Új meglátások és a CB2 kannabinoid receptorok lehetséges terápiás célzása központi idegrendszeri betegségekben 1. rész

Absztrakt:

Az endokannabinoid rendszer (ECS) a legtöbb emberi szövetben mindenütt jelen van, és részt vesz a mentális egészség szabályozásában. Következésképpen diszregulációja neuropszichiátriai és neurodegeneratív rendellenességekkel jár.

Az endokannabinoid rendszer az emberi szervezetben jelenlévő anyagok rendszere, amely összetételében hasonló a kannabiszhoz, innen ered a neve is. Ennek a rendszernek fontos funkciói vannak az idegrendszerben, beleértve a test egyensúlyának fenntartását, az érzelmek szabályozását, a fájdalom enyhítését és még sok mást. Ugyanakkor a kutatások azt mutatják, hogy az endokannabinoid rendszer is szorosan összefügg a memória teljesítőképességével.

Az endokannabinoid rendszer részt vesz az anyagcsere szabályozásában és a neurotranszmitterek szabályozásában. Az endokannabinoid rendszer bizonyos hatással van arra a módra, sebességre és időre, amikor az agy neuronjai információt továbbítanak. Fő feladata a szervezet különböző szerveinek szabályozásának kiegyensúlyozása. Más szóval, amikor a szervezetben a homeosztázis megszakad, az endokannabinoidok beavatkoznak, hogy segítsenek a szervezetnek visszatérni az egyensúlyi állapotba. Ez a tulajdonság az emberi emlékezetben is tükröződhet.

A kutatások azt mutatják, hogy a kannabinoidok és az idegi regeneráció folyamata szorosan összefügg. Ezért az ép endokannabinoid rendszerrel rendelkező emberekben az agysejtek gyorsabban javítják és rekonstruálják az információkat, és az agysejtek túlélési ideje is meghosszabbodhat. Ebben az esetben bizonyos mértékig javul az emberek különféle információk feldolgozása és memóriája.

Ugyanakkor az endokannabinoid rendszer bizonyos szerepet játszik az emberi tér-idő érzékelés és az idő rövid távú tárolásának koordinálásában is. A kutatások azt mutatják, hogy az endokannabinoidok fontos szerepet játszanak az emberek folyamatos tevékenységeinek időben és térben történő koordinálásában. Ez tükröződik a vizuális, hallási és tapintási észlelés gyorsaságában, a rövid távú időtárolás javításában és az információkonstrukcióban.

Röviden, az endokannabinoid rendszer szorosan összefügg a memóriával. Miközben szabályozza a test funkcióinak egyensúlyát és koordinálja az információátvitelt az idegsejtek között, pozitív szerepet játszik az emberek memóriájának javításában is. Ezért a megfelelő mennyiségű endokannabinoid bizonyos szerepet játszhat az emberek fizikai egészségének és memóriájának előmozdításában. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Ismerje meg a rövid távú memória javításának módját

Az ECS és a kiterjesztett endokannabinoidom (eCBome) együttesen CB1 és CB2 kannabinoidreceptorokat (CB1R, CB2R), endokannabinoidokat (eCB) kódoló génekből, valamint ezek szintéziséhez és katabolizmusához szükséges metabolikus enzimrendszerből áll. A CB1R aktiválása összefügg. káros hatással van a központi idegrendszerre (CNS), ami korlátozta az ehhez a receptorhoz kötődő gyógyszerek terápiás alkalmazását.

A funkcionális neuronális CB2R felfedezése új lehetőségeket vetett fel az ECS potenciális és biztonságos célzásában a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében. A korábbi tanulmányok nem tudták kimutatni a CB2R mRNS átiratait az agyszövetben, és azt sugallták, hogy a CB2R-ek hiányoznak az agyban, és perifériás receptoroknak minősülnek. A CB2R-ek szerepéről, mint lehetséges terápiás célpontról a különböző rendellenességek kezelésében, feltárták a CB2R-ek fontos feltételezett szerepét az agyszövetben. bizonyos központi idegrendszeri rendellenességek, amelyek további klinikai ellenőrzést igényelnek.
Ez az áttekintés a CB2R-eknek a neuropszichiátriai és neurodegeneratív betegségekben betöltött szerepében elért közelmúltbeli előrelépésekkel foglalkozik, beleértve, de nem kizárólagosan, a szorongást, a depressziót, a skizofréniát, a Parkinson-kórt (PD), az Alzheimer-kórt (AD), a Huntington-kórt (HD) és a függőséget.

Kulcsszavak: endokannabinoidom; endokannabinoid rendszer; CB2R; neuropszichiátria; Alzheimer kór; skizofrénia; szorongás; Huntington-kór; függőség.

1. Bemutatkozás

A kannabisz- és kannabinoidkutatás jelentős előrehaladásával és előrehaladásával újult a hangsúly és az érdeklődés az ECS-komponensek központi idegrendszeri betegségekben való megcélzása iránt, még a gyermekeknél is, valamint a neurodegeneratív betegségekben.

A kannabinoidok természetben előforduló vegyületek, amelyek a kannabisz növényfajokban találhatók. A delta-9-tetrahidrokannabinol (∆9-THC) a legnagyobb mennyiségben előforduló pszichoaktív és legtöbbet vizsgált kannabinoid a növényben található több mint 500 különböző vegyület közül, amelyek hatásukat a kannabinoid és nem kannabinoid receptorok megkötésén keresztül fejtik ki [1] .

Az endokannabinoid rendszer (ECS) endogén ligandumokból, endokannabinoidokból (eCB-k), anandamidból (AEA) és 2-arachidonoilglicerinből (2-AG), ezek szintetizáló és metabolizáló enzimeiből, valamint az 1-es típusú kannabinoid receptorból (CB1R) áll. ), 2-es típusú (CB2R) és más feltételezett kannabinoidreceptor jelöltek.

Az ECS egy endogén jelátviteli rendszer, amely részt vesz néhány fiziológiai folyamat szabályozásában és homeosztázisában a szervezetben, beleértve a sejtek közötti neuro-immunkommunikációt, az étvágyat és az anyagcserét, a memóriát és még sok mást. Az expandedECS, amely különböző fehérje- és lipidmediátorokat tartalmaz, részt vesz a mentális zavarok patofiziológiájában, és ennek a rendszernek a megcélzása számos ilyen betegség kezelésében hasznos lehet [2].

Két kanonikus kannabinoid receptor (CBR) létezik, a CB1R és a CB2R, amelyek G-protein-kapcsolt receptorok (GPCR) [3]. A CB1R-ek a legelterjedtebb GPCR-ek az agyban, és a bazális ganglionok magjában a hippocampusban, a kisagyban, a neocortexben [4] és más agyi régiókban expresszálódnak. A CB2R-ek magasabb szintje elsősorban az immunfunkcióval rendelkező perifériás szervekben található [5–7].

A korábbi elképzelés az volt, hogy a CB2R-ek hiányoznak az agyban [7–9]; ma már azonban számos bizonyíték bizonyítja, hogy a CB2R expressziója inmicroglia és neuronok a hippocampusban, a striatumban és az agytörzsben [10,11]. Az egér agy dopamin neuronjaiban is expresszálódnak, és különböző fiziológiás és kóros állapotokban vesznek részt [12].

A CB1R-ek központi idegrendszerben (CNS) kifejtett hatásairól és szerepéről számos szakirodalom áll rendelkezésre, míg a CB2R-ek szerepe a neuropszichiátriában nem jól dokumentált, mivel korábban úgy vélték, hogy ezek a receptorok csak a „periférián” és úgy gondolták, hogy hiányoznak az agyban [13]. Az immun eredetű CB2R expressziós sejteket és azok felpörgetését azonban összefüggésbe hozták olyan központi idegrendszeri rendellenességekkel, amelyek a mögöttes ideggyulladáshoz kapcsolódnak. Ezen túlmenően a központi idegrendszeri mérgező hatást nélkülöző kannabinoidokkal kapcsolatos felismerés és ismeretek növelik a CB2R-ek feltételezett szerepének tudatosságát a különböző betegségekben [2].

Ezért ebben a narratív áttekintési módszerben összefoglaltuk kulcsfontosságú kutatási hozzájárulásunkat a CB2R-ek felfedezéséhez, más kutatók preklinikai és klinikai munkájára összpontosítva, akik kannabiszt, kannabinoidokat, CB1R-t, CB2R-t és kannabinoid receptorgenetikát használnak neurológiai és pszichiátriai rendellenességekben. PubMed keresések. A nem angol nyelvű cikkeket és a témán kívüli cikkeket kizártuk.

Figyelemre méltó, hogy a CB2R-ek kifejeződése az agyban jelentős figyelmet, vitát és vitát váltott ki [14]. A vita az volt, hogy a CB2R-ek a perifériás szövetekre korlátozódnak, és túlnyomórészt immun eredetű sejtekben találhatók meg. A CB1R-ekkel ellentétben a CB2R-eket kezdetben "perifériális" kannabinoid receptoroknak (CBR-eknek) tekintették, mivel Munro et al. 1993-ban és később sok kutató nem tudta kimutatni a neuronális CB2R expressziót az agyban.

Ezért folyamatos vita és vita folyik a funkcionális neuronális CB2R-ekről. Egyesek arról számoltak be, hogy a CB2R-ek hiányoznak az agyból, vagy hogy a CB2R egy identitásválsággal küzdő kannabinoidreceptor, mások pedig úgy írták le a CB2R-t, mint egy rejtélybe burkolt szfinxet. Miután felfedeztük a CB2R-ek jelenlétét és funkcionális expresszióját az agyban [15–18], más tanulmányok túlnyomórészt megerősítették, hogy a funkcionális CB2R-ek jelen vannak az idegsejtekben.

Mindazonáltal a funkcionális neuronális CB2R-ekkel kapcsolatos vita és vita továbbra is fennáll, annak ellenére, hogy elsöprő mennyiségű klinikai és alapkutatás folyik, amelyek a CB1R és a CB2R molekuláris, elektrofiziológiai és ultrastrukturális, képalkotását és kristályszerkezetének meghatározását használják, jelezve a CB2R funkcionális neuronális expresszióját.

Így ez az áttekintés összefoglalja a CB2R-ek terápiás szerepét neuropszichiátriai és neurodegeneratív rendellenességekben, mint például Alzheimer-kór (AD), szorongás, depresszió, skizofrénia, Parkinson-kór (PD), függőség, Huntington-kór (HD) és más központi idegrendszeri zavarok.

2. Az ECS áttekintése és új betekintések az endokannabinoidom-jövedelembe

Az ECS a két kanonikus receptor altípusból, a CB1R és CB2R, az eCB-kből, valamint ezek szintetizáló és lebontó enzimeiből áll [4,19]. Az eCB-k olyan endogén anyagok, amelyek a CBR-ekhez kötődve élettani hatást fejtenek ki.

A leginkább jellemzett és tanulmányozott eCB-k az AEA és az 2-AG [20]. A CB1R és CB2R jól jellemzett, és a GPCR-ek nagy családjába tartoznak. Jelátviteli mechanizmusukban és szöveti eloszlásukban különböznek egymástól. A CB1R-ek és a CB2R-ek egyaránt blokkolják az adenilil-ciklázt (AC) és stimulálják a p42/p44-mitogen-aktivált proteinkináz (MAPK) aktivitását [3,21]. A CB1R-ek aktiválása, de a CB2R-ek nem, inozit-trifoszfát és intracelluláris Ca2+ felszabadulását eredményezi.

A CB1R aktiválása a befelé egyenirányító káliumáramok (Kir) szabályozását eredményezi az -alegységeken keresztül [21]. Vannak olyan jelentések is, amelyek azt mutatják, hogy a CB1R-ek kapcsolódnak más G-fehérjékhez, beleértve a G-t is, bár alacsony hatékonysággal, ami az AC stimulációját eredményezi [22,23]. A CB1R-ek az agyban a legelterjedtebb GPCR-ek, amelyek a bazális ganglionmagokban fejeződnek ki, hippocampus, cerebellum és neocortex.

A CB1R-ek a preszinaptikus terminálisokban lokalizálódnak nagyon magas GABAerg szint mellett, a glutamáterg neuronokban pedig csökkentett szinten [4,24]. Erősen expresszálódnak az agy neuronjaiban expresszáló dopamin típusú -1 receptorokban (D1R) is [25]. A CB1R-ek felelősek a különböző érzelmi viselkedés és kognitív tevékenységek modulálásáért, és ezeknek a receptoroknak a megváltozása különböző neuropszichiátriai betegségekben is szerepet játszhat [26–28].

Korábban azt hitték, hogy a CB2R-k csak a periférián helyezkednek el [5–7], és úgy vélték, hogy az agyban hiányoznak [7–9]. A korábbi elképzelésekkel ellentétben számos tanulmány kimutatta a CB2R expresszióját a középső agyi régióban és az agytörzsben található mikrogliákon és neuronokon [10,11,29]. A dopamin neuronokban található CB2R-ek jelentős szerepet játszanak a pszichózisban, a drogjutalomban, az étkezési zavarokban, a depresszióban, a függőségben, az autizmus spektrum zavaraiban és a szinaptikus plaszticitásban [12].

Ahogy egyre jobban megértjük az ECS szerepét a központi idegrendszer különböző fiziológiai és kóros állapotaiban, az ECS kiemelt figyelmet kapott, mint potenciális terápiás célpont, valamint a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló biztonságos és hatékony gyógyszerek tervezésében [30]. Ezen túlmenően az ECS különböző kóros állapotokban, köztük neuropszichiátriai rendellenességekben való részvételének mögöttes mechanizmusainak megértése fontos e rendellenességek korai diagnosztizálásában és kezelésében. Új betekintés a kibővített ECS-be: az endokannabinoidom (eCBome) kiszélesedett, és a komplex eCBome-ot célozza meg. központi idegrendszeri betegségekben a korábban becsültnél magasabb szinten.

Ebbe a rendszerbe tartoznak az N-acil-etanol-aminok (NAE), az 2-acilglicerolok (2-AcG-k), az N-acil-aminosavak, az N-acil-dopaminok és az N-acil-szerotoninok [2]. Amint a tanulmányok feltárják e rendszer összetettségét, egyre nő az érdeklődés az eCBome rendszer potenciális terápiás célpontként való felhasználása iránt a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében [1,2]. Emellett korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a CB1R célba vétele olyan káros hatásokkal jár, mint a szorongás, a depresszió és még az öngyilkossági gondolatok is [31,32], ezért ezek a minimális káros hatásokkal járó új terápiás célpontok keresése különös figyelmet kap.

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a CB2R-ek megcélzása a CB1R-ekkel ellentétben biztonságos és hatékony, és hogy a CB2R-ek új lehetőségeket jelenthetnek az eCBomesystem biztonságos célzására [33]. A kialakuló mikrobióma és az eCBome áthallás kétirányú, bél-agy kommunikációt tár fel. A funkcionális neuronális CB2R-ek (15-19) felfedezése és a gyulladás során megnövekedett CB2R-ekről szóló jelentések kérdéseket vetettek fel az ideggyulladást és a viselkedést szabályozó szerepüket illetően.

Az ideggyulladás a sejtfolyamatok széles skáláját öleli fel, beleértve a mikroglia és az asztrociták aktiválását, a fokozott gyulladást elősegítő citokinek, kemokinek, eikozanoidok, komplement aktiváció és akut fázisú fehérjék aktiválását. Feltételezték, hogy ezek a folyamatok számos neuropszichiátriai rendellenesség, köztük az AD, PD, HD és más központi idegrendszeri zavarok patofiziológiájának hátterében állnak.
Az ideggyulladás kulcsfontosságú összetevője a makrofágokban, mikrogliákban, asztrocitákban és neuronokban expresszálódó CB2R-ek hatásának, amelyek az immunválasz fontos szabályozói. Ezért kétségtelenül több tanulmány fogja azonosítani a CB2R lehetséges célpontjainak szerepét a központi idegrendszeri rendellenességekben, amelyek a kétirányú eCBome-bél mikrobióma tengelyt moduláló neuroprotectionin neurogyulladásához kapcsolódnak.

3. Váratlan CNS CB2R kifejezés és funkció

A CB2R az 1p36-os emberi kromoszómán [5,34–36] és az egér 4-es kromoszómán található. A korábbi vizsgálatok, amikor először 1993-ban klónozták, nem tudták kimutatni a CB2R-t az agyszövetben, és azt sugallták, hogy a CB2R-ek hiányoznak az agyban, és "periférikus" CBR-nek tekintik [5,6,37,38]. A közelmúltban végzett tanulmányok azonban a CB2R-ek jelenlétét a központi idegrendszerben különböző módszerekkel azonosították, beleértve az in situ hibridizációt (ISH), az immunfestést és a génexpressziót [19,39–42].

A központi idegrendszeri CB1R-ek jól jellemzett funkcionális expressziójától eltérően a CB2R-ek neuronális expressziója a központi idegrendszerben sokkal kevésbé jól megalapozott és jellemezhető [43]. Néhány korábbi tanulmány azonban beszámolt a CB2R-ek felfedezéséről és funkcionális jellemzéséről idegi progenitor sejtekben, neuronokban és glia- és endoteliális sejtekben [10,17,18,44,45].

A CB1R-ekhez képest a CB2R-ek kevésbé expresszálódnak az agyban, ezért fiziológiai szerepüket az agyban nem vizsgálták olyan alaposan, mint a CB1R-ét. A CB2R-ek kevésbé expresszálódnak az agyban, ami arra utal, hogy nem vesznek részt a CB1R-ek aktiválása után megfigyelt káros hatásokban [46]. A CB2R-ek aktiválása gátolja az AC aktivitást, és elindítja a MAPK és a foszfoinozitid 3- kináz (PI3K)-Akt útvonalakat (1. ábra), majd aktiválja a Jun N-terminális protein kinázt (JNK), az extracelluláris szignál által szabályozott kinázt (ERK) 1/2 és p38 [47,48].

Ezenkívül a CB2Ragonisták fokozzák a ceramid, a szfingolipid hírvivő szintézisét, különösen a tumorsejtvonalakban, ami apoptotikus sejthalált indukál [49]. A CB2R-ek főként posztszinaptikusan expresszálódnak, és aktiválásuk gátolja a posztszinaptikus idegsejtek működését a membránpotenciál hiperpolarizáció révén [50].

Noha számos bizonyíték dokumentálja, hogyan szabályozzák a CNR1 gént, a CNR2 gént korlátozott mértékben jellemzik, a CNR2 gén szerkezetének, szabályozásának és variációinak korlátozott jellemzésével. Hasonlóképpen, a CB2R-ek fiziológiai és patológiai szerepe az agyban és a periférián nem volt jól vizsgált és jellemezhető a CB1R-ekhez képest.

A közelmúlt fejlődésének és a CB2R-ek jelátviteli mechanizmusainak egyre növekvő megértésének köszönhetően azonban ezeknek a receptoroknak a funkcionális szerepe fokozatosan megjelenik [43]. A CB2R-ek a központi idegrendszerben számos viselkedési hatás modulálásában vesznek részt. Beszámoltak arról, hogy a CB2R-ek befolyásolják a táplálékfelvételt, a testsúlyt [51,52], a depressziót és a szorongást [12,53], a kábítószer-függőséget [54,55] és a skizofrén viselkedést [56].

Az agyi CB2R-ek alacsony szinten expresszálódnak fiziológiás körülmények között; kóros állapotokban azonban, mint például neuropátiás fájdalom [57], stroke [58], traumás agysérülés [59], neurodegeneratív betegségek [54, 60, 61] vagy drogfüggőség [ 62,63], kifejeződésük fokozódik és szabályozott. A CB2R-ek indukálható természete a mögöttes gyulladásos események során potenciális terápiás célponttá teheti őket, és a CB2R-ek aktivitását aktiváló vagy gátló ligandumok felhasználhatók különféle rendellenességek kezelésére anélkül, hogy súlyos káros gyógyszer- és mérgező hatásokat okoznának [46].

4. A CB2R-ek szerepe a CN-zavarokban

Az állatmodelleken végzett preklinikai kutatások előrehaladása különböző molekuláris technikákat, például Western-blotot, immunhisztokémiát, génexpressziót és viselkedési tesztek sorozatát alkalmazva azonosította az ECS elemeinek, különösen a CB2R-ek (2. ábra) szerepét a központi idegrendszer működésének és diszfunkciójának modelljében. , Korábbi tanulmányok bizonyítékokról számoltak be a CB2Rsin neuropszichiátria részvételéről 16-18,42,45,64,65.

Ahogy a neuronális CB2R-ek klinikai és funkcionális hatásai az agyban egyre világosabbá válnak, egyre több kutatás foglalkozik a neuropszichiátriában és a globális kábítószer-függőségben való hozzájárulásuk feltárásával |38] a COVID jelen korszakában-19, nemcsak a bezárásnak és a elszigeteltség, hanem a megnövekedett alkoholfogyasztás és opioid-túladagolás és halálozás, különösen a megnövekedett opioidjárvány miatt [66, (jelenleg nincs hatékony terápia vagy gyógymód a legtöbb neuropszichiátriai rendellenességre.

Emellett a rendelkezésre álló hagyományos terápiák számos nemkívánatos mellékhatást okoznak. Ezért új terápiás célokra van szükség a biztonságos és hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez a neuropszichiátriai rendellenességek betegségfolyamatának megelőzésére vagy késleltetésére 67.

Az előző fejezetekben ismertetett tanulmányok igazolták a C'B2R-ek szerepét a fiziológiai funkciók szabályozásában, így potenciális célpontként használhatók neuroinflammatorikus és neurodegeneratív betegségekben [68,69], ami további klinikai vizsgálatokat igényel. Az alábbiakban röviden áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek alátámasztják a B2R-ek feltételezett szerepét különféle neuropszichiátriai és neurodegeneratív állapotokban. A CB2R-ek szerepét ezekben a rendellenességekben az 1. és 2. táblázat foglalja össze.

Az állatmodellek preklinikai kutatásában a különböző molekuláris technikákat – például a Western-blotot, az immunhisztokémiát, a génexpressziót és a viselkedési teszteket alkalmazó – végzett preklinikai kutatások előrehaladása azonosította az ECS elemeinek, különösen a CB2R-ek (2. ábra) szerepét a központi idegrendszer működésének és diszfunkciójának modelljében.

Korábbi tanulmányok bizonyítékokról számoltak be a CB2Rsin neuropszichiátria részvételére [16–18, 42, 45, 64, 65]. Ahogy a neuronális CB2R-ek klinikai és funkcionális hatásai az agyban fokozatosan világossá válnak, egyre több kutatás foglalkozik a neuropszichiátriához és a globális kábítószer-függőséghez [38] való hozzájárulásukkal a COVID korszakában, ami nemcsak a bezártságnak és az elszigeteltségnek, hanem a fokozott alkoholfogyasztásnak és opioid túladagolás és halálozás, különösen a fokozott opioidjárvány miatt [66].

Jelenleg a legtöbb neuropszichiátriai rendellenességre nincs hatékony terápia vagy gyógymód. Emellett a rendelkezésre álló hagyományos terápiák számos nemkívánatos mellékhatáshoz kapcsolódnak. Ezért új terápiás célokra van szükség a biztonságos és hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez a neuropszichiátriai rendellenességek kórfolyamatának megelőzésére vagy késleltetésére [67].

Az előző fejezetekben áttekintett tanulmányok bemutatták a CB2R-ek szerepét a fiziológiai funkciók szabályozásában, így potenciális célpontként használhatók neurogyulladásos és neurodegeneratív betegségekben [68,69], de további klinikai vizsgálatokra van szükség. Az alábbiakban röviden áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek alátámasztják a CB2R-ek feltételezett szerepét különféle neuropszichiátriai és neurodegeneratív állapotokban. A CB2R-ek szerepét ezekben a rendellenességekben az 1. és 2. táblázat foglalja össze.

4.1. A CB2R-ek szerepe a pszichiátriai rendellenességekben

4.1.1. Szorongással kapcsolatos rendellenességek

A szorongás egy központi idegrendszeri rendellenesség, amely minden korcsoportot sújt, és lehetséges fenyegetéssel jár, amely megküzdési mechanizmust biztosít az érintkezés csökkentésére és a stresszes találkozások elkerülésére [70]. Az ECS kulcsfontosságú szerepet játszik a hangulati rendellenességek szabályozásában [71] és a CB2R-ek a amygdala, hippocampus, prefrontális kéreg és hipotalamusz.

Ezek az agyterületek részt vesznek a szorongásszerű viselkedés szabályozásában, és ez a CB2R-ek lehetséges szerepére utal az érzelmi válaszok szabályozásában [10,18,40,72]. Mind a CB1R, mind a CB2R polimorfizmusáról számoltunk be neuropszichiátriai zavarokban és a központi idegrendszeri rendellenességek állatmodelljeinek felhasználásával. Egy kétrekeszes fekete-fehér kamrát és egy emelt plusz labirintus tesztet használva a szorongásszerű viselkedési válaszok értékelésére, beszámoltunk a CB2R ligandumok hatásáról a stressz által kiváltott szorongással kapcsolatos viselkedésre egerekben.

Eredményünk azt mutatta, hogy a JWH-015 (1-20 mg/kg) akut beadása, amely nagyobb affinitást mutat a CB2R-ekhez, mint a CB1R-ekhez, dózisfüggően anxiogén választ váltott ki a fekete-fehér dobozban, de gyengítette. a stressz által kiváltott nem-specifikus idegenkedés az emelkedett plusz labirintus nyitott karjaival szemben [18,42]. Valenzano et al. [73] kimutatta, hogy a GW405833 (100 mg/kg), egy CB2R agonista beadása szorongásoldó-szerű hatásokat váltott ki a márványtemetési tesztben, amit CB2R antagonista beadásával nem sikerült megfordítani.

Egy egér stresszmodellben azonban a krónikus enyhe stressz (CMS) növelte a szorongásszerű viselkedési válaszokat a Zeromaze tesztparadigmában, és a JWH-015 (20 mg/kg) kezelés csökkentette a szorongásszerű viselkedési hatásokat, hasonlóan az antidepresszáns fluvoxamin hatásai [74]. A CB2R-ek szerepét a szorongásszerű rendellenességekben szelektív CB2R antagonistákat alkalmazó vizsgálatok írták le.

Az AM630 akut beadása (1, 2 vagy 3 mg/kg) egerekben anxiogén-szerű viselkedési hatásokat váltott ki, míg krónikus adagolás esetén szorongásoldó hatásokról számoltak be a világos-sötét doboz és az emelt plusz labirintus teszt [53] segítségével. Az AM630 (3 mg/kg) rontotta a CMS által kiváltott szorongásszerű viselkedési válaszokat, ellentétben a JWH-015 kezelésnél megfigyelt hatásokkal, a fent leírtak szerint [74].

Érdekes módon a CB2R-t a központi idegrendszerben túlzottan expresszáló transzgenikus egereken (CB2xP egerek) végzett vizsgálatok nem mutattak ki hatást a szorongáskeltő-szerű ingerekre a világos-sötét dobozban és az emelkedett plusz labirintus viselkedési tesztekben [53]. Ezzel egyetértésben egy másik, CB2R gént nem tartalmazó egerekkel (Cnr2−/− egerek) végzett vizsgálat kimutatta, hogy a CB2R gént kiütött egerek mindkét tesztben magasabb szintű szorongásszerű viselkedési választ fejlesztettek ki [56].

Vizsgáltuk a CB2R-ek részvételét egy emocionális tesztben, dopamin neuron sejttípusra specifikus CB2R feltételes knockout egerek (DAT-Cnr2 cKO) segítségével. A tanulmány számos viselkedési tesztet [12] használt, és az eredmények azt mutatták, hogy a DAT-Cnr2 cKO egerek jelentős szorongásszerű viselkedést tapasztalnak a vad típusú egerekhez képest. A CB2Rson szorongásszerű viselkedés szerepére vonatkozó klinikai tanulmányok nagyon ritkák.

Egy primer szorongásos zavarban szenvedő gyermekeken végzett vizsgálat azonban azt vizsgálta, hogy az ECS genetikai variációi megmagyarázzák-e a kognitív viselkedésterápia hatására bekövetkező egyéni különbségeket [75]. A tanulmány feltárta, hogy kapcsolat van a CNR2 gén rs2070956 polimorfizmusa és a szorongásos rendellenességekkel küzdő gyermekek kezelési eredménye között.

Míg az rs2070956 és azrs2500413 polimorfizmusok funkcionálisan ismeretlenek, az rs2500413 a CNR2 gén fő exonjában található. Az állatkísérletek és klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a CB2R szerepet játszik a szorongásszerű viselkedés modulálásában, de további vizsgálatok szükségesek a szorongásos viselkedés terápiás potenciáljának meghatározásához. CB2R-ek szorongásos rendellenességekben.

For more information:1950477648nn@gmail.com