori gyógymódok. A probiotikumok táplálékkal vagy táplálékkiegészítőkkel bevitt élő szervezetek, amelyek elősegíthetik a gazdaszervezet egészségét. A probiotikumok olyan élő baktériumokból állnak, mint a Lactobacillusok, Streptococcusok és Bifidobacteria fajok, amelyek megváltoztathatják a bél mikrobiótáját és befolyásolhatják a gyulladásos állapotot, így kevésbé patogén mikroflórát termelnek, és ezáltal csökkentik az urémiás toxinok termelését. A CKD 3. és 4. stádiumában szenvedő betegeken végzett multinacionális kísérleti kísérlet szignifikánsan csökkent vérkarbamidot és jobb életminőséget mutatott ki a Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus és Bifidobacterium Renadyl készítményével végzett kezelés után 6 hónapon át [100]. A 22 beteg bevonásával végzett, randomizált, kontrollált követési vizsgálat azonban nem csökkentette a plazma urémiás toxinjait, és nem javította az életminőséget [101]. A probiotikumok néhány előnye a bél biokémiai környezetének, valamint az étrendi és gyógyszeres kezelési rendnek az urémia által kiváltott tartós változásaival magyarázható, amelyek a szimbiotikus mikrobióta számára kedvezőtlen környezethez vezettek [102]. E hiányosság orvoslására egy vizsgálatban probiotikus és prebiotikus terápiák kombinációját vizsgálták 6 héten keresztül dialízis előtti CKD-betegeken, és csökkent szérum p-krezil-szulfát-szintet és a bélmikrobiom változásait mutatták ki [103]. Ezért fontos a probiotikus mikroba kiválasztása. Az ureázt expresszáló baktériumok bevonása azzal a szándékkal, hogy a bélkarbamidot metabolizálják, megnövekedett NH3 és NH4OH melléktermékek mennyisége, és elősegítette a bélfal gyulladását [102, 104].

A prebiotikumok nem emészthető szénhidrátok, amelyek szelektíven serkentik a jótékony bélbaktériumok, például a bifidobaktériumok növekedését és aktivitását a vastagbélben [105]. A prebiotikumok elősegítik a Bifidobacteria és Lactobacillus fajok növekedését a bélben lévő más baktériumcsoportok rovására [105]. A prebiotikus oligofruktózzal dúsított p-inulin emellett szabályozta a fogyást, gátolta a gyulladást és javította az anyagcsere funkciót [105]. A p-inulin orális bevitele csökkenti a szérum p-krezol és indoxil-szulfát szintjét hemodializált betegekben [106]. Az amilóz-kukorica-rezisztens keményítővel kezelt urémiás patkányok etetése azonban javíthatja a kreatinin clearance-ét, valamint csökkentheti a gyulladást és a vesefibrózist [107]. A félig tisztított rostszegény étrend vagy a rostdús diéta szignifikánsan javította a metabolomokat a szérumban, a vizeletben és a bélnedvben, amit a bélmikrobióta dysbiosisának csökkenése kísért [108]. A rezisztens keményítők emésztetlenül átjutottak a vastagbélbe, és a baktériumok SCFA-vá metabolizálták őket, amelyek fontos tápanyagok voltak az enterociták számára. Az oligofruktóz-inulin vagy rezisztens keményítő kiegészítése jelentősen csökkentette a keringő indoxil-szulfát és p-krezil-szulfát szintjét hemodializált betegekben [106, 109].

A szinbiotikumok prebiotikus és probiotikus kezelések kombinációja. A Probinul neutróval, azaz a szinbiotikus kezeléssel végzett kezelés a plazma össz-p-krezoljának csökkenését mutatta a gyomor-bélrendszeri tünetek javulása nélkül 30, 3–4 stádiumú CKD-s betegnél 4 hétig [110]. A SINERGY vizsgálat a szérum p-krezil-szulfát szintjének csökkenését mutatta, de az indoxil-szulfátban nem, és kedvező változást mutatott a széklet mikrobiomában 37 stádiumban, 4–5 CKD-betegben [103]. A Lactobacillus casei Shirota törzs és a Bifidobacterium breve Yakult törzs plusz galaktooligoszacharidok kombinációjával végzett kezelés kilenc hemodializált betegnél 2 hétig szignifikánsan csökkentette a szérum p-krezolt, és javult a széklet mennyisége és minősége [39]. A közelmúltban egy 42 hemodializált beteg bevonásával végzett multicentrikus vizsgálat a gyomor-bélrendszeri tünetek javulását és a C-reaktív fehérjeszint csökkenését mutatta ki 2 hónapos kezelés után [111].

Záró megjegyzések

Egyre több bizonyíték bizonyítja, hogy kétirányú kapcsolat áll fenn a gazdaszervezet és a bélmikrobióma között különböző vesebetegségben szenvedő betegeknél. Sürgősen további vizsgálatokra van szükség a vesebetegségek bélmikrobiómának további jellemzésére, valamint a különböző vesebetegségek és a bélmikrobióma közötti kapcsolat feltárására. A bélgyulladás és az epiteliális gát lebomlása felgyorsítja a bakteriális eredetű urémiás toxinok, köztük az indoxil-szulfát, p-krezil-szulfát és TMAO szisztémás transzlokációját, és oxidatív stresszkárosodást okoz a vesében, a szív- és érrendszerben és az endokrin rendszerben. A közelmúltban a bél-vese tengely vizsgálata új terápiás lehetőségeket nyitott meg a gyulladás, a vesekárosodás és az urémia kezelésében, hogy megelőzze a CKD-betegek káros következményeit. Számos ígéretes beavatkozást végeztek a bél mikrobiota egyensúlyának visszafordítására és a vesebetegségek progressziójának lassítására. A probiotikumokat vagy melléktermékeiket olyan innovatív jelzés-célzott beavatkozások kifejlesztésére alkalmazták, amelyek nyilvánvaló mellékhatásokkal felülmúlják a hagyományos gyógyszereket. A jól ismert anyagcsere-funkciókkal rendelkező specifikus probiotikus fajok kiválasztása különféle betegségeket enyhíthet. Például a Streptococcus thermophiles felhasználható az urémiából származó karbamid csökkentésére. Ezeknek a beavatkozásoknak a jövőbeni odafigyelése és vizsgálata szükséges ahhoz, hogy a mikrobióta ismeretei gyakorlati hasznot húzzanak a CKD-s betegek számára. A beavatkozásokat azonban nagy vizsgálatok során tovább kell vizsgálni, mielőtt a vesebetegségben szenvedő betegek elsődleges terápiájává válhatnának.

A metagenomikát és a metabolomikát a bél mikrobiómából származó kulcsfontosságú kis molekulatömegű endogén metabolitok funkciójának vizsgálatára alkalmazták vesebetegségekben. A bélmikrobióta metabolikus képességeinek megértése nagyon fontos az egészséggel és betegségekkel kapcsolatos funkcióik tisztázásában. Bár 16S rRNS szekvenálási analízist alkalmaztak a bélmikrobióm összetételének és szerkezetének kényelmes felmérésére, a metabolitok hatásaira vonatkozó információkat korlátozta a bakteriális genomi adatbázisok hiányos ismerete. A metagenomikus szekvenálás több tudást bányász a létező génekről, de a legtöbb ilyen gének funkciója ismeretlen marad. A KEGG és a MetaCyc a legátfogóbb adatbázisok az ortológ géncsoportok reakciókhoz és metabolitokhoz való kapcsolásához. A mikrobiom és a metabolom hatékonyabb kombinációjának elérése érdekében a bélben előforduló mikrobiális metabolizmusok megértéséhez a vesebetegséggel összefüggésben fejlett multi-omikus integrációs módszereket kell kidolgozni. A gazdaszervezethez kapcsolódó bélmikrobióta funkcionális potenciáljának megértése érdekében genomszekvenálás, nem célzott biokémia és funkcionális vizsgálatok segítségével pótolhatjuk a fent említett adatbázisok hiányosságait. Így, még ezekkel a hatalmas kihívásokkal is, egyre több tanulmány talált kulcsfontosságú mikrobákat és enzimjeit/metabolitjait a vesebetegségekkel kapcsolatos orvosi beavatkozások lehetséges célpontjainak. A mikrobiom és a gazdaszervezet közötti metabolikus kölcsönhatás jobb megértésével új prebiotikumok és probiotikumok tárhatók fel, és megvalósíthatóvá válik a krónikus vesebetegség személyre szabott kezelése, amely a bél mikrobiómával és a gazdaszervezettel való kölcsönhatásaival kapcsolatos ismereteket hasznosítja.

A Cistanche deserticola megelőzi a vesebetegséget, kattintson ide a mintaért

Hivatkozások

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. A bél mikrobiota elősegíti a bakteriális vírusok genetikai sokféleségének és fertőzőképességének eltolódását. Sejtgazda mikroba. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. A bél mikrobiota, metabolitjai és a gazdaszervezet immunitása. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. A bélmikrobióta és metabolitjaik hozzájáruló szerepe a szív- és érrendszeri szövődményekben krónikus vesebetegségben. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. A bélhormonok és a bélmikrobióta: a veseműködésre és a magas vérnyomásra gyakorolt ​​hatások. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X és társai. A bél mikrobiom és a szérum metabolom változásai elhízásban és a súlycsökkentő beavatkozás után. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M és társai. A metformin megváltoztatja a kezelés előtt még nem kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyének bélmikrobiómáját, hozzájárulva a gyógyszer terápiás hatásaihoz. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM és társai. A gazdaszervezet genetikája és a bél mikrobiota kölcsönhatása a gyulladásos bélbetegség kialakulásának és klinikai megjelenésének hátterében. Belek. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Elért vérnyomás és szív- és érrendszeri eredmények magas kockázatú betegeknél: az ONTARGET és a transzcend vizsgálatok eredményei. Gerely. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M és társai. Globális vese egészség

2017 és utána: ütemterv az ellátás, a kutatás és a politika hiányosságainak megszüntetésére. Gerely. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. A bél mikrobióma és a vesebetegség: kétirányú kapcsolat. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A., Sharma S., Ramezani A., Muralidharan J., Raj D. A bélmikrobióma krónikus vesebetegségben: kihívások és lehetőségek. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. A bél mikrobióma szerepe az urémiában: potenciális terápiás cél. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Karbamid és a bél-vese tengely károsodása krónikus vesebetegségben. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. A vesefibrózis hatásmechanizmusai és terápiás célpontjai. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Természetes termékek vesebetegségek megelőzésére és kezelésére. Fitomedicina. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. A metagenomikus betekintés bélrendszerünk mikrobiómájába. Belek. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. A riboszomális adatbázis-projekt (RDP-II): a myRDP-tér és a minőség-ellenőrzött nyilvános adatok bevezetése. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika a nefrotoxicitásban. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: új betekintés a vesebetegségbe. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolizmus krónikus vesebetegségben. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.