Többcélú gyógyszerek vesebetegségekre
Apr 20, 2023
Absztrakt
A vesebetegségek, például az AKI, a CKD és a GN dialízishez és veseátültetés szükségességéhez vezethetnek. A vesebetegség patológiája nagyon összetett, különböző ütemben fejlődik, és többféle sejttípust és sejtjelátviteli útvonalat foglal magában. Az összetett vesebetegségek olyan terápiás megközelítést igényelnek, amely több célpontra is hathat. Az elmúlt évtizedben a chip-alapú gyógyszertervezés a többcélú gyógyszerek gyors fejlődéséhez vezetett, az ötlettől a valóságig. Számos, AA útvonalakat és transzkripciós faktorokat megcélzó, többcélú gyógyszert sikeresen alkalmaztak gyulladásos, fibrotikus és anyagcsere-betegségek kezelésére. A többcélú gyógyszerek nagy potenciált mutattak a diabéteszes nefropátia és a fibrotikus nephropathia kezelésében is. Ezek a gyógyszerek csökkentik a vese TGF-b jelátvitelét, a gyulladást, a mitokondriális diszfunkciót és az oxidatív stresszt. Számos más, a közelmúltban kifejlesztett többcélú szer létezik, amelyek vesebetegség elleni küzdelemre való képességét nem vizsgálták. Összességében elmondható, hogy a többcélú gyógyszerekben nagy lehetőségek rejlenek arra, hogy több sejttípusra és jelátviteli útvonalra hatnak a vesebetegségek kezelésére.
Kattintson ide, hogy megtudja, mik a Cistanche és a Cistanche hatásai
Becslések szerint az Egyesült Államokban 37 millió ember szenved vesebetegségben, és a Medicare több mint 130 milliárd dollárt költ a vesebetegségek kezelésére. A vesebetegség típusai közé tartozik az AKI, a CKD és a GN. A vesebetegség fő kockázati tényezői a magas vérnyomás, a cukorbetegség és a családi anamnézis. A szív- és érrendszeri betegségek, valamint a magas morbiditás és mortalitás összefüggésben áll a vesebetegséggel. A vesebetegség súlyossága ellenére a kezelési lehetőségek korlátozottak, és sok betegnek dialízisre és veseátültetésre van szüksége.
Az AKI-nak, a CKD-nek és a glomeruláris betegségeknek sokféle etiológiája van. Az AKI okai közé tartozik a gyógyszertoxicitás, a mellkasi sebészeti ischaemia és a szeptikus fertőzések. Az AKI patofiziológiája magában foglalja a szisztémás hipotenziót, a szisztémás hipoxiát és a csökkent vér oxigénellátását a vesébe történő helyi oxigénszállítás megzavarása miatt. A vesetubuláris szegmensekben és a hámsejtekben a jelátviteli és metabolikus útvonalak közé tartozik a hipoxia által kiváltott faktorok aktiválása, a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor g (PPARg) -PPARg koaktivátor 1a (PGC-1a) útvonal aktiválása, a mitokondriális jelátvitel, és fruktokináz aktiváció.A CKD elsősorban a magas vérnyomás és a diabetes mellitus következménye, ami nagyon eltérő sejtmechanizmusokon keresztül progresszív vesekárosodáshoz vezet. A diabéteszes nefropátia oxidatív stressz, gyulladás, mitokondriális diszfunkció és zsírsav-anyagcsere következménye, ami vesefibrózishoz vezet, ami rontja a vese tubuláris transzportját, a vese hemodinamikáját és a glomeruláris filtrációt. A glomeruláris betegség, mint például a glomerulonephritis, glomeruláris sérüléssel kezdődik, amely azután extraglomeruláris strukturális vesekárosodáshoz vezethet. Az immunkomplexek és a komplement komponensek, mint például a C3 és C5, glomeruláris gyulladásos sejtek infiltrációjához vezethetnek. A glomeruláris tilakoid sejtek, podociták és endothel sejtek károsodnak, és a megnövekedett extracelluláris mátrix glomerulosclerosishoz vezet. Ezt követően a nem immun mechanizmusok progresszív vesekárosodáshoz vezetnek, ami intersticiális fibrózist eredményez. Összességében a vesebetegségek rendkívül összetettek, mivel többféle sejttípust és több sejtjelátviteli útvonalat érintenek, és eltérő ütemben fejlődnek.
Cistanche kiegészítők
A vesebetegség összetettsége olyan terápiás megközelítések kidolgozását igényli, amelyek több célpontra is hathatnak (1. ábra). A vesebetegségek, mint például az AKI, a diabéteszes nefropátia, a CKD, az FSGS, a GN és az ESKD, többféle vese sejttípust érintenek, és a betegség progressziója számos sejtes jelátviteli útvonal változásától függ. Az elmúlt években a többcélú gyógyszerek megjelenése új terápiákat eredményezett a vesebetegségek kezelésére.
Többcélú kis molekulájú gyógyszerek tervezése vesebetegségekre
A gyógyszerek átgondolt és racionális tervezése több célpontra az elmúlt évtizedben lendületet kapott. A biológiai rendszerek beépített kompenzációs mechanizmusokkal és redundáns funkciókkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy ellenálljanak az egypontos perturbációknak; így a betegségeket gyakran több genetikai és/vagy környezeti tényező okozza, amelyek hozzájárulnak a fiziológiai rendszerek meghibásodásához. Az összetett betegségek, mint például a metabolikus betegségek, fibrotikus betegségek, AKI, CKD és glomeruláris betegségek nagyobb valószínűséggel kezelhetők több célpont egyidejű modulálásával.
A sulpirid/valzartán, a neprilizin és az 1-es típusú angiotenzin (AT1) receptor gátló kombinációjának jóváhagyása a szívelégtelenség kezelésére inspirálta a kettős hatású molekulák kifejlesztésének koncepcióját a vesebetegségek kezelésére. Csoportunk és mások a szervfibrózist és az életveszélyes vesebetegséget célzó kettős hatású kismolekulák molekuláris útjaira összpontosítottak. Ezek a többcélú gyógyszerek nagyobb potenciállal rendelkeznek, mint az egycélú és erősen specifikus gyógyszerek, (1) jobb betegségmódosító hatásuk, (2) additív és/vagy szinergikus terápiás hatásuk, (3) kiszámíthatóbb farmakokinetikája, mint a kombinált terápia, (4) ) hosszabb hatásos időtartam és (5) kisebb a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége (1. táblázat). Egyre inkább felismerik, hogy mindkét cél kiegyensúlyozott modulálása kiváló terápiás hatékonyságot és mellékhatásokat biztosíthat.
A többcélú gyógyszerek típusai
A többcélú gyógyszerek (más néven több ligandumú gyógyszerek) kifejlesztésének egyik fő kihívása az, hogy a gyógyszert többféle biológiai célpontra optimalizálni kell, miközben a megfelelő gyógyszertulajdonságokat meg kell őrizni. A többcélú gyógyszerek átlagosan nagyobb moláris teljesítményűek és lipofilebbek, mint azok a vegyületek, amelyeket egyetlen célpont modulálására terveztek. Bár a többcélú gyógyszereket megfelelő gyógyszerszerű tulajdonságokkal fejlesztették ki, a gyógyszertervezési és -fejlesztési folyamat egyik kulcsfontosságú szempontja a biológiai célpontok kiválasztása. A számítási eszközök és a szerkezeti információk lehetővé teszik a farmakofor modellezést, lehetővé téve a többcélú gyógyszerek tervezését, amelyek szelektívek a tervezett biológiai célponthoz. A szükséges aktivitási egyensúly meghatározása, a farmakológiai tulajdonságok és a biológiai célszelektivitás kiegyensúlyozása a másik nagy kihívás a többcélú gyógyszerek fejlesztésében.
A többcélú gyógyszerek három fő kategóriába sorolhatók: kapcsolt, fuzionált és kombinált farmakofor gyógyszerek (2. ábra). A kapcsolt többcélú gyógyszerek minden egyes célponthoz két különböző farmakoforból állnak, amelyeket linker köt össze. Ezeknek a kapcsolódó többcélú gyógyszereknek általában nagyobb a moláris tömege. A Sulbactrim/valzartán egy példa egy összekapcsolt többcélú gyógyszerre, amelynek egyedi farmakoforja gátolja a neprilizin enzimet, és egyedülálló farmakofor, amely antagonizálja az AT1 receptort. Egy kapcsolt többcélú gyógyszer linkerjének méretének csökkentése végül a farmakofór lényeges érintkezéséhez vezet, ami egy összeolvadt többcélú gyógyszert eredményez. Így a fuzionált többcélú gyógyszerek különböző farmakodinámiás klaszterekkel rendelkeznek, amelyeket nem választanak el linkerek. A kapcsolt és fuzionált többcélú gyógyszerek hátránya a nagy moláris tömeg és a kiterjedt lipofilitás. A kombinált többcélú gyógyszerek egy közös, kombinált farmakoforon alapulnak, amelyet úgy alakítottak ki, hogy az érdeklődésre számot tartó biológiai célpontot lehessen elérni, miközben alacsony moláris tömegük van, és megfelelnek Lipinski szabályának egyéb szempontjainak. A többcélú kombinált farmakofor gyógyszerek tervezése és optimalizálása jelentett eddig a legnagyobb kihívást. Az egyértelmű gyógyszerszerkezet-aktivitás összefüggések megjelenése röntgensugaras szerkezeti információkon és a fehérjecélpontok microarray tervezésén keresztül segíthet megtalálni a kiindulópontot a többcélú gyógyszerek összevonásához. Számos, összekapcsolt, fuzionált vagy kombinált farmakoforral rendelkező, többcélú gyógyszert fejlesztettek ki, és tesztelték, hogy képesek-e leküzdeni a vesebetegséget sejt- és állatmodellek segítségével.
Előrelépés a vesebetegségek kezelésére szolgáló többcélú gyógyszerekkel
A vesebetegségek kezelésére szolgáló többcélú gyógyszerek tervezésének kulcsfontosságú lépése a molekuláris célpontok azonosítása. A célpontok olyan betegségmódosítások lehetnek, amelyek különböző jelátviteli útvonalakat vagy ugyanazt a jelátviteli útvonalat különböző szögekből támadják meg. Például vesebetegségben az egyik érdekes mechanizmus a TGF-b jelátvitel blokkolása, amely fibrózishoz vezet. A kulcsfontosságú jelátviteli kaszkád választ elsősorban a TGF-b indítja el, de gyulladásos citokineket és jelzőmolekulákat is magában foglal, amelyek stimulálják a pro-fibrotikus választ a myofibroblasztokban, és potenciális terápiás célpontok. Mivel a TGF-b kulcsszerepet játszik a rostképzésben, kezdetben úgy gondolták, hogy a TGFb megcélzása szabályozhatja a szervfibrózist. Sajnos ez a megközelítés kudarcot vallott, mert a TGF-b számos fontos biológiai folyamatban is döntő szerepet játszik, például az immunitásban és a sejtnövekedésben. Ezért a fibrotikus nefropátia kezelésének ideális megközelítése számos downstream mechanizmus modulálása a fontos TGF-b által szabályozott biológiai folyamatok blokkolása nélkül. A vesebetegség kezelésére szolgáló többcélú gyógyszerek a transzkripciós faktorokat, az AA metabolitokat célozzák meg, szórakoztatják a g fehérjéhez kapcsolt receptorokat és a renin-angiotenzin rendszert.
Cistanche kivonat
Az elmúlt 5 évben a vesebetegség kezelésére szolgáló többcélú szerek értékelése bővült. Ezek az erőfeszítések a cukorbetegségre és a magas vérnyomásra, a CKD-re és a vesefibrózisra összpontosítottak. A többcélú gyógyszerekkel nemcsak a vesebetegség, hanem a cukorbetegség, az anyagcsere-betegség és a magas vérnyomás is egyszerre kezelhető. Ezt úgy érik el, hogy kezdetben összehasonlítják a többcélú gyógyszereket az enzimatikus vagy sejtes rendszerekben alkalmazott egycélú megközelítéseikkel. Mivel a CKD-ben a célkombinációk egyéni célpontokat foglalnak magukban, amelyek a test különböző szöveteiben expresszálódnak, a CKD-ellenes többcélú gyógyszerek in vivo validálása szükséges. Ez fontos akadály, mivel ennek a lépésnek az elérése jelentős gyógyászati kémiai erőfeszítéseket igényel, hogy olyan többcélú gyógyszereket fejlesszenek ki, amelyek szelektíven modulálják az érdeklődésre számot tartó egyedi célpontokat, miközben fenntartják a megfelelő farmakokinetikai tulajdonságokat. Izgalmas módon a vesebetegségek kezelésére szolgáló, többcélú gyógyszerek magas kockázatú, nagy hasznot hozó fejlesztése oda vezetett, hogy számos ígéretes szer közeledik vagy már folyamatban van a humán klinikai vizsgálatokban.
Az AA útvonalat moduláló gyógyszerek gyulladáscsökkentő, antifibrotikus, vérnyomáscsökkentő és antidiabetikus hatásúak, és alkalmasak a vesebetegség kezelésére. A többcélú gyógyszerekben használt egyik fő útvonal a ciklooxigenáz útvonal. Az oldható epoxid-hidroláz (sEH) enzim gátlását ciklooxigenáz (COX) gátlással vagy transzkripciós faktor agonizmussal kombinálva alkalmazták. Az sEH enzimek elősegítik az AA metabolit epoxi-dikarbonil-triénsavak (EET-ek) hidrolízisét a megfelelő biológiailag kevésbé aktív diolokká (DHETE). Az sEH gátlásával az EET szintje emelkedik. Az EET a fő eikozanoid az emberi vesében, és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. A megnövekedett sEH-expresszió vagy a csökkent EET-szint a vesében összefüggésbe hozható magas vérnyomással, cukorbetegséggel és vesebetegséggel. Az sEH gátlása megakadályozza a vesegyulladást és az intersticiális fibrózist is azáltal, hogy gátolja az endothel sejtek mezenchimális sejtekké való átalakulását, valamint az a-simaizom aktin és a TGF-b expresszióját. Így az sEH-gátlás más terápiás célponttal kombinálva kezelheti a magas vérnyomást vagy a cukorbetegséget, miközben küzd a vesebetegséggel.
Szabványosított Cistanche
A Cistanche hatékonysága a veseátültetés egészségügyi kezelésében
A veseátültetésen átesett személyek egyik legnagyobb kihívása a kilökődés és a fertőzés kockázata. Ezeknek a betegeknek fontos az egészséges életmód fenntartása, beleértve a helyes táplálkozást és a testmozgást, általános immunfunkciójuk támogatása és a műtét utáni szövődmények megelőzésében. A Cistanche, a hagyományos kínai gyógynövény potenciális egészségügyi előnyeit és a vese egészségét támogató hatékonyságát vizsgálták.
Tanulmányok kimutatták, hogy a Cistanche növelheti az antioxidáns kapacitást és csökkentheti az oxidatív stresszt a szervezetben, ami javítja a veseműködést. Ezenkívül a Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek segíthetnek megelőzni a szövetkárosodást és elősegítik a gyógyulást vesetranszplantációs műtét után.
Egy vesetranszplantált betegeken végzett vizsgálat azt találta, hogy a Cistanche-kiegészítőket szedőknél lényegesen alacsonyabb volt a kreatinin és a vér karbamid-nitrogénszintje (BUN), ami a veseműködés javulását jelzi. Emellett kevesebb fertőzést tapasztaltak, mint a kiegészítőt nem szedő kontrollcsoporthoz képest.
Fontos azonban megjegyezni, hogy további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a Cistanche, mint veseátültetett betegek kiegészítője hatékonyságát és biztonságosságát. Mint minden táplálékkiegészítő esetében, ajánlott, hogy az egyének konzultáljanak egészségügyi szolgáltatójukkal, mielőtt hozzáadjákCistanchevagy bármely másgyógynövény-kiegészítőa rutinjukhoz.
Összefoglalva, a Cistanche ígéretes lehet a veseátültetéses betegek egészségügyi kezelésének természetes kiegészítőjeként. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük hatékonyságát és lehetséges kockázatait, de az első tanulmányok azt sugallják, hogy érdemes megfontolni a vese egészségének megőrzésére irányuló átfogó megközelítés részeként.
Hivatkozások
1. Foley RN, Collins AJ: Végstádiumú vesebetegség az Egyesült Államokban: Frissítés az Egyesült Államok veseadatrendszeréből. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériuma Betegségellenőrzési és -megelőzési központok: Krónikus vesebetegség az Egyesült Államokban, 2019.
3. Országos Vesealapítvány: Krónikus vesebetegség (CKD) tünetei és okai, 2017. Elérhető:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaszkuláris és vesebetegség krónikus kritikus betegségben. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: A vese fiziológiája és az akut vesekárosodásra való hajlam: A renoprotekció következményei. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Munkacsoport: Progresszió az AKI után: A maladaptív javítási folyamatok megértése a terápiás kezelések előrejelzéséhez és azonosításához. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Az akut vesekárosodás patofiziológiája. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Elhízással kapcsolatos glomerulopathia: Klinikai és patológiai jellemzők és patogenezis. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetikus nephropathia: Új molekuláris mechanizmusok és terápiás célpontok. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; Konferencia résztvevői számára: A glomeruláris betegségek kezelése és kezelése (1. rész): Vesebetegség következtetései: A globális eredmények javítása (KDIGO) viták konferencia. Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferencia résztvevői: A glomeruláris betegségek kezelése és kezelése (2. rész): Konklúziók egy vesebetegségből: Javító globális eredmények (KDIGO) viták konferencia. Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologics az autoimmun vesebetegségek kezelésére. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Gyulladásos folyamatok vesefibrózisban. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polifarmakológia tervezés szerint: A gyógyszerkémikus nézőpontja a többcélú vegyületekről. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Többfunkciós vegyületek: Intelligens molekulák multifaktoriális betegségekhez. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Multi-target farmakológia: A "csontváz kulcs megközelítés" lehetőségei és korlátai gyógyszerkémikus szemszögből. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensin receptor neprilysin inhibitors-2019 update. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan terápiás stratégia a HFpEF-ben: Klinikai betekintések és perspektívák. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: A citokróm P450 epoxigenáz szív- és érrendszeri és veseterápiás szerek várhatóan. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Nukleáris receptorok a vesében egészség és betegség idején. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2és Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center és Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Gyógyszerészeti Kémiai Intézet, Frankfurti Goethe Egyetem, Frankfurt, Németország
