Monoklonális antitestek, mint neurológiai terápia 2. rész

4.2. Közvetett vagy immunmediált hatások

Az IgG antitestek konstans régióiban (Fc) tapasztalható konzervált különbségek négy alosztályba sorolják őket: IgG1, IgG2, IgG3 és IgG4 [158,159].

A konzervatív különbségek az egyéni teljesítménybeli különbségekre utalnak a memória, a gondolkodás, az érzelmek stb. terén. Ez a különbség számos tényezőhöz kapcsolódhat, például életkorhoz, nemhez, kultúrához és iskolai végzettséghez. Közülük a konzervatív különbségek különösen jelentősek az emlékezetben.

A konzervatív különbségek és a memória közötti kapcsolat kölcsönösen befolyásolja egymást. Az erős konzervativizmussal rendelkező emberek általában jobban odafigyelnek a történelemre, a hagyományokra, a szabályokra stb., ami segíthet nekik jobban emlékezni, mert a memória megköveteli a részletekre és a kontextusra való odafigyelést. Ugyanakkor a konzervativizmus a szokások megtartásával és az érzelmek stabilizálásával is összefügg, ami szintén hozzájárul a memória javításához.

Másrészt a konzervativizmus nem feltétlenül vezet kiváló memóriateljesítményhez. Egyes nagyon nyitott emberek gyors gondolkodásúak és kíváncsiak, és a szerteágazó gondolkodás és a többszempontú elemzés révén mélyebben megértik és emlékeznek az információkra. Hajlandóbbak próbálkozni, kudarcot vallani és elfogadni a kihívásokat. Ez a "nyitottság" több tanulási lehetőséget és memóriaélményt hozhat, ezáltal javítva a memória képességét.

Általánosságban elmondható, hogy a konzervativizmus erősségétől függetlenül fontos kibontakozni az erősségeinket, és teljes mértékben kihasználni az előnyöket a memória javítása érdekében. A mindennapi életben stimulálhatja az agyat, valamint javíthatja a memóriát és a tanulási képességet különféle módokon, például sok olvasás, zenehallgatás és új készségek elsajátítása révén. Ugyanakkor az optimista attitűd megőrzése is kulcsfontosságú tényező a memória fejlesztésében, mert az érzelmek szorosan összefüggenek a memóriával. Csak úgy érhetünk el jobb teljesítményt minden szempontból, ha mindig optimisták vagyunk. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással rendelkezik, amely segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az agy egészségét. az idegrendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

A memória kapacitásának növeléséhez kattintson a Know gombra

Ezek az Fc-régiók részt vesznek a Fe-receptorokhoz (FcyR), az 1g komplement faktor komponenshez (C1q) és az újszülöttkori receptorhoz (FcRn) való kötődésben, és ennek eredményeként meghatározzák a különböző IgG-alosztályok azon képességét, hogy közvetítsenek olyan effektor funkciókat, mint a fagocitózis, antitest-dependens sejt-mediált citotoxicitás, komplement aktiváció, valamint felezési idejük és transzplacentáris transzport és nyálkahártya felületeken való transzport képességének meghatározása [159] A legtöbb nem konjugált antitest humán IgG1 Fc-t hordoz, egy olyan izotípust, amely hatékonyan aktiválja az immunrendszert. különböző immunsejtek és molekulák hasznosítása a célsejtek megölésére.

Így az IgGl mAb-k aktiválhatják a természetes gyilkos sejteket (NK) a CD16A-n keresztül, antitest-függő citotoxicitást (ADCC) indukálhatnak, kötődhetnek a CD16A, CD32A és CD64 makrofágokhoz, hogy elősegítsék az antitestfüggő fagocitózist (ADPh), és aktiválják a komplementet, ami komplement- függő citotoxicitás (CDC) [158]. Pontosabban, az ADCC kiváltására egy antitest Fc-kötő doménje egy specifikus antigénhez kötődik, amely aa célsejt felszínén expresszálódik.

Az antitest ezután képes NK-sejteket toborozni a célsejt líziséhez [150]. A CDC akkor indul el, amikor a C1 komplement faktor megköt egy IgG1 vagy IgG3 antitest-antigén komplexet, ami a komplement kaszkád aktiválódását eredményezi, ami a C5b-9 membrántámadási komplex (MAC) kialakulásában csúcsosodik ki, amely vízpórust képez a célpontban. líziséhez vezető sejt [160].

A legtöbb forgalomba hozott mAb, például az alemtuzumab és a rituximab az IgG1 alosztályba tartozik, és kimutatták, hogy ADCC-t és CDC-t váltanak ki [73,161]. A mAb-k immunmediált hatásmódját vázlatosan mutatja be a 2. ábra.

Másrészt az IgG2 és IgG4 alosztályok alacsonyabb affinitást mutatnak az Fc receptorhoz, és általában előnyösek az antigén funkció blokkolására. Pontosabban, az IgG2 alosztályt általában az oldható antigének semlegesítésére választják ki anélkül, hogy a gazdaszervezet effektormechanizmusait indukálnák, mint az erenumab és a fremanezumab esetében [154,155].

Hasonlóképpen, az IgG4, például a natalizumaband galcanezumab a monoklonális ellenanyagok egyik fontos alosztályát képviseli, amelyeket általában akkor választanak ki, amikor a gazdaszervezet effektormechanizmusainak felkutatása nem kívánatos [55,155,159,162].

2. ábra: Monoklonális antitestek hatásmechanizmusai. A monoklonális ellenanyagok direkt (a, b) vagy közvetett mechanizmusokon (c) keresztül hatnak.

A közvetlen mechanizmusok a következők: (a) a ligandum-receptor kölcsönhatások blokkolása (i) egy oldható ligandumhoz vagy receptorhoz vagy (ii) egy sejthez kötött ligandumhoz vagy receptorhoz való kötődésen keresztül, ami a downstream jelátviteli események gátlásához vezet, (b) agonizmus egy kötődéssel egy sejthez. természetes ligandumának utánzásával, ami a jelátviteli útvonalak aktiválásához vezet.

A közvetett mechanizmusok immunközvetítettek, mivel bizonyos típusú immunsejtek és -molekulák aktiválását foglalják magukban a célsejtek elpusztítása érdekében (c).

A legtöbb mAb humán IgG1 Fc régiót tartalmaz, amely képes aktiválni az effektor sejteket, mint például a természetes gyilkos (NK) sejteket, hogy antitest-függő immunsejt-citotoxicitást (ADCC) vagy makrofág-indukáló antitest-függő fagocitózist (ADPH) idézzen elő a sejtekkel való kölcsönhatás révén. FC receptorok. Ezenkívül az mAb-k Fc régiója aktiválhatja a komplementet, ami komplementfüggő citotoxicitáshoz (CDC) vezet.

4.3. Konjugált mAb-k

A konjugált monoklonális ellenanyagokat gyógyszerrel vagy radioaktív anyaggal kombinálják. Ezeket a monoklonális antitesteket jelenleg az onkológiában használják, hogy ezeket az anyagokat közvetlenül a rákos sejtekbe juttatják [163].

Kifejezetten úgy tervezték, hogy blokkolják a proliferációt vagy a közvetlen sejthalált (általában apoptózist), és magasabb koncentrációjú citotoxikus ágenseket juttathatnak közvetlenül a célsejtekbe anélkül, hogy befolyásolnák a normál sejteket, így csökkentve a káros reakciók lehetőségét [158].

Az ibritumomab-tiuxetan egy példa a CD20 (egy B-sejt felszíni fehérje) elleni radioaktívan jelölt mAb-re, amely radioaktív ittriummal-90 van konjugálva, és inradioimmunterápiát és Ado-trastuzumab emtanzint (más néven TDM-1) alkalmaznak. egy olyan antitest, amely a DM1 nevű kemoterápiás gyógyszerhez konjugált HER2 fehérjét célozza meg [164,165].

Bár a konjugált monoklonális antitesteknek nincs sem klinikai, sem kísérleti alkalmazása a neurológiában, a jövőben felhasználhatók lesznek célpontok elpusztítására vagy gyógyszerek specifikus sejttípusokhoz való eljuttatására.

4.4. Bispecifikus monoklonális antitestek

A bispecifikus monoklonális ellenanyagokat kifejezetten arra tervezték, hogy egyidejűleg két epitópot ismerjenek fel és kötődjenek hozzá. Egyedülálló szerkezetük korlátlan lehetőséget biztosít újszerű funkciók számára.

A két különálló kötőhely egyetlen molekulában történő kombinálása olyan vegyületfunkciót eredményez, amely térben és időben is korlátozott, ami nem érhető el két, azonos specifitású mAb keverékének beadásával.

A bispecifikus Abs képes az effektor sejteket a célsejtekhez irányítani, elősegítheti a receptor internalizációját, ligandumokat juttathat specifikus sejtpopulációkba, egyidejűleg blokkolhat két útvonalat, vagy elősegítheti a biológiai korlátokon való átjutást [166]. Ez utóbbi különösen fontos a neurológiában, ahol a vér-barrierbarrier (BBB) ​​akadályozza az mAb-ek hozzáférését a központi idegrendszerhez. A bispecifikus antitestek egyik specifitása felhasználható a BBB-n keresztül történő transzportra (pl. kötődés a transzferrin receptorhoz), a második specifitás pedig fehérjecélpontokhoz kötődhet, hogy blokkoljon vagy elősegítsen egy folyamatot, vagy elpusztítsa az agytumorsejteket [167].

Jelenleg két bispecifikus Abs van forgalomban, és sok más is fejlesztés alatt áll. Például a blinatumomab, amely Philadelphia kromoszóma-negatív vererikus vagy refrakter akut limfoblaszt leukémia esetén javallt, egyidejűleg kötődik a T-sejtek CD3-proteinjéhez és a céldaganatos B-sejtek CD19-proteinjéhez.

Mindkét fehérjéhez kötődve a T-effektor sejteket a cél neoplasztikus sejtek közelébe hozza, elősegítve azok immunmediált lízisét [168]. Az emicizumab egy másik bispecifikus Ab, amelyet az EU-ban és az Egyesült Államokban hagytak jóvá hemofília A kezelésére, mivel egyidejűleg kötődik a IXa és X véralvadási faktorokhoz [169].

Számos más bispecifikus Abs klinikai fejlesztés alatt áll számos felhasználásra [168]. A nobispecifikus Abs-t jelenleg a neurológiai terápiában használják. A preklinikai bizonyítékok azonban ígéretesek a jövőbeni neurológiában való felhasználásukra.

Az apoB LDLR-kötő doménjét tartalmazó bispecifikus Ab konstrukciójának átadása a BBB-n keresztül történő átvitel megkönnyítése és az alfa-szekretáz aktivitás elősegítése érdekében a béta-szekretáz aktivitással szemben, ezáltal elősegítve az alfa-szekretáz által adenovírus-vektor segítségével történő, neuroprotektív APP-hasítást, jótékony hatásokat mutatott AD egérmodellje [170].

Ezenkívül az angiogén faktor angiopoietin-2 (Ang-2) és a transzlokátor fehérje (TSPO) egyidejű megcélzása, mindkettő túlzottan expresszálódik bevacizumabbal kezelt glioblasztómában, és inbevacizumabbal kezelt patkányokban egy bispecifikus Ab-val hosszabb túlélést eredményezett. [171].

Ezenkívül az Ang{0}}-t és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) célzó másik bispecifikus Ab-ról is kiderült, hogy meghosszabbítja a túlélést glioblasztóma xenograftokkal rendelkező egérmodellben, ami arra utal, hogy a megfelelő epitópokat célzó bispecifikus Abs előnyös lehet a neuroonkológiában [172].

5. Dózisok, alkalmazási módok és farmakokinetika

Az adagolást illetően néhány mAb-t rögzített dózisban adnak be, míg másokat a beteg testtömegének megfelelően. A monoklonális ellenanyagok megfelelő biológiai hozzáférhetősége érdekében parenterális adagolást igényelnek.

A legtöbb esetben a mAb-okat vagy intravénásan (pl. natalizumab) vagy szubkután (pl. eremumab) adják be. Egyesek bármelyik úton beadhatók (pl. rituximab), míg intramuszkuláris adagolásról is beszámoltak (pl. palivizumab).

Az intravénás beadást a nagyobb és gyorsabb biohasznosulás és az immunogenitás kisebb kockázata miatt választották, míg a szubkután alkalmazást az intravénás bejutás elkerülése és az önbeadás megkönnyítése érdekében [147,173].

A szubkután beadott antitesteket a nyirokrendszer veszi fel, és plazmakoncentrációjuk lassan, több napon keresztül növekszik. A keringő mAb-k hidrosztatikus és ozmotikus nyomásgradienssel hagyják el az érrendszert. Specificitásuk epitópjához való affinitásuk határozza meg a célszövetekben való visszatartásukat [173]. A mAb-k felezési ideje óráktól több hétig terjed [174].

A MAb felezési idejét nagyrészt az immunglobulin G (IgG) osztályba tartozó humanizált és humán ellenanyagok konstans fragmensének (Fc) az újszülöttkori FcRn receptorhoz való kötődése határozza meg, amely sok felnőtt sejttípuson expresszálódik [147].

Pontosabban, úgy gondolják, hogy az IgG antitesteket a katabolikus sejtek folyadékfázisú endocitózissal veszik fel. Noha semleges pH mellett az FcRn alacsony affinitással rendelkezik az IgG iránt, az endoszóma tartalma ezután megsavanyodik, így megnő az FcRn IgG iránti affinitása. Az FcRn-IgG komplex ezután visszajuttatja a sejtfelszínre, ahol az IgG semleges pH mellett felszabadul [175].

Az endoszómában lévő fehérjék és antitestek, amelyek nem kötődnek az FcRn-hez, proteolízisen mennek keresztül. Ez egy mentőút, amely újrahasznosítja és megvédi az IgG-ket a lebomlástól, ezáltal növeli felezési idejüket anélkül, hogy befolyásolná a működésüket.

Az IgG1, IgG2 és IgG4 felezési ideje 18-21 nap, míg más, hasonló molekulatömegű fehérjék felezési ideje lényegesen rövidebb. Az IgG3 mAb-k felezési ideje, amelyek kisebb affinitást mutatnak Az FcRn körülbelül 7 nap.

Az Fc-hiányos monoklonális antitesteknek jellemzően még rövidebb a plazma felezési ideje (pl. 1,25 ± 0,63 óra blinatumomab esetén in vivo), mivel nem védik őket az újszülött Fc-receptor (FcRn) általi lebomlással szemben, és bizonyos esetekben Az esetek molekulatömege is alacsonyabb, mint az IgG, ami tovább növeli a vesén keresztüli eliminációt [147,174].

Elképzelhető, hogy az mAb internalizációja és az FcRn által szabályozott felszabadulás befolyásolhatja egy mAb hatékonyságát, ha a beadási dózis nem biztosítja, hogy a szabad keringő frakciója elegendő a hatás kifejtéséhez. Ennek megfelelően az FcRn blokkolását terápiásan használják ki a patogén autoantitestek aktivitásának csökkentésére (lásd rozanolixizumab, nipocalimab, batoklimab és efgartigimod a 6.5. szakaszban).

Az mAb felezési idejének növelésének egyik módszere a polietilénglikol (PEG) lánc kovalens rögzítése az mAb molekulához (pegiláció), mint a rheumatoid arthritis és a Crohn-betegség kezelésére használt certolizumab pegol esetében [176].

A biológiai aktivitás időtartama jelentősen eltérhet a felezési idejüktől, mivel az előbbit elsősorban a biológiai hatások időtartama határozza meg (pl. a kimerült sejtpopuláció felépüléséhez szükséges idő).

Következésképpen a beadás gyakorisága a mAb-től, annak egyéni tulajdonságaitól és a terápiás stratégiától függ. Az mAb-ket általában meghatározott időközönként adják be, bár egyes esetekben az adagolás gyakoriságát a hatás időtartama is meghatározhatja, mint a B-sejt esetében. kimerülés rituximab kezeléssel sclerosis multiplexben (MS) és neuromyelitis optica spektrum zavarokban (NMOSD), ahol a perifériás vér CD{0}} populációja a B-sejtek újrapopulációjának helyettesítőjeként használható [177].

A mAb-k neurológiai betegségekben való alkalmazásának jelentős hátránya a központi idegrendszeri kompartmenthez való alacsony hozzáférésük. Az IV-infundált mAb-k normál agy-vér IgG koncentrációaránya körülbelül 0,1%.

A BBB-n való áthaladás elősegíthető bispecifikus Abs-ok használatával, ahol az egyik specifitás egy receptort ismer fel a BBB-n, amely elősegíti a transzcitózist, a másik specifitás pedig egy potenciális terápiás célpontot, például A,tau-t vagy tumor-specifikus célpontokat (3. .

Az agyszövet megcélzására és a BBB-n való áthaladás elősegítésére a legjobban tanulmányozott receptorok az inzulinreceptor (InsR), az LDL-vel rokon 1-es típusú fehérje (LRP1) és a transzferrin receptor (TfR) [178,179].

Kimutatták, hogy a bispecifikus Abs és a BBB shuttle funkció használata 2–3%-ra növeli az IV-infundált mAb-k agy-vér IgG koncentrációarányát [180]. Más módszereket is vizsgálnak a központi idegrendszeri kompartmentbe történő mAb szállítás javítására [181].

Érdekes módon egy közelmúltban végzett kettős vak vizsgálatban a rituximab intratekális és intravénás beadásának hatásait vizsgálták a placebóval szemben a B-sejt-kiürülés, a gyulladás és a neurodegeneráció számos biomarkerére progresszív SM-ben (RIVITALISE vizsgálat; NCT01212094).

A vizsgálatot korán leállították, mert az időközi elemzés során a cerebrospinalfluid (CSF) B-sejtek csak részlegesen és átmenetileg kimerültek, és az axonális károsodás markereként használt neurofilamentum könnyűlánc szintje nem változott.

A tanulmány megállapította, hogy a lítikus komplement faktorok alacsony CSF-szintje és a citotoxikus CD56dim NK-sejtek hiánya kulcsfontosságú szerepet játszik az intratekálisan beadott rituximab hatékonyságának csökkenésében [74].

6. Indikációk a neurológiában

6.1. Sclerosis multiplex

A monoklonális antitestek forradalmasították a sclerosis multiplex (MS) kiújuló és progresszív formáinak kezelését.

A jelenleg jóváhagyott monoklonális antitestek az összes randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) fázisában bizonyították hatékonyságukat, és főként a betegség igen aktív formáiban alkalmazzák őket, ahol előnyeik meghaladják a kapcsolódó kockázatokat. Az infliximabot, a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-a) elleni kiméra IgG1 mAb-t egy fázisvizsgálatban tesztelték, de a vizsgálatot idő előtt le kellett szakítani az infliximab-kezelés során megnövekedett relapszusaktivitás miatt 182.

Az első FDA által jóváhagyott mAb a natalizumab, egy humanizált antitest, amely az x4 1 integrin (CD49d) ellen irányul, egy olyan molekula, amely a limfociták és monociták felszínén expresszálódik, és kölcsönhatásba lép az agyi endoteliális VLA-val-4, hogy közvetítse azok bejutását a központi idegrendszer parenchyma.

A natalizumab nagy sikere volt a transzlációs kutatásoknak, mivel bebizonyosodott, hogy jelentősen csökkenti a relapszusok arányát, a rokkantság progresszióját és a mágneses krezonanciás képalkotási bizonyítékokat a betegség aktivitására [57,178].

A natalizumabot jelenleg másodvonalbeli szerként alkalmazzák a nagyon aktív vagy gyorsan fejlődő, súlyos relapszus-remittáló (RRlS) kezelésében, kiváló általános hosszú távú kockázat-haszon arány mellett [58 .

A citokincélpontokról a kanakinumabot, az Il-t{1}} és a 23-at célzó humán IgG1 mAb-t egy II. fázisú vizsgálatban vizsgálták RRMS-ben. Bár a kanakinumab szignifikánsan csökkentette az éves relapszusok arányát és számos gadolínium-növelő elváltozást az agy MRI-n, a hatékonyságát nem ítélték kielégítőnek a további fejlesztés szempontjából, más szerekhez képest [183].

Az ustekinumab egy másik humán IgG1 mAb, amely Il-12-t célozza meg, és 23-at teszteltek RR-MS betegeken végzett afázis II vizsgálatban. Az usztekinumab szubkután injekciói nem mutattak hatást a gadolíniumszintet fokozó elváltozások kumulatív számára, és a vizsgálatot idő előtt befejezték.

Az usztekinimab alacsony koncentrációja, amely átjut a vér-agy gáton, és beadása olyan szakaszban, amely a Th17 autoimmun reakció mobilizálásának döntő lépésén túl volt, a sikertelenség lehetséges okainak tekinthető [184].

Az alemtuzumab egy humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven célozza meg a CD52-t. Az infúzió után néhány percen belül kimeríti a T- és B-sejteket antitest-dependens sejt-közvetített citolízis (ADCC) és komplement-dependens citotoxicitás (CDC) révén, amit a hematopoietikus prekurzor sejtekből több hónapon át tartó lassú újrapopuláció követ, határozott időbeli mintázattal [161].

Az alemtuzumab volt az első monoklonális antitest, amely a klinikai és MRI eredményeket illetően egy II. fázisú vizsgálatban [10] és két fázis III.

Az MS kiújuló formáira javallott olyan betegeknél, akik az FDA szerint két vagy több betegségmódosító kezelésre (DMT) nem reagáltak megfelelően [13], vagy erősen aktív relapszus-remittáló MS-re, annak ellenére, hogy legalább egy DMT-t alkalmaztak, vagy ha a betegség gyorsan romlik (EMA) [185]. A rituximab egy kiméra anti-CD 20 antigén mAb, amelyet eredetileg más kemoterápiás sémákkal szemben rezisztens B-sejtes non-Hodgkin limfómák kezelésére engedélyeztek [4].

A CD20 egy 297 aamembránhoz kapcsolódó foszfoprotein, amely minden B-sejtben jelen van, beleértve a pre-B-sejteket, éretlen B-sejteket, érett B-sejteket, memória-B-sejteket és a T-sejtek egy kis részét, de nem az őssejteket, pro-B-sejteket és plazmasejtek [4].

A rituximab kimeríti a keringő B-sejteket, de nem a B-sejteket a csontvelőben vagy a nyirokcsomókban [4], elősegíti a B-sejtek lízisét az antitest-függő sejtes citotoxicitás (ADCC), a komplement-függő citotoxicitás (CDD), valamint a makrofágok és neutrofilek által okozott fagocitózis révén [73].

Egy II. fázisú, kettős vak vizsgálat, amelyben 104 RR-MS-ben szenvedő, rituximabot vagy placebót kapó beteg vett részt, kimutatta, hogy a rituximabot kapó betegeknél szignifikánsan kevesebb a teljes és az új gadolíniumszintet fokozó léziója az MRI-n, és a betegek aránya a rituximab csoport, amely legalább egy relapszusot mutatott, szignifikánsan csökkent a 24. héten (14,5% vs. 34,3% a placebo-csoportban, p=0,02) és a 48. héten (20,3% vs. 40,0%, p {{16) }}.04) [75].

Mindazonáltal, randomizált, kontrollált III. fázisú vizsgálatot a rituximabbal eddig nem végeztek SM betegeken. Ezen túlmenően a rituximab volt az első CD{0}}depletáló terápia, amelyet a II/III. fázisú, primer progresszív MS-ben (PPMS) szenvedő betegeknél is vizsgáltak [76].

A rituximab nem felelt meg a meghatározott elsődleges végpontoknak, de ez a vizsgálat megnyitotta az utat az okrelizumab feltárása előtt ebben a betegség stádiumában, mivel értékes támpontokat adott a progresszív betegségben való hatékonyságára vonatkozóan [186].

Mindazonáltal a rituximabot széles körben írják fel a jelzésen kívül, különösen Svédországban, ahol az SM-betegek akár 53%-a is részesülhet rituximab kezelés alatt [77]. Az okrelizumab egy humanizált mAb, amelyet az FDA 2017-ben hagyott jóvá olyan betegek kezelésére, akiknél a betegség kiújuló vagy primer progresszív formái vannak. sclerosis multiplex.

A B-sejtek CD20 antigénjét célozza meg, és ez az egyetlen intravénás anti-CD20 antitest, amely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult két randomizált, kontrollált fázis III ikervizsgálatban, amelyekben a szubkután béta--1a interferonnal 44-es dózisban hasonlították össze. µg hetente háromszor 96 héten keresztül.

Az okrelizumabbal kezelt csoportban statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg az éves relapszusok arányában, 46%-kal az 1. vizsgálatban és 47%-kal a 2. vizsgálatban, összehasonlítva a béta-interferon -1a csoporttal.

A 12. és 24. héten megerősített rokkantsági progresszióban szenvedő betegek százalékos aránya szignifikánsan alacsonyabb volt okrelizumab mellett, és a T1-súlyozott mágneses rezonancia vizsgálatok során a gadolíniumszintet fokozó elváltozások átlagos száma 94%-kal volt alacsonyabb okrelizumab esetén az 1. vizsgálatban és 95%-kal alacsonyabb a vizsgálatban. 2, összehasonlítva az interferonbéta-1a kezeléssel [68].

Az okrelizumab az első jóváhagyott kezelés a primer progresszív SM kezelésére, mivel számos hatékonysági mérésben mutatott jótékony hatást, beleértve a betegek szignifikánsan alacsonyabb százalékát a 12. és 24. héten igazolt fogyatékosság-progresszióval, és jelentősen alacsonyabb százalékos agytérfogat-veszteséget a III. fázisú kettős-vak, placebóval. -kontrollos vizsgálat [69]. Az Ofatumumabot 2020-ban hagyta jóvá az FDA SM kezelésére.

Ez egy másik anti-CD20 mAb, B-sejt-kimerítő DMT az MS számára. Hatékonyságát és biztonságosságát két fázis 3 kettős vak vizsgálattal (ASCLEPIOS I és II) bizonyították, amelyekben a teriflunomiddal hasonlították össze [72].

Az ofatumumabot szedő betegeknél mindkét vizsgálatban szignifikánsan alacsonyabb volt az éves relapszusok aránya, és a 3. és 6. hónapban igazolt rokkantság súlyosbodását szenvedő betegek százalékos aránya szintén szignifikánsan alacsonyabb volt ofatumumabbal, mint a teriflunomiddal [72].

Az ofatumumab azzal a fontos előnnyel rendelkezik, hogy SM-ben az első önbeadott, B-sejt célzó DMT-t tartalmazó SM, amelyet autoinjektoros tollal adnak be, lehetővé téve a betegek számára, hogy maguk végezzék el a kezelést otthon, elkerülve az infúziós központ látogatását, ami különösen jelentős előny a jelenlegi COVID-kórban. {2}} világjárvány [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com