A kínai gyógynövénykészítmények moduláló hatásai az energiaanyagcserére ischaemiás szívbetegségekben Ⅰ.

További információért:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo és Ping Li

1 A 3. társkórház, Pekingi Kínai Orvostudományi Egyetem, Peking, Kína,

2 Fangshan Kórház, Pekingi Kínai Orvostudományi Egyetem, Peking, Kína

Az ischaemiás szívbetegség (IHD), amely egy jelentős globális közegészségügyi probléma, magas morbiditással és mortalitással jár. Bár a modern módszerek legkiválóbbjai hatékonynak bizonyultak a morbiditás és a mortalitás csökkentésében, az IHD-ben szenvedő betegek rossz prognózisa továbbra is komoly klinikai probléma. Egyre inkább felismerik, hogy a szív energia-anyagcseréje szerepet játszik az IHD patogenezisében, metabolikus szubsztrát elváltozásokat, mitokondriális diszfunkciókat, a mitokondriális elektrontranszport lánc működésének károsodását és a szívenergia megvonását. A szív energia-anyagcseréjében szerepet játszó tényezők potenciális terápiás célpontokat jelentenek az IHD kezelésében. A kínai gyógynövénykészítményeket (CHM) régóta használják szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében és kezelésében, többkomponensű, többcélú és több jelzéssel. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a kínai gyógynövény-gyógyszerek javíthatják a szívizom iszkémiáját a szívenergia-anyagcsere modulálása révén. Itt leírjuk a CHM-ek szívenergia-metabolizmusának lehetséges célpontjait és útvonalait, és felmérjük a CHM-ek moduláló hatásait az IHD energiaanyagcseréjére. Ez az áttekintés különösen a kínai gyógynövénykészítmények (beleértve a gyógynövényeket, a főbb bioaktív összetevőket és a tápszereket) metabolikus hatásait és mögöttes mechanizmusait foglalja össze az IHD-ben. Emellett megvitatjuk a CHM-ek szív- és érrendszeri betegségek kezelésében történő alkalmazását vizsgáló kutatás jelenlegi korlátait és főbb kihívásait.

Cistanche deserticola Ma, más névenHerba Cistanche(HC), egy "Yang-élénkítő"Kínai tonik gyógynövény. Herba Cistanche kivonatokvédett a szívizom ischaemia/reperfúziós sérülése ellen a mitokondriális ATP termelésének fokozásával. A glutation (GSH) az első védelmi vonal az oxidatív károsodások ellen. A Herba Cistanche kivonat fokozhatja a mitokondriális légzést a mitokondriális GSH szintjének növelésével, a mitokondriális oxidált glutation (GSSG) csökkentésével, az MMP javításával és a mitokondriális Ca2 plusz szint csökkentésével (Siu és Ko, 2010). Egy másik tanulmány a szívvédő hatásáról számolt beHerba Cistanchesfrakció (HCF1) in vitro és in vivo. In vitro a 30 ng/ml HCF1 szignifikánsan megnövelte a mitokondriális ATP termelő kapacitást (ATP-GC), a mitokondriális ROS termelést és a mitokondriális légzést. In vivo a HCF1 szignifikánsan javította a mitokondriális GSH státuszt és az ATP-GC tartalmat I/R felnőtt nőstény patkányokban. Meglepő módon azt találták, hogy az alacsony dózisú HCF1 szignifikánsan csökkentette a szöveti ATP-szintet nem I/R patkányokban, míg a szöveti ATP-szint HCF-1 általi kimerülése csökkent az I/R patkányokban. Ez a jelenség non-I/R patkányoknál a HCF által kiváltott tartós mitokondriális leválasztással, míg I/R patkányoknál a HCF által okozott ATP-GC növekedésével{13}} (Wong és Ko, 2013) ). A b-szitoszterol (BS), mint a HCF1 hidrofób vegyülete, csökkentette az LDH szintet és növelte a celluláris glutation redox ciklust szívizom I/R nőstény patkányokban. De a BS-nek nem volt jelentős hatása a mitokondriális ATP-GC-re hím vagy nőstény patkány szívizomban (Wong és mtsai, 2014). Ezért a mitokondriális ATP-GC hatásai aCistanche deserticola Ma kivonatmás vegyületektől is függhet, amelyeket tovább kell vizsgálni.

Kattintson a Cistanche tubulosa kivonat termékekhez

Kulcsszavak: energiaanyagcsere, ischaemiás szívbetegség, kínai gyógynövények, szívanyagcsere, mitokondriális működés

BEVEZETÉS

Az ischaemiás szívbetegség (IHD) a szív- és érrendszeri betegségek közül a leggyakoribb halálok, amely jelentős társadalmi és gazdasági terhet ró. A 2017-es Global Burden of Disease Study (GBD 2017) arról számolt be, hogy 2007 és 2017 között globális szinten 7,30-ról 8,93 millióra nőtt az IHD miatti halálozások száma (GBD 2017 Causes of Death Colaborators, 2018). Az IHD főként a koszorúér-betegségből (beleértve az anginát, a nem végzetes szívinfarktust és a koszorúér-halált), tünetmentes szívizom-ischaemiából, hirtelen szívhalálból és ischaemiás szívelégtelenségből áll (Wong, 2014; Guo et al., 2018). A jelenlegi terápiás megközelítések főként olyan orvosi beavatkozásoktól függenek, mint a sztatinok, thrombocyta-aggregáció-gátlók, béta-receptor-blokkolók (b-blokkolók) és angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACEI-k), valamint a sebészeti eljárásokon, például a percutan coronaria intervención (PCI) kívül. és koszorúér bypass graft (CABG) műtét. Bár ezek az orvosi és sebészeti terápiák hatékonynak bizonyultak az IHD utáni morbiditás és mortalitás csökkentésében, betegek millióinak még mindig vannak klinikai tünetei, köztük a mellkasi szorító érzés, a szívdobogás, a légszomj és a fáradtság. Ezért kulcsfontosságú olyan új kezelési stratégiák kidolgozása, amelyek különböző mechanizmusokat foglalnak magukban a szívizom iszkémiában, sőt a reperfúzióban is.

A szív- és érrendszeri betegségek progressziójában nagy szerepet játszik a szívenergia-anyagcsere. Van Bilsen et al. (2004) javasolta a szívizom metabolikus remodelling koncepcióját. A modern tudomány és a fejlett technológiák fejlődésével a szívizom energetikai változásai, mint például az energiaszubsztrát-felhasználás eltolódása, a mitokondriális oxidatív foszforiláció csökkenése, valamint az adenozin-trifoszfát (ATP) transzfer és hasznosítási kapacitásának csökkenése egyre inkább elismert szerepet játszanak a szívizomban. az IHD mechanizmusai (Fukushima et al., 2015; Tuomainen és Tavi, 2017). A szívenergia megvonása szívösszehúzódási diszfunkcióhoz, bal kamrai remodellinghez, sőt szívelégtelenséghez (HF) is vezet. Következésképpen egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a szívenergia-metabolizmus modulálása hatékony eszköz lehet a szívműködés javítására és a szívelégtelenség kialakulásának lassítására (Neubauer, 2007; Lang és mtsai, 2015; Qi és Young, 2015; Yang et al., 2016). Tuomainen és Tavi, 2017). A kínai gyógynövény-gyógyszerek (CHM-ek) a közelmúltban nagy figyelmet szenteltek, mint potenciális terápiás stratégia a szívizom ischaemia megelőzésére és kezelésére az energia-anyagcsere modulálása révén. Ez egy új stratégia az ischaemiás szívizom IHD elleni védelmére. Ez az áttekintés a gyógynövények, a fő bioaktív összetevők (MBC) és a kínai gyógynövénykészítmények (CHF) potenciális hatékonyságára összpontosít az IHD szívenergia-anyagcseréjének modulálásában, valamint a kapcsolódó mechanizmusokra.

A SZÍV ENERGIA-ANYAGCSERE CÉLJAI ÉS JELZÉSE A KÍNAI NÖVÉNYI GYÓGYSZEREKHEZ

A TCM "Qi-vér" elmélete összefügg a szívenergia-anyagcserével

Az egészséges felnőtt szívnek állandóan magas energiaigénye van, és folyamatosan össze kell húzódnia, hogy vérrel és oxigénnel láthassa el a szervezetet. A kardiomiociták erőműveiként a mitokondriumok folyamatosan ellátják a szívizom összehúzódásához szükséges energiát. Normál körülmények között az egészséges felnőtt szívben az ATP szinte teljes mennyisége a mitokondriális oxidatív foszforilációból származik, a többi pedig főként glikolízisből származik. Ischaemiás szívben a károsodott mitokondriális oxidatív foszforiláció nem biztosítja a szívizomsejtek megfelelő ATP-ellátását. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a szívenergia-anyagcsere jó korrelációban van a szívműködéssel. A szív energiatranszdukciós kapacitásának csökkenése szívpumpa diszfunkcióhoz, véráramlási zavarokhoz, szívösszehúzódási diszfunkcióhoz, sőt szívelégtelenséghez vezet (Huss és Kelly, 2005). A szív- és érrendszeri megbetegedések egyik legnagyobb kihívása a szívenergia-anyagcsere modulálására szolgáló kezelési stratégiák keresése.

A hagyományos kínai orvoslást (TCM) az a "holisztikus fogalom" jellemzi, amely szerint a szervezetet egy egésznek tekintik. A TCM-ben a Qi és a vér az élőlények alapvető anyagai, amelyek fenntartják az ember élettevékenységét. A Qi elősegítő, felmelegítő, megszilárdító és visszatartó funkcióval rendelkezik, amely energiát biztosít a vérkeringés elősegítéséhez, és szüntelenül megtartja a vért az erekben. Az első kínai orvosi klasszikus és a TCM elmélet eredeteként a Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic leírja, hogy a szív szabályozza a vért és az ereket. Ez azt jelenti, hogy a Heart-Qi elősegíti és fenntartja a vérképződést és a vérkeringést az erekben a szervek és szövetek táplálására, a test folyadékegyensúlyának megőrzésére és a normál élettani aktivitások fenntartására. A szív-Qi bősége, a vér elegendő mennyisége és az erek átjárhatósága a három fő összetevő, amelyek szabályozzák a normális vérkeringést. A szívben a Heart-Qi a szív mitokondriumában lévő ATP-szintázon keresztül hajtja az ATP szintézist, hogy biztosítsa a szívizom összehúzódásához és ellazulásához szükséges létfontosságú energiát. A klinikai betegek szívizom-ischaemia tünetei elsősorban a mellkasi szorítás, a szívdobogásérzés, a légszomj és a gyengeség. A szívizom-ischaemia ezen tünetei megfelelnek a Heart Qi-hiány szindróma tüneteinek, amely tovább vérkeringési zavart és a szív mikrokeringési zavarát okozza, ami vérpangás szindrómához vezet. A szív Qi hiánya a Szív-Yang elégtelenségét is okozhatja, amihez számos tünet társul, mint például a hideg verejték, a hideg intolerancia és a hideg végtagok. Ezenkívül a szív Qi-hiánya mikrovaszkuláris hiperpermeabilitást válthat ki, ami túlzott folyadékhoz, váladékhoz, ödémához és vérzésekhez vezethet. A TCM „Qi-vér” elméletén alapuló kínai gyógynövénykészítmények, amelyek képesek tonizálni vagy szabályozni a Qi-t és aktiválni a vért, fontos terápiás megközelítést ígérnek a szívenergia-anyagcsere modulációjában a kardiológiában.

A szívenergia-anyagcsere lehetséges céljai a kínai gyógynövénykészítmények esetében

A kínai gyógynövénykészítményeket, mint természetes botanikai gyógynövényeket, régóta használják klinikailag a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében, és számos potenciális farmakológiai célponttal rendelkeznek. Nagy és egyedülálló lehetőségek rejlenek a szív energia-anyagcseréjének kezelésében, különösen a mitokondriális működés, a lipid-anyagcsere és a glükóz-anyagcsere szempontjából. E lehetséges célpontok közül néhányat az alábbiakban ismertetünk, a szívenergia-metabolizmus folyamata szerint kategorizálva. A szív energia-anyagcseréjében részt vevő anyagcsere-folyamat három fő összetevőből áll (1. ábra), nevezetesen az energiaszubsztrát preferenciából, a mitokondriális oxidatív foszforilációból, valamint az ATP transzferből és felhasználásból (Neubauer, 2007).

Az energiahordozó hasznosítás jelenti az első komponenst. A kardiomiociták az energiaszubsztrátok minden osztályát képesek metabolizálni, beleértve a zsírsavakat, glükózt, glikogént, laktátot, ketontesteket és bizonyos aminosavakat (Heggermont et al., 2016). A szabad zsírsavak (FFA) és a glükóz először a szívizomba jutnak a plazmából, majd a szívizomsejtek citoplazmájában zsír-acil-koenzim A-vá (acil-CoA) és glikolitikus végtermék piruváttá alakulnak. A hosszú láncú zsírsav-acil-CoA a karnitin-palmitoil-transzferáz 1-en és 2-n (CPT1 és CPT2) keresztül kerül a mitokondriumokba, míg a piruvátot a mitokondriális piruváthordozó (MPC) veszi fel a mitokondriumokba (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. , 2018).

A második komponens a mitokondriális oxidatív foszforiláció, amely az érett szív számára szükséges ATP több mint 95 százalékát biztosítja. Normális esetben a zsírsavak béta-oxidációja (FAO), a mitokondriális oxidatív foszforiláció fő forrása, biztosítja a felnőtt szívizom energiaszükségletének több mint kétharmadát, a fennmaradó részt szubsztrátok, például szénhidrátok, laktát, keton oxidációja biztosítja. testek és számos aminosav (Heggermont et al., 2016). Ezek a mitokondriális szubsztrát-fluxusok specifikus metabolikus lépéseken (különösen a zsírsav béta-oxidációján és piruvát-oxidációján) keresztül acetil-koenzim A-t (acetil-CoA) eredményeznek, amely ezt követően belép a trikarbonsav (TCA) ciklusba (Kolwicz és mtsai, 2013). A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) és a flavin-adenin-dinukleotid (FADH2) a TCA-ciklus, illetve a béta-oxidáció során keletkezik (Schwarz et al., 2014). A NADH és a FADH2 nagy energiájú elektronokat táplál be a mitokondriális elektrontranszport láncba (ETC), elektrokémiai gradienst generálva az ETC komplexeken (IV. komplex) keresztül a belső mitokondriális membránon (IMM), amely ezt követően az ATP szintézisét irányítja (Huss és Kelly, 2005). Közülük az ATP-szintáz (V komplex), mint a mitokondriális oxidatív foszforiláció utolsó lépése, ATP-t termel az adenozin-difoszfát (ADP) foszforilálásával. Az elektronok átvitelét a komplexek között az ubikinon (CoQ) és a citokróm c (Cyt c) közvetíti. A TCA-ciklus a NADH és a FADH2 generálása mellett többlet citrátot is termel a citoszolban, ahol az acetil-CoA-vá alakul (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). A citoszol acetil-CoA az acetil-CoA-karboxilázon (ACC) keresztül malonil-CoA-vá alakul, míg a malonil-CoA, amely egy erős CPT-1 inhibitor, malonil-CoA-dekarboxilázon (MCD) keresztül visszaalakulhat acetil-CoA-vá, ezáltal szabályozva a bejutást. Az FFA ismét a mitokondriumokba kerül (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). A harmadik komponens a szív ATP transzfere és felhasználása a kreatin-kináz (CK) rendszeren keresztül (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). A nagyenergiájú foszfátok a mitokondriumban oxidatív foszforilációval keletkezett ATP-ből a kreatinba (Cr) kerülnek át, így a mitokondriális kreatin-kináz hatására foszfokreatin (PCR) és ADP képződik. A foszfokreatin gyorsan diffundál a mitokondriumokból a myofibrillumokba, majd a myofibrilláris kreatin-kináz hatására átalakítja az ATP-t és a Cr-t (Neubauer, 2007). Ezt követően a miozin ATPáz az ATP-t használja fel a szív összehúzódásának kiváltásához, míg a szabad Cr visszadiffundál a mitokondriumokba.

A szívenergia-anyagcsere lehetséges transzkripciós jelzései a kínai gyógynövénykészítmények számára

A szív energiametabolizmusának mechanizmusai összetettek, és elsősorban metabolikus fehérjék (enzimek és transzkripciós komponensek) szabályozzák, amelyek számos, a szívizom energiaanyagcseréjében részt vevő gén expresszióját szabályozzák többféle metabolikus úton (Stanley et al., 2005). Különösen a mitokondriális szerkezetet és funkciót számos gén szabályozza, beleértve a 37-et a mitokondriális DNS-ben, és jelentős részt a nukleáris DNS-ben kódol (Ham és Raju, 2016). Egyre világosabbá válik, hogy a többszörös nukleáris-mitokondriális áthallás és jelátviteli útvonalak fontos szerepet játszanak a szívenergia-metabolizmus szabályozásában ischaemiás körülmények között (Qi és Young, 2015; Murphy et al., 2016).

A kínai gyógynövénykészítmények számos lehetséges utat módosíthatnak, mivel többkomponensűek. E lehetséges útvonalak közül néhányat az alábbiakban ismertetünk (2. ábra). Az adenozin-monofoszfáttal aktivált protein kináz (AMPK) egy kritikus intracelluláris energiaérzékelő, és aktiválása számos jelátviteli folyamatban vesz részt, beleértve a glükóz- és zsírsav-anyagcsere modulálását, a mitokondriális funkciót és az autofágiát (Murphy et al., 2016; Nishida és Otsu , 2016). Az AMPK három fehérje alegységből áll: egy katalitikus alegységből, amely tartalmazza a Thr172 helyet, amelyet foszforilálni kell az AMPK aktiválásához, és két szabályozó alegységből (g és b) (Zaha és Young, 2012). Az AMPK aktivitást részben aktiválja az AMP/ATP arány növekedése alacsony energiájú állapotokban. A szívizom ischaemia során az AMPK aktivitása a szívizomban aktiválódik, mint adaptív válaszreakció a szívizomsejtek stresszére, ami egy sor változáshoz vezet a metabolikus útvonalakban. Az AMPK aktiválása növeli a celluláris glükózfelvételt azáltal, hogy közvetíti a glükóz transzporter 4 (GLUT4) transzportját a citoszolból a szarkolemma membránba iszkémia korai adaptációs stádiumában (Russell et al., 2004; Qi és Young, 2015), és elősegíti a glikolízis a foszfofruktokináz 2 (PFK2) foszforilációján keresztül (Marsin et al., 2000). Az AMPK gátolhatja a glikogén szintáz (GS) aktivitását, amely közvetve elősegíti a glikogén felhasználását (Qi és Young, 2015). Ezenkívül az AMPK kritikus szerepet játszik a lipidmetabolizmus modulálásában is. Az aktivált AMPK elősegíti a zsírsavak szívizom felszívódását azáltal, hogy elősegíti a CD36 zsírsav transzporter transzlokációját (Luiken et al., 2003). Mindeközben az AMPK aktiválása tovább csökkenti a malonil-CoA szintjét az ACC inaktiválásával, ami hatékonyan elősegíti a zsírsav-oxidációt azáltal, hogy enyhíti a CPT{19}} szuppressziót (Dyck és Lopaschuk, 2006) (1. ábra). Eközben a mitokondriális biogenezis folyamata dinamikus egyensúlyban van, amely állandó fúzión és hasadáson megy keresztül. A dinaminhoz kapcsolódó protein 1 (Drp1) és a Fission 1 (Fis1) ismerten elősegítik a mitokondriális hasadást. A mitofuzin 1 és 2 (MFN1 és MFN2) főként a külső membrán fúzióját közvetítik, míg az Opa1 főként a belső membránfúzióért felelős. A mitokondriális dinamika kiegyensúlyozatlansága a mitokondriális morfológia hibáihoz és a mitokondriális diszfunkcióhoz vezet ischaemiás körülmények között. A hipoxia által kiváltott AMPK-aktiváció elősegítheti a mitokondriális hasadást a mitokondriális hasadási faktor (MFF) foszforilációján keresztül, amelyet a Drp1 mitokondriális külső membrán receptorának tekintenek, amely elengedhetetlen enzim a mitokondriális hasadás hajtóerejében (Garcia és Shaw, 2017). ). Emellett az autofágiát az AMPK aktiválása szabályozza, amely a rapamicin (mTOR) mechanikus célpontja révén helyreállítja a károsodott szívizomfunkciót (Wu et al., 2020a).

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma (PPARg) koaktivátor (PGC-1a) a mitokondriális biogenezis és a légzés jól jellemzett közvetítője, és aktivitása az AMPK foszforilációjával is modulálható (Gundewar et al., 2009) 2. ábra). Az AMPK foszforilációja mellett a PGC- 1aktivitást szigorúan szabályozza a NAD plusz függő deacetiláz sirtuin-1 (SIRT1) dezacetilezése, amely elősegíti a mitokondriális biogenezist (Fernandez-Marcos és Auwerx, 2011; Zaha és Young , 2012; Ham és Raju, 2016). A PGC{13}a kofaktorként ismert, hogy szabályozza több nukleáris receptor és transzkripciós faktor expresszióját, ezáltal szabályozza a szívizomsejtek teljes metabolikus fenotípusát. A PGC-1a modulálja a mitokondriális biogenezist és az oxidatív foszforilációt azáltal, hogy közvetlenül aktiválja a nukleáris légzési faktorokat (NRF1 és NRF2) és az ösztrogénnel kapcsolatos receptor alfa (ERRa) transzkripciós faktort. Az NRF1 aktiválja a mitokondriális A transzkripciós faktor (MTTF) downstream szintézisét, amely szabályozza az mtDNS replikációját, transzkripcióját és fenntartását (Kang és Hamasaki, 2005; Rowe és mtsai, 2010). A PGC-1a fő transzkripciós partnereként az ERRa fokozhatja az NRF2 expresszióját, modulálva a kardiomiociták ciklusát és differenciálódását, valamint a mitokondriális biogenezist (Ham és Raju, 2016). A PGC-1a szintén koaktiválta a PPARa-t, amely részt vesz a szívizomsejtek zsírsav-metabolizmusában (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Ezenkívül a PGC-1a aktiválása fokozza a mitokondriális légzést azáltal, hogy fokozza a citokróm c, a citokróm c oxidáz II. és IV. alegységének (COX-II és IV), valamint az ATP-szintáznak az expresszióját (Choi et al., 2008; Espinoza et al. ., 2010).

A KÍNAI NÖVÉNYI GYÓGYSZEREK MODULÁTOR HATÁSAI AZ ENERGIA-ANYAGCSERÉRE AZ IHD-ben

A szív energia-anyagcseréje rendkívül rugalmas az energiaszubsztrátok tekintetében, dinamikus egyensúlya az öregedés, valamint a fiziológiai és kóros összefüggések által módosul (Huss és Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Az öregedéssel járó fokozott zsírsav-béta-oxidáció a glikolitikus anyagcsere fokozatos csökkenésével jár. A magzati szív a glükóz oxidációját használja fő energiaforrásként, míg a felnőtt szívizom sokkal jobban függ a zsírsav-anyagcserétől. Érdekes módon ischaemiás állapotok során a szív metabolikus profilja jelentős hasonlóságot mutat a magzatéval. Ezt a jelenséget úgy tekintik, hogy visszatér a „magzati fázisba” (Tuomainen és Tavi, 2017). A szív szubsztrát-felhasználásában bekövetkezett eltolódások mellett a mitokondriális ultrastrukturális és működési változások is döntő szerepet játszanak az IHD mechanizmusaiban. A szív mitokondriumai, mint a kardiomiociták erőművei, az oxidatív foszforiláció összetett folyamatait foglalják magukban. Nemcsak az ATP-szintézis és a reaktív oxigénfajták (ROS) termelésének elsődleges forrásai a szívizomsejtekben, hanem kritikus szerepet játszanak az apoptózis folyamatában is. A myocardialis hypoxia/ischaemia gátolja a mitokondriális oxidatív foszforiláció egy sor folyamatát, és a piruvátot laktáttá tereli, ami a sejtsavasodáshoz vezet. Az ischaemiás kardiomiocita jelentősen csökkent ATP-szintetizáló képességet, jelentősen megnövekedett mitokondriális ROS-termelést, kalcium-beáramlást, sőt Ca2 plusz túlterhelést mutat, ami a mitokondriális membrán permeabilitás átmenetéhez, a mitokondriális membránpotenciál (MMP) elvesztéséhez és a mitokondriális duzzadáshoz vezet a felszabadulás következtében. a citokróm c. Ezek a jelenségek továbbá apoptszóma aktivációt és kaszpáz-mediált apoptózist okoznak (Ham és Raju, 2016). A reperfúzió során számos mitokondriális elváltozás következik be, beleértve az oxidatív foszforiláció gyors helyreállítását, a légzési lánc aktivitásának gátlását, a mitokondriális ROS felhalmozódást és a Ca2 plusz túlterhelést, a mitokondriális membrán permeabilitás átmeneti pórusának (mPTP) felnyílását, a mitokondriális függő apoptózist. , sőt a sejthalál is (Ham és Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

A modern terápiáknak, mint például az ACEI-k és a béta-blokkolók, a klasszikus hatásaik mellett közvetett hatással is vannak a szív anyagcseréjére, de közvetlenül nem befolyásolják a szív energiaanyagcseréjét (Neubauer, 2007). Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a szív metabolizmusának modulálása ígéretes terápiás megközelítés lehet IHD-ben szenvedő betegeknél (Noordali és mtsai, 2018; Doehner és mtsai, 2014; Heggermont és mtsai, 2016). Az ismert metabolikus modulátorokat, például a trimetazidint, az L-karnitint és a koenzim Q10-et jelenleg használják klinikai vizsgálatokban. Ezen modulátorok metabolikus mechanizmusai elsősorban a zsírsav-oxidáció gátlását, a glükóz oxidáció stimulálását és a mitokondriális funkció védelmét foglalják magukban (Suner és Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue és mtsai, 2007; Fotino et al. , 2013). A TCM-ben a kínai gyógynövényalapú gyógyszereket széles körben alkalmazzák a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében a klinikákon. A CHM-eknek megvannak a maga előnyei, amelyek a többkomponensű, többcélú és többútvonalas farmakológiai tulajdonságainak köszönhetőek. Egyre több tanulmány kimutatta, hogy a Qi-t vagy Yang-ot pótló, a vért aktiváló vagy a vérpangást feloldó CHM-ek szabályozhatják a szívenergia-anyagcserét IHD-ben (Wong és Ko, 2013; Chen és mtsai, 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

Ebben a cikkben elsősorban a kínai gyógynövénykészítmények, a CHM-ek fő bioaktív komponensének, illetve a kínai gyógynövénykészítményeknek az anyagcsere hatásait és mögöttes mechanizmusait foglaljuk össze IHD-ben (1. és 2. táblázat). Az akut szívinfarktus modelljét általában a bal elülső leszálló (LAD) koszorúér-lekötés indukálja, amely a legszélesebb körben alkalmazott sebészeti állatmodell. Az izoproterenol (Iso) által kiváltott szívinfarktus modell egy jól kidolgozott, nem sebészeti MI modell (Kumar et al., 2016). Ezért a fő beválasztási kritériumok közé tartozott az Iso-included MI-modell, a LAD koszorúér-ligáció által kiváltott MI-modell, valamint a myocardialis ischaemia és reperfúzió (I/R) sérülési modellje. A fő kizárási kritériumok közé tartozott a gyakorlati edzés, a metabolomikai elemzés, az angiotenzin II-indukált HF-modell, a hasi aorta-ligáció által kiváltott HF-modell, a kobalt-klorid által kiváltott szívizom-ischaemia és a doxorubicin-indukált szívizom-sérülés.

A gyógynövények és főbb bioaktív komponensek anyagcsere hatásai és mechanizmusai

Élénkítő és feltöltő Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Az Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), más néven Huang-qi Kínában, az egyik legfontosabb Qi-t pótló gyógyszerként tartják számon. A "Shen Nong Ben Cao Jing" legjobb minőségű gyógynövényei közé sorolt ​​Astragalus mongholicus Bunge-t széles körben használják szív- és érrendszeri betegségek kezelésére (Ma et al., 2013). A közelmúltban végzett tanulmányok szívvédő hatásaira összpontosítottak, különös tekintettel az energiaanyagcsere javítására. Az Astragali Radix kivonat (ARE) kardioprotektív hatást fejt ki a LAD-ligáció által kiváltott szívinfarktus ellen azáltal, hogy helyreállítja az FFA, a piroszőlősav (PA) és a tejsav (LA) szintjét a szérumban és a szívizomszövetben, ezáltal több energiát termel (Jin et al. ., 2014). Az astragalozidokat nagyjából az Astragali Radixból vonják ki. Az astragalozidok (5 mg/ttkg/nap, ip) protektív hatást mutattak az intracelluláris Ca2 plusz homeosztázis egyensúlyának helyreállításával és az energiametabolizmus szabályozásával Iso-indukált szívizom ischaemiás sérülésben. Az Astragalosides mechanizmusáról azonban még nem számoltak be (Chen et al., 2006). Az astragalozid IV-ről (AS-IV), amely az astragalozidok fő bioaktív komponense, arról számoltak be, hogy javítja a szívműködési zavarokat és modulálja az energiametabolizmust MI patkánymodellben. A metabolikus mechanizmus a Complex V és az ATP szintáz delta-alegység (ATP5D) expressziójának elősegítésén keresztül közvetíthető (Cui et al., 2018). Egy másik vizsgálat az AS IV metabolikus szerepét azonosította a myocardialis ischaemiában és az ischaemia/reperfúziós sérülésben. Az AS-IV fokozta az ATP5D és a Complex V expresszióját is (Tu et al., 2013). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az AS-IV szabályozhatja az energiaanyagcserét a mitokondriális légzésen keresztül. Emellett az AS-IV modulálhatja az energiabioszintézist. Zhang és mtsai. (2015) azt találta, hogy az AS-IV javította a szív hemodinamikáját, közvetítette az energiabioszintézist, és fokozta az ATP5D és PGC -1expresszióját Iso-indukált szívsérülésben. Az újszülött patkánykamrai myocytákban (NRVM) az AS-IV kardioprotektív mechanizmusa az NF-kB/PGC-1a nukleáris faktor szabályozásán keresztül közvetíthető (Zhang et al., 2015). A glikogén szintáz kináz-3b (GSK-3b), egy szerin/treonin-protein kináz, kölcsönhatásba lép a mitokondriális fehérjékkel, mint például a PI3K-Akt, PGC-1a és az mPTP alegységeivel, amely alapvető szerepet játszik a mitokondriális biogenezisben, a mitokondriális permeabilitásban és a glikogén metabolizmusban (Yang et al., 2017a). A Formononetin a Radix Astragali fő izoflavonoid vegyülete. A formononetin fokozta a GSK-3b és Akt foszforilációját a H9c2 sejtekben oxigén-glükóz megvonás (OGD) és reoxigenáció során, ezáltal csökkentve a GSK-3b aktivitást az mPTP nyitása felé (Cheng et al., 2016). A kaempferol, egy természetes flflavonoid, megtalálható az Astragalus mongholicus Bunge-ban és a Panax ginseng CAMey-ben. A kaempferol mitokondriális úton kardioprotektív hatást mutatott az ischaemia/reperfúziós károsodás ellen NRVM-ekben. A kardioprotektív mechanizmusokat a SIRT1 közvetítheti (Guo et al., 2015). Az Astragalus poliszacharidok (AP) képesek voltak javítani a szívenergia bioszintézisét és megakadályozni az Iso-indukált szív ischaemiás károsodást a tumornekrózis faktor TNF-a/PGC -1jelátvitel által közvetített energiabioszintézis szabályozásával in vivo és in vitro egyaránt. Közülük az ATP5D, a PGC-1a és a piruvát-dehidrogenáz kináz 4-es izoforma (PDK4) mind megemelkedett, ami azt jelenti, hogy az AP összefüggésbe hozható az energiaanyagcserével (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CMey (RG)

A Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), más néven Ren Shen, jól ismert a TCM "Qi-feltöltő" hatásáról, és a "Shen Nong Ben Cao Jing" legjobb minőségű gyógynövényeként szerepel. Az elmúlt évtizedben a Radix ginseng reprezentatív hatóanyagairól (köztük Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Poliszacharid és az összes ginzenozid) kimutatták, hogy jelentős hatást gyakorolnak az energiaanyagcserére. A ginzenozid Rb1 (Rb1), a Panax ginseng egyik fő hatékony összetevője, kimutatták, hogy modulálja az energia-anyagcserét a szívizom iszkémiában és a reperfúziós sérülésben, a hipertrófiában és még a szívelégtelenségben is (Zheng et al., 2017). Szívinfarktus patkánymodelljeiben az Rb1 növelheti a mitokondriális ATP5D és a komplex V expresszióját (Cui et al., 2018). Ischaemia/reperfúziós sérülés esetén az Rb1 csökkentette az infarktus méretét, gátolta az mPTP nyitását, helyreállította az MMP-t, és felfelé szabályozta a p-AKT és p-GSK-3b expresszióját. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Rb1 I/R által kiváltott szívizom-károsodással szembeni védő hatása összefüggésbe hozható a mitokondriális funkció védelmével (Li et al., 2016b). Hasonlóképpen, az Rb1 megvédheti a szívizomsejteket és modulálhatja az energiametabolizmust az I/R által kiváltott szívizom sérülésekkel szemben a RhoA jelátviteli útvonalon keresztül (Cui et al., 2017). A Ginsenoside Rd (Rd) egy másik biológiailag aktív kivonat a Panax ginseng CAMey-ből. Wang és mtsai. (2013) megállapította, hogy az Rd szívvédő hatást fejtett ki az MMP stabilizálásával és a mitokondriális citokróm c felszabadulásának csökkentésével szívizom ischaemia/reperfúziós sérülés esetén. A Radix Ginseng egyik fő vegyületeként a Ginsenoside Rg1 (Rg1) modulálta az energiaanyagcserét ischaemiás/reperfúziós sérülésekben az ATP-tartalom és a mitokondriumok légzőlánc-komplexeinek aktivitásának fokozásával, ami részben a RhoA-hoz való kötődésével és ennek következtében a RhoA gátlásával hozható összefüggésbe. /ROCK útvonal (Li et al., 2018b). In vitro az Rg1 kezelés (12,5 mM) kardioprotektív hatást fejtett ki a mitokondriális dinamika szabályozásán keresztül, és a glutamát-dehidrogenáz (GDH) és az MFN2 diszreguláció mérséklésével ért el. Az Rg1 azonban nem volt szignifikáns hatással az MFN1-re, az OPA1-re és a Drp1-re (Dong et al., 2016). A mitokondriális hexokináz-II (HK-II), mint a glikolízis kulcsmolekulája, képes megőrizni a mitokondriális integritást és megakadályozni a mitokondriális halált (Roberts és Miyamoto, 2015). A ginsenoside Rg5 (Rg5) javította az izo-indukált ischaemiás szívizom sérülést a zsírsav-oxidáció gátlásával és a mitokondriális dinamikai egyensúlyhiány szabályozásával. Az Rg5 javíthatja a mitokondriális diszfunkciót azáltal, hogy szabályozza a mitokondriális HK II kötődést, és csökkenti a Drp1 toborzását a mitokondriumokba az Akt aktiválása révén (Yang et al., 2017c). A Panax ginseng poliszacharidnak (PGP) kardioprotektív hatása volt és védte a mitokondriális funkciót a szívizom I/R sérülésében. In vitro a PGP csökkentette a mitokondriális citokróm c felszabadulását, fenntartotta az MMP-t és helyreállította a mitokondriális légzést (Zuo et al., 2018). Az RG teljes ginzenozidjairól (TGS) arról számoltak be, hogy fokozza az energia-anyagcserét azáltal, hogy fokozza a glükóz-metabolizmust és aktiválja a TCA-ciklushoz kapcsolódó fehérjeexpressziót ischaemiás patkány szívizomban (Wang et al., 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR)

A Rhodiola Rosea L., egy jól ismert tibeti növényről kimutatták, hogy számos szív- és érrendszeri állapotot kezel, beleértve az IHD-t, az aritmiát és az angina pectorist (Yu és mtsai, 2014; Liu és mtsai, 2016). A salidrosid (SAL) a Rhodiolából kivont és tisztított fő komponens. Chang és mtsai. (2016) arról számoltak be, hogy a SAL kardioprotektív hatást fejt ki az energiametabolizmus szabályozásával a koszorúér-elzáródás által kiváltott szívizom sérülésben. A SAL fokozta az ATP- és glikogéntartalmat az AMPK/PGC-1atengelyen és az AMPK/NF kB jelátviteli útvonalakon keresztül (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

A Ganoderma Lucidum (Reishi gomba), amelyet az ázsiai országokban Lingzhi néven ismernek, antioxidáns és szívvédő hatású. A Ganoderma Lucidum kivonat javította a szívizom ischaemiás sérülését azáltal, hogy javította a mitokondriális diszfunkciót izo-indukált szívinfarktusban szenvedő patkányokban. A mechanizmus összefüggésbe hozható a TCA-ciklus enzimjeinek és a mitokondriális légzési lánc komplexeinek, például az I., II., III. és IV. komplexekkel (Sudheesh et al., 2013). A Ganoderma atrum poliszacharidot (PSG-1) a Ganoderma Lucidum fő bioaktív összetevőjének tekintik. Li és mtsai. (2010) arról számoltak be, hogy a PSG-1 mitokondriális úton védte meg a szívizomsejteket hipoxia/reoxigenáció által kiváltott NRVM-sérülések esetén. A PSG-1 csökkentette a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból a citoszolba, és növelte az MMP-szinteket (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

A Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, mint az egyik feltöltő Qi gyógyszer, vérnyomáscsökkentő, hiperlipidémia ellenes, gyulladásgátló és öregedésgátló hatást fejt ki (Zhang et al., 2018a). A gypenozidok (GP) a Gynostemma pentaphyllum fő szaponinjai, amelyek szívizom-infarktusban szenvedő patkányokban kardioprotektív hatással rendelkeznek. Yu et al. (2016) azt találták, hogy a háziorvos jelentősen csökkentette a szívinfarktus méretét és védett a mitokondriális funkcióval szívizom ischaemia-reperfúziós sérülésben. A GP növelte az ATP szintjét, szabályozta a mitokondriális légzési lánc enzimaktivitását, és megőrizte a mitokondriális membrán integritását (Yu et al., 2016).

Folytassa az olvasást