A kurkumin új, ígéretes terápiás módjai az agyi betegségekben

Absztrakt: A kurkumint, a Curcuma longa-ból (kurkuma) izolált étrendi polifenolt világszerte gyógynövényként és fűszerként használják. Biofarmakológiai hatásai miatt a kurkumint az "élet fűszerének" is nevezik. Felismerték, hogy a kurkumin olyan fontos tulajdonságokkal rendelkezik, mint például antioxidáns, gyulladáscsökkentő, antimikrobiális, antiproliferatív, daganatellenes és öregedésgátló. A neurodegeneratív betegségek, mint például az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a szklerózis multiplex olyan betegségek csoportját jelentik, amelyeket az agy szerkezetének és funkcióinak az idegsejtek halála miatti fokozatos elvesztése jellemez; Jelenleg nincs hatékony kezelés ezeknek a betegségeknek a gyógyítására. A kurkumin védőhatását egyes neurodegeneratív betegségek ellen in vivo és in vitro vizsgálatok igazolták. A jelenlegi áttekintés rávilágít a kurkumin neuroprotektív hatásaira, biológiai hozzáférhetőségére, hatásmechanizmusára, valamint a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére való lehetséges alkalmazására vonatkozó legújabb eredményekre.

Kulcsszavak: kurkumin; természetes flflavonoid; ideggyulladás; gyulladáscsökkentő; neurodegeneratív betegségek; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; sclerosis multiplex; glioblastoma multiforme; epilepszia

Cistanche kiegészítő a közelemben – Javítsa a memóriát

Kattintson ide a Cistanche Improve Memory termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Bemutatkozás

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a táplálék- és étrend-kiegészítők használata védelmet nyújthat a központi idegrendszernek (CNS) azáltal, hogy megőrzi a neuronokat a stressz okozta károsodásokkal szemben, elnyomja az ideggyulladást, és növeli a neurokognitív teljesítményt. A kurkumin a kurkuma (Curcuma longa Linn) egyik kurkuminoid összetevője, és a Zingiberaceae családba tartozó évelő gyógynövény. A kurkumát, amelyet "aranyfűszernek" is neveznek, gyógymódként használják a hagyományos orvoslásban, és az ázsiai konyhában is széles körben használják élelmiszer-adalékanyagként és színezőanyagként az italiparban [1]. Az (1E,6E)-1,7-bisz(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadién-3, A 5-dion a kurkumin IUPAC-neve, kémiai képlete C21H20O6, molekulatömege 368,38 g/mol.

A kurkumin különféle biológiai aktivitásai és terápiás tulajdonságai kémiájának köszönhetőek, különösen a fenolos hidroxilcsoportok, a központi bisz-, -telítetlen -diketon, a kettős konjugált kötések és a metoxicsoportok felelősek biofarmakológiai hatásáért. A kurkumin lipofil molekula, vízben vagy hidrofil oldatokban rosszul oldódik, ehelyett könnyen oldódik szerves oldószerekben, például metanolban, etanolban, acetonban és dimetil-szulfoxidban, kloroformban [2]. A kurkuminoid komplex kurkumint, demetoxikurkumint és bisz-dém toxikurkumint tartalmaz [3]. A kurkumin, más fitokemikáliákhoz hasonlóan, pleiotróp hatást fejt ki a sejteken, valójában számos fehérjével kölcsönhatásba lépő képessége miatt a kurkumin sejtválaszokat válthat ki külső ingerekre. Ezenkívül a kurkumin felfelé és lefelé szabályozza a különféle miRNS-eket, és epigenetikai változásokat okozhat a sejtekben. Számos in vitro, in vivo és klinikai vizsgálat a kurkumin lehetséges terápiás hatásaira összpontosított, beleértve az antioxidáns [4], immunmoduláló, szívvédő [5], nefroprotektív [6], májvédő [7,8], daganatellenes [4]. 9,10], antimikrobiális, antidiabetikus [11], anti-reumatikus [12] öregedésgátló [13], gyulladáscsökkentő, különösen neurogyulladásgátló [14], valamint mikroglia-gátló tulajdonságokkal [15]. . Számos terápiás előnye ellenére ennek a bioaktív vegyületnek a biológiai hozzáférhetősége alacsony az elégtelen felszívódás, a kémiai instabilitás és a szervezetben történő gyors anyagcsere miatt. A kurkumin biológiai hozzáférhetőségének növelésére a nanohordozók ígéretes stratégiának bizonyultak a terápiás hatások fokozására. A nanorészecskék [16], a liposzómák [17,18], a micellák, a foszfolipid vezikulák [19] és a polimer nanorészecskék [20,21] nanométeres méretüknek és kémiai tulajdonságaiknak köszönhetően növelhetik a kurkumin hatékonyságát. A természetes nanohordozók közül az extracelluláris vezikulákat, különösen az exoszómákat alkalmazzák gyógyszerszállítási rendszerként. Az exoszómák exocitózissal szabadulnak fel a sejtekből a multivezikuláris testek érése után. Az exoszómák közvetíthetik a sejtkommunikációt fehérje-, lipid- és nukleinsav-összetételükkel [22]. Az exoszóma lipidmembránja a hidrofób farok és a hidrofób hatóanyag közötti kölcsönhatás révén kurkumint tartalmaz. A lipid kettős rétegbe való beillesztés garantálja a kurkumin védelmét a lebomlással szemben [23]. Az exoszómális összetételű kurkumin hatékonyabb, mint a liposzómális kurkumin és a szabad kurkumin [23]. Zhang és mtsai. kimutatták, hogy az intranazálisan adagolt kurkuminnal töltött exoszómák gyulladás által közvetített betegségmodellekben, mint például a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott agygyulladás modellje, a kísérleti autoimmun agyvelőgyulladás és a GL26 agydaganat modell, idegvédelmet indukálnak az ideggyulladás vagy a tumor méretének csökkentésével [24] . Ischaemia-reperfúziós (I/R) sérülések esetén a kurkuminnal töltött exoszómák csökkenthetik a reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését a léziókban, csökkenthetik a vér-agy gát (BBB) ​​károsodását, és elnyomhatják a mitokondriumok által közvetített neuronális apoptózist [25]. A liposzómák egy vagy több kettős foszfolipidekből álló nanovezikulák, amelyek hidrofil, lipofil és amfifil molekulákat foglalnak magukba [26], amelyek segítségével gyógyszereket juttathatnak el a célhelyekre. Mohajeri et al. kimutatta a polimerizált nano-kurkumin gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatását, amely pozitív hatással volt a sclerosis multiplex kísérleti autoimmun encephalomyelitis modelljére, és indukálta a myelin-javító mechanizmusokat [27]. A nano-kurkumin neuroprotektív hatást fejt ki a korai agysérüléseknél, csökkentheti a subarachnoidális vérzést követő BBB diszfunkciót azáltal, hogy megakadályozza a szoros kötési fehérje (ZO-1, occludin és claudin-5) pusztulását. Ezenkívül a nano-kurkumin fokozza a glutamát transzporter-1 működését, amely csökkenti a glutamát koncentrációját a cerebrospinális folyadékban (CSF) a subarachnoidális vérzést követően, és gátolja a mikroglia aktiválódását [28].

Superman gyógynövények cistanche

Az ω-3 zsírsavak és a nano-kurkumin kombinációja jelentősen csökkenti a migrénes rohamok gyakoriságát az IL-6 génexpresszió és a C-reaktív fehérje szintjének modulálásával, amint azt egy sor klinikai vizsgálat is bizonyítja [29 ]. A CUR-töltött liposzómák csökkentik az angiotenzin-konvertáló enzim aktivitását az agy célrégióiban, és fokozzák a memória helyreállítását Alzheimer-kórban (AD) szenvedő patkányokban [30]. Ahogy világszerte növekszik a várható élettartam, úgy nő a neurodegeneratív megbetegedések száma, és ez a betegek, családok és közösségek nagyobb társadalmi-gazdasági kényelmetlenségeinek terhéhez vezet [31]. A neurodegeneratív betegségeket olyan rendellenességek jellemzik, amelyek a neuronok szerkezetének és/vagy funkciójának, valamint szinaptikus hálózatának fokozatos megzavarásához vezetnek, ami végül az agyműködés elvesztését idézi elő. Az AD, a Parkinson-kór (PD), a Huntington-kór (HD), a szklerózis multiplex (MS) és az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) a leggyakoribb neurodegeneratív betegségek az időseknél. A neurodegeneratív betegségekhez vezető tényezők közé tartoznak a genetikai polimorfizmusok, az életkor növekedése, a nem, az alacsony iskolai végzettség, az endokrin betegségek, az oxidatív stressz, a gyulladások, a stroke, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a dohányzás, a fejsérülés, a depresszió, a fertőzések, a daganatok, a vitaminhiányok, az immun- és anyagcserezavarok és kémiai expozíció [32]. Az agyban vagy a gerincvelőben kialakuló gyulladásos válasz neurogyulladásnak nevezik. Az ideggyulladás gyakori számos agyi betegségben, beleértve az AD-t, a PD-t, az MS-t és sok mást. Ezt a folyamatot citokinek, kemokinek, reaktív oxigénfajták és másodlagos hírvivők termelése közvetíti, amelyek elpusztíthatják a BBB-t, ami sejtkárosodáshoz és az idegi funkciók elvesztéséhez vezethet [33]. Glia, endoteliális sejtek és perifériás eredetű immunsejtek termelték ezeket a mediátorokat. A gliasejtek közül a mikroglia és az asztrociták központi szerepet játszanak a neurodegeneratív betegségek patofiziológiájában. Az asztrociták együttműködnek a központi idegrendszer homeosztázisának fenntartásában, és elősegítik a neuronok túlélését azáltal, hogy szabályozzák a metabolitforgalmat és a véráramlást. A mikroglia sejtek érzékelik az agyszövet homeosztázisának zavarát, és központi idegrendszeri fagocitákként működnek [34,35]. Ennek az áttekintésnek a célja a kurkumin jelentőségének hangsúlyozása az AD, PD, MS glioblasztóma és epilepszia kezelésében, különös tekintettel a kurkumin lehetséges hatásmechanizmusára a lefolyásuk javításában.

Kínai gyógynövény-cistanche

2. Kurkumin és AD

Az AD a demencia fő oka világszerte, a demenciával diagnosztizált esetek 60-80 százalékában [36]. Klinikailag az AD-t jellemzően memóriavesztés, progresszív kognitív hanyatlás, valamint a korábbi működési és teljesítményszint károsodása jellemzi a munkahelyen vagy a szokásos tevékenységekben. A neurodegenerációt az amiloid (A ) plakkok és intracelluláris neuropilin extracelluláris aggregátumainak tulajdonítják, és ezeket az agykérgi és limbikus területeken hiperfoszforilált tau fehérjéből álló Hillary Tangles (NFT) okozzák [37]. Az A plakkok képződése az amiloid prekurzor fehérje (APP) -szekretázok (BACE1) és -szekretázok általi anomális feldolgozásából indul ki, ami különböző típusú A monomerek termelődéséhez vezet, köztük A 40 és A 42 (nagyon oldhatatlan és aggregálódó). -hajlamos). Ennek eredményeként az A monomerek tovább oligomerizálódnak és plakkokká aggregálódnak. Az NFT-k az AD második patológiás jellemzője, és az idegsejtek citoplazmájában lokalizált hiperfoszforilált tau-ból állnak [38]. A Taunak van egy mikrotubulus-kötő doménje, és összeáll a tubulinnal, ami stabil mikrotubulusok képződését eredményezi. Az A számos kinázt aktiválhat, beleértve a glikogén-szintáz kináz 3-at (GSK-3), a ciklinfüggő kináz 5-öt (CDK5) és másokat, mint például a Protein Kinase C, Protein Kinase A, az extracelluláris szignál által szabályozott kináz 2 (ERK2), egy szerin/treonin kináz, amely foszforilálja a tau-t, ami annak oligomerizációjához vezet [39]. Ennek következtében a mikrotubulusok instabillá válnak, és alegységeik nagyméretű tau filamentumokká alakulnak, amelyek tovább aggregálódnak NFT-kké. Az NFT-k nagymértékben oldhatatlanok, és a neuronok és a jelfeldolgozás közötti kommunikáció rendellenes elvesztéséhez, végül az idegsejtek apoptózisához vezetnek [40]. Az amiloid hipotézis szerint a tau patológiás elváltozásait az A lerakódás utáni eseményeinek tekintik. Mindazonáltal azt is feltételezték, hogy az A és a tau párhuzamosan hat, ami AD-t okoz, és felerősíti egymás toxikus hatásait [41]. Tekintettel a társadalmi és gazdasági hatásokra, fontos megérteni, mely kockázati tényezők befolyásolhatják az AD kialakulását, valamint olyan gyógyszereket találni, amelyek megakadályozhatják vagy megállíthatják a betegség lefolyását. A technika jelenlegi állása szerint korlátozott számú gyógyszer áll rendelkezésre az AD kezelésére, mint például az acetilkolinészteráz-gátlók (donepezil, rivasztigmin és galantamin) és a glutamát antagonista memantin, amelyek nem hatékonyak a betegség progresszív lefolyásának megállításában. 42]. A közelmúltban az FDA jóváhagyta az első feltételezett betegségmódosító mechanizmussal rendelkező gyógyszer, az Aducanumab alkalmazását, amely egy humán monoklonális antitest, amely szelektíven reagál az A-aggregátumokkal, és csökkenti az A plakkokat az agyban, így előrevetítve fontos klinikai előnyöket. A jóváhagyás utáni klinikai vizsgálatokra azonban szükség van a gyógyszer valódi klinikai előnyeinek igazolására [43]. A közelmúltban számos természetes vegyületet vizsgáltak, hogy jobban megértsék potenciális hatékonyságukat az AD „kezelésében” [44]. A jelenlegi kutatások a kurkumin hatásmechanizmusára és az AD progresszió modulálásában betöltött szerepére összpontosítanak. A kurkumin hatásmechanizmusa pleiotróp (S1. táblázat) [45], és mind az A-t, mind a tau-t célozza (lásd 1. ábra). Sőt, a kórfolyamat egyéb aspektusait is modulálja: megköti a rezet, csökkenti a koleszterinszintet, módosítja a mikroglia aktivitását, gátolja az acetilkolinészterázt, fokozza az inzulin jelátviteli útvonalat, és antioxidánsként hat [45]. Úgy tűnik, hogy a kurkumin különböző szinteken célozza az A-t. Leírták, hogy gátolja az A-termelést; továbbá a kurkumin gátolja az aggregációt mind in vitro, mind egérmodellekben, így megakadályozza a plakkok képződését és elősegíti a fibrilláris forma szétesését [46].

1. ábra A kurkumin neuroprotektív hatása a neurológiai rendellenességek és a kapcsolódó tünetek ellen. TAM: tumor-asszociált makrofágok; OP: Oligodendrocye progenitor; EDSS: The Expand Disability Status Scale.

Az A termelést illetően in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a kurkumin az APP hasításában részt vevő BACE1 inhibitoraként hat [47]. Ezeket az eredményeket az AD egérmodelljeiben is megerősítették, bizonyítva, hogy a kurkumin csökkenti a BACE1 expresszióját, ezáltal csökkenti az A képződést [48]. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a kurkumin gátolja a GSK-3 -dependens presenilin 1 (PS1) aktiválását, és ennek következtében csökkenti az A-termelést. Valójában a kurkuminnal kezelt neuroblasztóma SHSY5Y sejtekben a PS1 és a GSK-3 szintje, valamint az A-termelés jelentős csökkenését mutatta dózis- és időfüggő módon [49]. A GSK-3 akkor aktiválódik, amikor a Ser9 helyen defoszforilálódik. Aktivitását az Akt, egy szerin/treonin-specifikus protein-kináz szabályozza. A foszfatidil-inozitol (PIP) és az Akt PDK által közvetített foszforilációja a Ser473 és Thr308 helyeken az Akt aktiválásához és ennek következtében a GSK foszforilációjához és gátlásához vezet-3. Az Akt aktivitást negatívan szabályozza a PTEN, amely katalizálja a foszfoinozitidot, hogy defoszforilálja a PIP3 jelátvitelt. A PI3K/Akt/GSK-3 jelátviteli útvonalat szintén közvetlenül befolyásolja az A-expozíció [50], sőt, az oligomerek GSK-3 aktívak a Ser9 helyen történő defoszforiláció révén. Ezen túlmenően, A az Akt foszforilációjának leszabályozását, valamint a negatív szabályozója, a PTEN túlzott expresszióját indukálja, ami a GSK downstream aktiválásához vezet-3. A kurkumin gátolja mind a PTEN mRNS túlzott expresszióját, mind az Akt foszforiláció által közvetített aktivációjának leszabályozását, valamint az A-közvetített GSK-3 aktivációt [51,52], így csökkenti az A-termelést és a plakkok felhalmozódását (2. ábra). ).

2. ábra: Molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a kurkumin kifejti terápiás hatását neurológiai rendellenességekre.

A kurkuminnak az A aggregációjának gátlásában betöltött szerepével kapcsolatban felmerült, hogy a kurkumin destabilizálja azokat a vonzó erőket, amelyek szükségesek az amiloid plakkokban lévő -lemezek kialakulásához hidrofóbitása vagy az A dimerek keto- vagy enolgyűrűi és aromás gyűrűi közötti kölcsönhatása révén. [53]. A -lapok destabilizálódását az aromás gyűrűn lévő kurkumin hidroxilcsoportjai és az A poláris zsebei közötti kölcsönhatás is befolyásolja [54]. Érdekes módon a közelmúltban végzett in vitro vizsgálatok a kurkumin A neurotoxicitás megelőzésében betöltött szerepére összpontosítottak. Thapa et al. kimutatták, hogy a kurkumin csökkenti az A beépülésének sebességét a plazmamembránba, és ennek következtében védőfaktorként működik az A membrán toxicitása ellen. Részletesebben, a kurkumin csökkentette a plazmamembrán A miatti felbomlását, így elkerülhető a fokozott kalcium beáramlás és a sejthalál [55]. A kurkumin valószínűleg membrán által közvetített neuroprotektív hatása úgy tűnik, hogy csökkenti az A-konformerek széles skálája által kiváltott toxicitást, beleértve a monomer, oligomer, prefibrilláris és fibrilláris A-t [56]. Érdekes módon azt is leírták, hogy a kurkumin elősegíti az „útvonalon kívüli” oldható oligomerek és prefibrilláris aggregátumok képződését, amelyek nem mérgezőek [56]. Egy másik tanulmány Huang et al. kimutatták, hogy a kurkumin képes gyengíteni a glutamát NMDA receptorának A-közvetített aktiválását, és így gátolja a Ca2 plus intracelluláris növekedését, amely szerepet játszik a glutamát toxicitásban. Úgy tűnik, hogy a kurkumin hatása az NMDA receptor/Ca2 plusz útvonal depressziójára megakadályozza az A által kiváltott sejtkárosodást [57]. Ezen érdekes eredmények ellenére in vivo vizsgálatokra még szükség van ezeknek az eredményeknek a lefordításához és a lehetséges klinikai felhasználás megtalálásához.

Ami az NFT-ket illeti, a GSK{0}} szabályozza a tau foszforilációját azáltal, hogy foszfátcsoportokat ad a szerin és treonin aminosavmaradékaihoz. A kurkuminról kimutatták, hogy megakadályozza a tau hiperfoszforilációját, amely GSK-3 inhibitorként működik [45,47]. Részletesebben Huang et al. [51] kimutatta, hogy a kurkumin gátolja az A-indukált tau hiperfoszforilációt, amely magában foglalja a PTEN/Akt/GSK-3 útvonalat humán sejttenyészetekben, következésképpen befolyásolja a tau hiperfoszforiláció gátlását, megakadályozva az NFT-k aggregációját. A kurkumin az NFT-k kiürülésében is szerepet játszhat, és ennek következtében csökkenti a tau által kiváltott toxicitást. Valójában egér neuronsejttenyészetekben a kurkumin alacsony koncentrációban fokozza a BCL{8}}-asszociált atanogén 2 (BAG2) expresszióját, egy molekuláris chaperont, amely a tau-t a proteaszómába szállítja lebontásra [58]. Mivel azonban ezt a vizsgálatot nem patológiás neuronokon végezték, ezeket az eredményeket meg kell erősíteni. Egy másik tanulmány Miyasaka et al. leírták, hogy az acetilált -tubulin, a mikrotubulusok stabilizációjának mutatója szignifikánsan magasabb volt a kurkuminnal kezelt fonálférgekben, ami arra utal, hogy a kurkumin mérsékelheti a tau által közvetített neurotoxicitást a mikrotubulusok stabilizálásának javításával [59]. Az A-n és az NFT-n kívül más tényezőket is figyelembe kell venni az AD patogenezisében. A mikrogliák kritikus szerepet játszanak a központi idegrendszer veleszületett immunválaszában, és az M1 (amely neurotoxikus citokineket, prosztaglandinokat, ROS-t és nitrogén-oxidot választ ki) és M2 fenotípusba (amely neuroprotektív és gyulladásgátló mediátorokat, valamint fagocita toxikus fehérje aggregátumokat szabadít fel) ). A mikroglia AD-ban betöltött szerepét alaposan tanulmányozták [60]. Az A a mikrogliát a neuroprotektív M2-ről neurotoxikus M1 fenotípusra téríti el [61]. Ezenkívül az A felhalmozódása aktiválja a mikrogliát, amely gyulladásos mediátorokat termel, így elősegíti az A további felhalmozódását, ami ehhez a pozitív visszacsatolási hurokhoz vezet. Úgy tűnik, hogy a kurkumin szerepet játszik az A-indukált mikroglia aktiváció miatti neurotoxicitás csökkentésében [62]. Ezzel kapcsolatban beszámoltak arról, hogy a kurkumin blokkolja az ERK1/2 és p38 kináz jelátvitelt az A aktivált mikrogliákban, így csökkenti a TNF-, IL-1 és IL-6 termelődését [63], és emellett csökkenti a nitrogén-monoxid felszabadulását [64]. Ezenkívül a kurkumin elnyomja a foszfoinozitid 2 kinázok (PI3K)/Akt foszforilációját és a nukleáris κB faktor (NF-κB) aktiválását, amelyek a mikroglia aktivációt és a neurogyulladásos útvonalakat hajtják végre [64]. Érdekes módon a kurkumin növeli a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR ) fehérje szintjét, ezáltal fokozza a PPAR gyulladásgátló aktivitását az NF-κB és ERK útvonalak downregulációjában. Másrészt a kurkumin fokozhatja az M2 mikroglia neuroprotektív hatását: valójában úgy tűnik, hogy az A fagocitózis megnövekedett a kurkuminoidokkal kezelt AD-betegek mikrogliáiban in vitro [65]. A neurogenezis jelentős csökkenését széles körben leírták AD és más neurodegeneratív betegségekben [66]. Korábbi munkák azt találták, hogy a kurkumin szabályozza a neurogenezist a Wnt-útvonal aktiválása révén in vitro, valamint felnőtt patkányok hippocampusában és szubventrikuláris zónájában. A Wnt kölcsönhatásba lép a 7-transzmembrán Frizzled receptorral és a foszforilált ko-receptor kis sűrűségű lipoproteinnel (LRP-5/6), így a citoplazmatikus disheveled (Dvl) fehérje aktiválódásához vezet. Az aktiválás után a Dvl fehérje kölcsönhatásba lép az Axin/APC/GSK-3 roncsoló komplexummal, és gátolja a GSK-3-t. A GSK-3 gátlása a citoplazmatikus katenin felhalmozódásához és a sejtmagba történő transzlokációjához vezet. A sejtmagban a -catenin kölcsönhatásba lép a TCF/LEF promoter komplexummal, ami a központi idegrendszer proliferációjában és differenciálódásában részt vevő célgének aktiválásához vezet. Úgy tűnik, hogy a kurkumin különböző szinteken befolyásolja ezt az utat. Részletesebben, a kurkumin kölcsönhatásba lép a Wif{52}} és Dkk-1 molekulákkal, amelyek Wnt-gátló molekulák, így növelve a Wnt-szintet. Ezen túlmenően, a kurkumin valószínűleg kölcsönhatásba léphet a GSK-3-val, ezáltal növelve a citoplazmatikus -catenin szintjét, és fokozva a -catenin nukleáris transzlokációját, ami fokozott TCF/LEF és ciklin-D1 promoter aktivitáshoz és fokozott neurogenezishez vezet. Az intertesztek kimutatták, hogy bár a kurkumin alacsony agyi koncentrációja (500 nM) serkenti a neurogenezist, a magas agyi koncentráció (10 µM) gátolja a neurogenezist és a neuroplaszticitást [67]. Ezért gondosan meg kell választani a kurkumin koncentrációját. A preklinikai modellek túlnyomórészt a kurkumin AD-re gyakorolt ​​pozitív hatását mutatták be, azonban csak korlátozott számú klinikai tanulmány vizsgálta a kurkumin hatását az emberi kognitív működésre AD-ben, és az eredmények kevésbé konzisztensek. Az A-csökkentéssel kapcsolatos megállapítások kétértelműek, mivel a plazmában vagy a CSF-ben nem találtak jelentős változást a kurkumin és a placebo A vagy tau szintjében [68,69]. Másrészről a neuroimaging alátámasztja, hogy a kurkumin csökkenti az A-lerakódásokat az agyban: 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flfluor-etil) (metil)amino]-2-naftil}etilidén) malononitril pozitronemissziós tomográfia (FDDNP-PET) nem demens betegeken [70]. Ezek az inkonzisztenciák a módszertan és a bevont sokaság különbségeihez vezethetnek [71]. Ezenkívül a kurkumin alacsony biológiai hozzáférhetőséget mutat, és az antioxidáns útvonalakra és a neurogenezisre gyakorolt ​​hatása valószínűleg több időre van szüksége ahhoz, hogy jelentős javulást idézzen elő a kognitív kapacitásban és az A-csökkentésben. Így a korábban leírt enyhe hatások a kezelés viszonylag rövid időtartamának is köszönhetőek. További vizsgálatokra van szükség a kurkumin biológiai hozzáférhetőségének javítására, valamint a kurkumin A-ra és NFT-re gyakorolt ​​hatásának jobb feltárására, hogy megértsük, vajon a kurkumin új potenciális hozzájáruló lehet-e az AD megelőzésében és kezelésében.

Cistanche kiegészítő a közelemben – Javítsa a memóriát

3. A kurkumin terápiás hatásai PD-ben

A PD a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség az AD után. Becslések szerint 2020-ban világszerte 10 millió ember szenved PD-ben (https://www.epda.eu.com/, 2021. október 27-én érhető el) [72]. A PD túlnyomórészt a középagy substantia nigrájának dopamint termelő neuronjait érinti, ami súlyos motoros és kognitív diszfunkcióhoz vezet. Az idiopátiás PD-ben a patofiziológiai mechanizmusok közé tartozik a ROS által okozott -synuclein és a mitokondriális légzési diszfunkciót befolyásoló I-komplex termelése [73]. Jellemző az is, hogy a fehérjelebontó mechanizmusok, például a lizoszómális rendszer meghibásodása miatt főként -synucleinből álló fehérje aggregátumok felhalmozódnak [74,75]. A jelenlegi kezelési módok többsége csak tüneti. Ez magában foglalja a dopamin-kiegészítőt, amely átmenetileg szabályozza a dopaminerg nigrostriatális rendszer degenerációja által okozott motoros diszfunkciót. A gyógyszerrezisztens PD-ben a mély agyi stimulációt (DBS) alkalmazzák. Az oxidatív stressz megelőzésére és a betegség progressziójának csökkentésére a természetes antioxidánsok használata továbbra is lehetséges alternatív terápia. Tekintettel a kurkumin neuroprotektív, anti-neurogyulladásos és antioxidáns hatásaira a stressz által kiváltott neurodegenerációval szemben, itt a kurkuminnak a PD progressziójának csökkentésében és megelőzésében gyakorolt ​​jótékony hatásaival kapcsolatos legújabb eredményeket tárgyaljuk [12]. Bár a PD patogenezise még mindig széles körben tisztázatlan, számos mechanizmust javasoltak, és számos bizonyíték támasztja alá a mitokondriális diszfunkció fontos szerepét a PD patogenezisében [76]. Egy nemrégiben készült tanulmány a kurkumin mitokondriális diszfunkció és sejthalál elleni védőhatásáról számol be a PD siRNS-közvetített PINK1 leütési modelljében [77]. Egy másik tanulmány a kurkumin mitokondriális diszfunkcióra gyakorolt ​​hatásait írja le a PD paraquat által kiváltott toxicitási modelljében, LRRK2-mutáció-pozitív PD-ből származó fibroblasztokban és egészségügyi kontrollban. Ennek a sejtmodellnek a kurkuminnal történő előkezelése a paraquat kezelés előtt javította a maximális légzést és az ATP-hez kapcsolódó légzést anélkül, hogy befolyásolná a légzési kapacitást. A paraquat kezelést követően a fibroblasztok kurkuminnal végzett utókezelése nem javította a mitokondriális légzést a három paraméter (maximális légzés, ATP-vel összefüggő légzés és tartalék légzési kapacitás) tekintetében, így a kurkumin megelőző hatását sugallja a PD kialakulása előtt [ 78]. Motawi et al. [79] a kurkumin és az étrend-kiegészítők hatásának vizsgálata a PD rotenon egérmodelljén összességében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Valójában a kurkumin beadása rotenonnal kezelt egerekben javította a szinukleinszinteket és csökkentette a Lewy-testeket. Az állatok viselkedése is javult, és a gyulladásos mediátorok szintje szignifikánsan csökkent a kurkuminnal kezelt egerekben a kontrollcsoporthoz képest. Ezek közé tartozik az IL-6, a CRP és az Ang II, amelyekről korábban kimutatták, hogy pro-inflammatorikus és pro-fibrotikus hatásokkal járnak, amelyek hozzájárulnak a szervfunkciók fokozatos romlásához PD-ben [80]. A PD markerek értékelése során az adenozin A2AR gén expressziós szintjében szignifikáns csökkenést találtunk a kurkuminnal kezelt egerekben a rotenon csoporthoz képest. A dopamin- és szerotoninszintek másik ígéretes javulását figyelték meg a PD kurkuminnal kezelt egérmodelljeiben. Ezenkívül a kurkumin kezelés csökkenti az oxidatív stresszt PD egérmodellekben [79]. Más alátámasztó bizonyítékok hasonló eredményeket mutatnak patkányok PD-modelljeiben, ahol a patkányok kurkuminkezelésre adott válaszai az oxidatív stressz és az energetikai indexek tekintetében magasabbak. Ezért a kurkumin mérsékelte a PD súlyos hatásait patkánymodellben, és potenciális étrend-kiegészítőnek tekinthető [81]. Az irodalomból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy az autofágia-lizoszóma útvonal (ALP) károsodása döntő szerepet játszik a PD patogenezisében. Egy közelmúltban végzett tanulmány a kurkumin alfa-synuclein (S) oligomerre gyakorolt ​​hatására összpontosított molekuláris dinamikai szimulációs módszerrel, és kimutatta, hogy a kurkumin csökkentette az S-oligomer szerkezeti stabilitását azáltal, hogy megzavarta általános tulajdonságait. Továbbá a kurkumin megakadályozta a -synuclein oligomerek aggregációját és a fibrillák képződését [82]. Mivel a kurkumin képes csökkenteni a hibásan hajtogatott szinukleint az autofágia elősegítésével, a legújabb tanulmányok az autofágia szabályozására gyakorolt ​​​​hatását vizsgálták. Így a PD sejtmodelljének kezelése a mikrotubulusokhoz kapcsolódó protein 1 könnyűlánc 3 (LC3-II) fokozott expresszióját, az EB nukleáris transzkripciós faktor (TFEB) nukleáris plazmafehérje meghatározását és az autofágia- rokon fehérje lizoszóma membránfehérje 2 (ALAMP2A). Ez elősegíti az autofágia-lizoszóma szintézist és a -synuclein autofág clearance-ét [83,84]. A TFEB-t az autofágia és a lizoszóma biogenezis egyik kulcsfontosságú szabályozójaként azonosították [85,86]. Ez megerősítette azt a hipotézist, hogy a TFEB a PD új terápiás célpontjának tekinthető. A kurkumin származék, az E4 (kurkumin analóg), képes volt aktiválni és elősegíteni a TFEB transzlokációját a citoplazmából a sejtmagba. Ezt a transzlokációt az autofágia és a lizoszómális biogenezis stimulálása kíséri. Mechanikailag az E4 vegyület aktiválta a TFEB-et az AKT-MTORC1 útvonal gátlásán keresztül. Ezenkívül a PD-sejtmodellekben az E4-ről kimutatták, hogy csökkenti a szinukleinszinteket, és véd az MPP plusz (1-metil-4-fenilpiridinium-ion) citotoxicitása ellen az idegsejtekben. Ezek az ígéretes adatok, amelyek az E4 in vitro védőhatását mutatják, azonban még további in vivo kísérleti teszteket igényelnek, mivel az E4 agyi biológiai hozzáférhetősége még mindig nem ismert. Az E4 neuroprotektív hatékonyságát tovább kell vizsgálni PD állatmodellekben [87]. Ezenkívül a kurkumin intraperitoneális in vivo injekciója elősegítette az LC3-II fehérje expresszióját és gátolta a P62 expressziót az autofágia javára. A kurkumin gátolta a szinuklein expressziót és a dopamin neuronok apoptózisát az MPTP-indukált PD egérmodellben (kurkumin 80 mg/kg 14 napig), és javította a mozgászavart egérben [33]. Kimutatták, hogy a szevoflurán érzéstelenítés kognitív károsodást vált ki azáltal, hogy aktiválja az autofágiát fiatal egerek hippokampuszában [88]. Érdekes módon a kurkumin hat napon keresztül 300 mg/kg dózisban képes volt módosítani az autofágiát, és gátolni a sevoflurán által kiváltott egerekben a memóriazavart [89]. A kurkumin védő hatását orálisan adva vizsgálták a PD 6-hidroxil-amin (6-OHDA) által kiváltott állatmodelljében. A kurkumin (200 mg/kg) neuroprotektív hatását 2 héttel a műtét előtt és után morfológiai és viselkedési elemzésekkel értékelték. A motoros funkciót három héttel a műtét után értékelték. A kurkumin jelentősen javította az abnormális motoros viselkedést, és kimutatták, hogy védelmet nyújt a substantia nigra és a caudate-putamen magban lévő csökkent dopaminerg neuronok ellen, amint azt a tirozin-hidroxiláz (TH) immunreaktivitása bizonyítja. A 7-nAChR-szelektív antagonista metil-aconitin intraperitoneális beadása megfordította ezeket a neuroprotektív hatásokat. Ez megerősítette a 7-nAChR-ek szerepét a kurkumin által közvetített hatásokban. Ebben a tanulmányban kimutatták, hogy a kurkumin neuroprotektív hatást fejt ki a PD 6-hidroxil-amin (6-OHDA) patkánymodelljében egy 7- nAChR-közvetített mechanizmuson keresztül [90]. Zhang és mtsai. kimutatták, hogy a G2385R-LRRK2 expressziója neurodegenerációt indukált az SH-SY5Y humán neuroblasztómában és az egér primer neuronjaiban. Ez az oxidatív stressz által közvetített neurotoxicitás az apoptotikus útvonal aktiválódását eredményezi. Az antioxidáns hatású kurkumin jelentősen megvédte a kombinált G2385R-LRRK{107}}indukált neurodegenerációt azáltal, hogy mérsékli a mitokondriális ROS-szinteket, a kaszpáz-3/7 aktivációt és a PARP hasítását, valamint csökkenti a sejtes környezeti stresszor H2O2-t. (2. ábra). Ezek az eredmények új betekintést nyújtanak a G2385R-LRRK{115}}kapcsolódó neurodegeneráció mechanizmusaiba és a kurkumin potenciális terápiás hatásába G2385R-t hordozó PD betegeknél [91]. A fent tárgyalt kurkumin-neuroprotektív mechanizmusokon túlmenően a PD-ben a bél-agy tengely iránti új, növekvő érdeklődés magyarázatot adhat a kurkumin neuroprotektív tulajdonságaira annak ellenére, hogy korlátozott biológiai hozzáférhetősége van. A kurkumin közvetve hathat a központi idegrendszerre a mikrobiota-bél tengelyen keresztül. Az agy egészségében alapvető szerepet játszó összetett kétirányú rendszer még mindig nem teljesen ismert. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a kurkumin helyreállítja a bél mikrobióma diszbiózisát. A dysbiosis egy stabil mikrobiális közösség állapota, amely funkcionálisan hozzájárul egy betegség etiológiájához, diagnózisához vagy kezeléséhez [92]. A kurkumin baktériumok általi módosításai azonban nem képezik a kurkumin aktívabb metabolitját [93]. Ez a kölcsönös kölcsönhatás fenntarthatja a kiegyensúlyozott élettani funkciókat, és kulcsszerepet játszhat a neuroprotekcióban és a PD kialakulásával és progressziójával szembeni megelőzésben. A PD-vel összefüggő nem-motoros tünetek, például a depresszió, a szagláshiány, a székrekedés, az alvás és a viselkedési rendellenességek iránti megnövekedett kutatási érdeklődés ellenére a kurkumin PD-re gyakorolt ​​hatása további vizsgálatokat igényel. Összességében a kurkumin ígéretes hatásokat mutatott a PD kezelésében (S1 táblázat) (lásd az 1. ábrát). A kurkumin további in vivo modellek és klinikai vizsgálatok feltárása azonban további előrelépést jelentene a kurkumin megelőző terápiaként történő alkalmazásában a PD kialakulásának blokkolására vagy lassítására.

4. A kurkumin, mint terápiás jelölt SM-ben

Az SM a központi idegrendszer krónikus, neurogyulladásos, autoimmun demielinizáló betegsége fiatal felnőtteknél, amely emberek millióit érinti [94]. Az SM számos patofiziológiai folyamattal jár, beleértve a krónikus gyulladást, a megváltozott immunrendszert, a BBB-szakadást, mint relapszus-remittáló (RR) epizódokat, nagyszámú leukocita beszűrődését, oxidatív stresszt, demyelinizációt, amely következésképpen axon- és idegrendszeri károsodáshoz vezet, remielinizáció és javítórendszerek aktiválása [95–98]. Bár az SM kiváltó oka még mindig ismeretlen, a tudósok úgy vélik, hogy az SM egy többtényezős betegség, amely genetikai, környezeti és autoimmunológiai tényezők kombinációját foglalja magában, amelyek hozzájárulnak az SM kialakulásának kockázatához [99]. A gyulladás kezdeti fázisát az IL-22, IL-17 és T-sejtek hozzájárulása jellemzi, amelyek egy gyulladásos kaszkád aktiválásához és más patofiziológiás SM-jellemzők aktiválásához vezetnek, amelyek a demyelinizáció és axonkárosodás [100]. A mai napig csak tüneti kezelés áll rendelkezésre az SM-re, amely a relapszusok és a betegségi epizódok enyhítésére összpontosít. A jelenlegi SM-kezelés betegségmódosító terápiaként (DMT) ismert, amelyben különféle vegyületeket fejlesztettek ki. Ezeknek a terápiáknak a többsége immunmoduláló vegyület, amelyet különböző típusú SM kezelésére engedélyeztek, és különböző patofiziológiai utakat céloznak meg [101,102]. Más kezelési stratégiákat is alkalmaznak, beleértve az őssejtterápiát, mint autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt (aHSCT) és a B-sejt-kimerítő monoklonális terápiákat [102]. A relapszusok az RRMS domináns klinikai jellemzői, de előfordulnak a másodlagosan progresszív SM kezdeti szakaszában is [103]. Az SM-ben szenvedő betegek 85–90 százalékánál előforduló relapszusos és remissziós SM (RRMS) kezelési stratégiájának megválasztása továbbra is ellentmondásos [104]. Ez annak köszönhető, hogy az SM-hez kapcsolódó tünetek egyénenként változnak. A számos rendelkezésre álló terápia ellenére új kihívások merültek fel az egyes esetekre megfelelő terápiás stratégia meghatározásában. Ezenkívül ezeknek a vegyületeknek a biztonsági és hatékonysági profilja, valamint a lehetséges mellékhatások megértése továbbra is kihívást jelent. A mellékhatások, a terápiás kudarcok, a toxicitási jelentések és a jelenlegi kémiai gyógyszerek magas ára olyan tényezők, amelyek kedveznek a gyógynövények, köztük a kurkumin terápiás célú figyelembevételének. A közelmúltban a kurkumin számos tulajdonságát azonosították, amelyek közül néhány hatékony lehet az SM kezelésében, különösen gyulladásgátló tulajdonságai a gyulladást elősegítő citokinek szekréciójának gátlása révén (1. ábra) [103]. Itt áttekintjük a kurkumin különféle tulajdonságait és főbb hatásait az SM kezelésében (S1 táblázat). Tekintettel az asztrociták nélkülözhetetlen szerepére az SM javulásában és gyógyulásában, egy korábbi tanulmányban a humán asztrocita sejtvonalat (U373-MG) használták az SM sejtmodelljeként [105]. Az LPS-sel előkezelt sejtekben a kurkumin csökkentette mind az IL6, mind az MMP9 aktivitás felszabadulását, bár nem volt hatással sem az inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-1, sem a neurotropin-3 mRNS szintjére. Ez alátámasztja a kurkumin gyulladáscsökkentő hatását a központi idegrendszer asztrocitáira [106]. A myelin egerekbe történő injekciójával előállított kísérleti autoimmun encephalomyelitist (EAE) kísérleti modellként használták az MS tanulmányozására. A kurkumin, mint az SM potenciális terápiás jelöltje iránti érdeklődés szintén nő. Érdekes módon a kurkuminnak az EAE Lewis-patkánymodelljére gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos legújabb eredmények azt mutatták, hogy a polimerizált nanoCUR (PNC) 12,5 mg/kg dózisban beadva hatékony terápiás hatást fejt ki, jelentős hatással az EAE pontszámokra, és myelin-javító mechanizmusokat mutatott. A PNC megnövelte a mielinizációt egy fokozott javító mechanizmus révén, amely fokozott neurotróf faktorokat indukál. Ezenkívül visszafordította az EAE által kiváltott ideggyulladást azáltal, hogy gátolta a pro-inflammatorikus génexpressziót (NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- és MCP-1), és növelte az anti- gyulladásos génexpresszió IL-4, IL-10, FOXP3 és TGF-. Ezenkívül a PNC modulálta az oxidatív stressz markerek expresszióját. Még érdekesebb, hogy a PNC-vel végzett előkezelés növelte a progenitor sejtmarkerek számát és késleltette az EAE fejlődését [27,107,108]. Tekintettel az oligodendrociták és éretlen progenitoraik fontosságára, amelyek fontos célpontjai a demyelinizáló betegségek kezelésének terápiás stratégiáinak, a kurkumin oligodendrocitákra gyakorolt ​​​​hatását tanulmányozták. A kurkumin oligodendrocita progenitor (OP) differenciálódására gyakorolt ​​hatásának vizsgálata, különösen gyulladásos betegségekben, kimutatta, hogy a kurkumin javítja az OP-k differenciálódását a különböző fejlődési stádiumokhoz kapcsolódó markerek fokozott expressziója révén. A kurkumin képes volt aktiválni a PPAR-t az OP-kban a PPAR- kurkumin-függő nukleáris transzlokációjának kimutatásával [109]. A kurkumin azon képessége, hogy elősegítse az OP-k (éretlen oligo den monociták) OL-okká történő differenciálódását, számos mechanizmust tartalmazott, beleértve a PPAR- és ERK1/2-aktiválást, valamint a TNF- -indukálta káros hatások megelőzését. Egy közelmúltban végzett tanulmány megerősítette a kurkumin nanoformulációjának hatékonyságát az SM-ben szenvedő betegek gyulladásos jellemzőire. Valójában a kurkumin jelentősen csökkentette a miRNS-ek, köztük a miR-145, miR-132, miR-16, valamint a gyulladásos mediátorok, például a STAT-1, NF-kB, AP expresszióját. -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- . Másrészt a nanoCUR a Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 és PDCD1 expressziós szintjének jelentős növekedését idézte elő. Ezenkívül az IFN-, CCL2 és CCL5 szekréciós szintje drasztikusan csökkent a kurkuminnal kezelt betegcsoportban a placebo csoporthoz képest [110]. A T helper 1 (Th1) és a T helper 17 (Th17) sejtek részt vesznek az SM patogenezisében, és úgy gondolják, hogy terápiás célpontok [111] (lásd a 2. ábrát). Az EAE modelleken és SM betegeken végzett közelmúltbeli kutatások rávilágítottak a Th17 sejtek kritikus szerepére az autoimmun neurogyulladás közvetítésében. Úgy gondolják, hogy a Th17, az effektor Th sejtek pro-gyulladásos vonala az IL17 legfontosabb citokintermelője [112]. Ezért ezek a sejtek részt vesznek a demyelinizációban és az axonális/neuronális degenerációban. Érdekes módon a placebo csoporttal összehasonlítva a Th17 sejtek aránya, valamint a ROR t és IL-17 expressziós szintje szignifikánsan csökkent azokban az SM-es betegekben, akik heti rendszerességgel kaptak interferon -1a (Actovex) injekciót és kiegészítést kaptak. NanoCUR-ral 6 hónapig [113]. A nanoCUR-val kiegészített SM-betegek csoportjában az EDSS pontszám túlnyomórészt jobb minőséget mutatott a placebo csoporthoz képest. Összességében a nanoCUR gátolhatja a betegség progresszióját SM betegekben. Összefoglalva, a nanoCUR potenciálisan az SM progressziója elleni neuroprotektív ágensnek tekinthető, amely elsősorban az SM gyulladásos tulajdonságait célozza meg. Más, EAE modelleket alkalmazó tanulmányok a CD4 plusz szabályozó T (Treg) sejtek központi szerepére utaltak az SM patogenezisében és exacerbációjában [114–117]. Fontos hangsúlyozni, hogy a Treg-sejtek gyakorisága és szuppresszív funkciója károsodott az SM-ben szenvedő betegekben [118,119]. Dolati et al. leírta a nanoCUR hatását a Treg funkcióra és gyakoriságra SM-ben szenvedő betegeknél. Egy csoportjuk legalább hat hónapig nanoCUR kapszula hatást kapott, egy másik csoport placebót kapott kontrollcsoportként. Az SM-betegeknél a keringő Treg fokozott gyakoriságát figyelték meg a FoxP3 magasabb expressziójával. Összességében a kurkumin nano-formulációja csökkenteni tudta az EDSS-pontszámot az SM-ben szenvedő betegeknél a kiindulási értékhez képest, ami a relapszusos eseményekből való felépülésre utal, nem pedig valódi javulásra. A fenti eredmények alapján azt találtuk, hogy a nanoCUR immunmoduláló szernek tekinthető, mivel szabályozza az immunrendszer működését, és megakadályozza az autoreaktivitást a Treg sejtek arányának és működésének módosításával SM betegekben [120]. Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a nanoCUR képes helyreállítani a Treg sejtek gyakoriságát és működését SM betegekben, kiemelve a kurkumin SM kezelésben megjelenő terápiás mechanizmusait, mint a remyelinizációt elősegítő stratégiát.

Cistanche kiegészítő a közelemben – Javítsa a memóriát

5. A kurkumin terápiás hatásai Glioblastoma Multiforme esetén

A glioblasztóma (GBM) az asztrocita vonal legagresszívebb diffúz gliómája, és a WHO osztályozása szerint IV. A GBM a leggyakoribb rosszindulatú elsődleges agydaganat, és az összes glióma 54 százalékát és az összes elsődleges agydaganat 16 százalékát teszi ki [122]. A GBM továbbra is gyógyíthatatlan daganat, amelynek túlélési aránya a diagnózis után 14–15 hónap [123,124]. A sebészeti reszekció fejlődése ellenére a GBM-ben szenvedő betegek prognózisa továbbra is rossz és rossz [125]. A GBM kezelés standard megközelítése a maximális sebészeti reszekció, amelyet napi posztoperatív sugárzás és kemoterápia követ. A temozolomid, egy orális alkilezőszer, amely átjuthat a BBB-n, a műtét utáni GBM leggyakoribb első vonalbeli kezelése. Sugárterápiával kombinálva alkalmazzák [126]. Tekintettel a GBM metasztatikus potenciáljának invazív természetére, a daganat teljes eltávolítása nehéz. Számos tényező befolyásolhatja ezeknek a kombinált terápiáknak a hatékonyságát, ideértve a rossz agyi célzott hatékonyságot és a multidrug rezisztenciát (MDR), amelyek miatt a GBM-sejtek jelentősen gyengébb monoterápiás választ mutatnak még akkor is, ha a reszekált peremüregből kiújulnak [127]. A temozolomid (TMZ) kemoterápiás gyógyszer hatékonyságát gyakran korlátozza a gyógyszerrezisztencia és a növekvő káros hatások [128,129]. Ezért a GBM-kezelés továbbra is kihívást jelent, ha sürgős szükség van a kemoterápia eredményeinek javítására és a GBM-kezelés új lehetséges célpontjainak azonosítására. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kurkumin nemcsak tüdő-, végbél- és mellrákban fejti ki rákellenes hatását, elsősorban antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságai miatt, hanem azért is, mert növeli a sugárzás és a kemoterápia hatékonyságát, ami javítja a túlélést, valamint az anti-metasztatikus fehérjék expresszióját [130], és egyúttal csökkenti azok mellékhatásait [131–134]. Érdekes módon a kurkumin fokozza és kiváltja az apoptotikus aktivitást a tumorsejtekkel szemben, beleértve az intrinsic és extrinsic útvonalakat is, amint azt korábban leírtuk [10,135]. Ezért a kurkumin kemoterápiával vagy sugárterápiával való kombinációja beindíthatja a rákos sejtek kemoterápiára vagy sugárterápiára való érzékenységét, és javíthatja a kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságát. Valójában a kaszpáz-3 és a Bax expressziója nőtt, de a Bcl-2 és a HIF1 expressziója csökkent U251 sejtekben 20 és 30 µM kurkumin kezelés után. Mind a HIF-1, mind az ENO1 expressziója csökkent az U251 sejtekben. Hipoxiás körülmények között a HIF-1 fő transzkripciós faktorként működhet, amely aktiválja a kódolt glikolitikus enzimeket, köztük az ENO1-et. Jól dokumentált, hogy a megnövekedett glikolízist a GBM egyik metabolikus tulajdonságának tekintik [136]. Az enoláz fontos glikolitikus enzim, és az ENO1 a fő izoformája, amely GBM-ben expresszálódik. Ugyanebben a vizsgálatban az ENO1 csökkent, ami a gliómasejtek növekedésének, migrációjának és invazív progressziójának elnyomását eredményezte. Összefoglalva, az ENO1 a kurkumin potenciális célgénje lehet, rákellenes mechanizmusai pedig glikolitikus és apoptotikus útvonalakhoz köthetők [137].

Ezeket az eredményeket megerősítették a legújabb kutatási adatok, amelyek azt mutatják, hogy mind a nanomicella-kurkumin, mind a kurkumin az Erlotinibbel kombinálva csökkenti az U87 humán glioblasztóma sejtek életképességét, migrációját és invázióját in vitro. Mind az invázió, mind a migráció fontos szerepet játszik a rák metasztázisában. Érdekes módon az angiogenezishez kapcsolódó faktorok, köztük a VEGF, HIF-1, bFGF és Cox-2 expressziója jelentősen csökkent az U87 humán glioblasztóma sejtekben. Másrészt a kurkumin önmagában vagy erlotinibbel kombinálva növelte az autofágiával összefüggő fehérjék (LC3-II, LC3-I és Beclin1) expresszióját, és modulálta a pro-apoptotikus faktorok expresszióját. Bax, kaszpáz 8 és Bcl-2 a gyulladást elősegítő NF-κB-vel (lásd 2. ábra) [138]. Ezenkívül a Wnt-útvonalhoz kapcsolódó gének, például a ciklin D1, a ZEB1, a -catenin és a Twist expressziója jelentősen lecsökkent a kurkumin hatására [139]. Molekuláris szinten kimutatták, hogy a kurkumin az AKT/mTOR jelátviteli útvonalon keresztül elnyomja a GBM sejtproliferáció proliferációját, és növeli a PTEN expressziót. A tanulmány in vitro kísérletei következetesen megerősítették, hogy a kurkumin gátolja a humán rosszindulatú Glioblastoma multiforme-ból származó U251 sejtek migrációját és invázióját, és serkenti az apoptózist [140]. Különféle megközelítéseket javasoltak a jobb BBB-penetráció és a hatékony intracephalicus hatóanyag-felszabadulás eléréséhez, valamint hatékony, célzott terápiás szerek biztosításához GBM-hez. Ezekben a megközelítésekben a kurkumint a negyedik generációs felületmódosított poliamidoamin (PAMAM) dendrimerekbe kapszulázták. Nevezetesen, in vitro, a kapszulázott kurkumin terápiás dózisokban történő alkalmazása jelentősen csökkentette három különböző fajból (U98, F98 és GL261) származó glioblasztóma sejtek életképességét [141]. Ismeretes, hogy a rákos sejteknek magas oxidatív állapotra van szükségük növekedésük és szaporodásuk fenntartásához. Ahogy fentebb leírtuk, a kurkumin gyulladásgátló és antioxidáns hatásáról ismert táplálkozási vegyület, ezért új alternatív potenciális jelölt lehet a pusztító GBM kezelésében. A kurkumin GBM-re gyakorolt ​​​​potenciáljának értékelése azonban más meglévő kezelésekhez kapcsolódik, de jövőbeli in vivo vizsgálatot igényel a glioblasztóma rágcsálómodelljeivel. A BBB penetráció javítása és az egér glioblasztóma hatékony gyógyszerbejuttatása érdekében egy veszettség vírus glikoprotein-polipeptid származékát (RVG) peptid-irányított, doxorubicinnel töltött és kurkuminnal segített redukciós érzékenységű nanomicellát (DOX/RVG-CSC) használtak. A kurkumin megfelelő adagolása serkenti a mikroglia általános repolarizációját, ami viszont serkenti a GBM sejtek átalakulását immunszuppresszív M2 állapotból fogékony M1 fenotípusba [142]. Egyedülálló mikrokörnyezeti kompatibilitása és intracerebrális gliómákkal szembeni affinitása miatt a kondroitin-szulfátot (CHS) használták hidrofil szegmensként [143], és diszulfid kötéseken keresztül a kurkuminhoz konjugálták. Ez spontán önszerveződő mag-héj polimer micellákhoz vezetett vízben. Az RVG által közvetített DOX/RVG-CSC behatol a BBB-be, eléri a tumorsejt célrégióit, majd a GBM-ben magas glutationkoncentrációval végzett stimuláció után felszabadítja az aktív hatóanyagot [144]. Ezenkívül a legújabb eredmények azt mutatják, hogy a kurkumin alapvető szerepet játszhat a maradék GMB-sejtek eltávolításában az immunrendszer stimulálásával [145,146]. A kurkuminnak a GBM összefüggésében felbukkanó szerepét a GBM egérmodelljein végzett mechanikai tanulmányok sorozatával tárták fel. Újabban Baidoo et al. tanulmányozták a veleszületett immunrendszer felhasználását a rákos sejtek eltávolításának terápiás megközelítésében. Felfedezték, hogy a daganatok fülkéiben makrofágokat és mikrogliákat hordoznak, de többnyire a daganatot elősegítő M2 állapotában, a tumor által kibocsátott citokinek szabályozása alatt. Eredményeikből a legfigyelemreméltóbb megállapítás az, hogy a kurkumin a tumor-asszociált makrofágok (TAM) repolarizációját váltotta ki a nitrogén-monoxidot (NO) termelő daganatölő M1 fenotípusba. Ez az M2→M1 kapcsoló a STAT-3 kurkumin által közvetített elnyomását, valamint a STAT-1 indukcióját és aktiválását jelentette. Ez az aktivált természetes gyilkos sejteket (NK) és a citotoxikus T-t (Tc) a daganatba toborozza, és ennek következtében mind a rákos sejteket, mind a rákos őssejteket eliminálja.

Mint ilyen, ez a megközelítés általános stratégiát jelenthet a GBM elleni küzdelemben, de több tanulmányra van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük a különféle kapcsolódó tényezők kurkumin-rákellenes útvonalakra gyakorolt ​​​​hatásait [147–150]. Ezenkívül ez lehetőséget teremtett az I/II. fázisú klinikai vizsgálatra GBM-betegeken, hogy megvizsgálják a kurkumin alapú terápia hatékonyságát a TAM-ok repolarizációjának kiváltásában. Összefoglalva, a kurkumin modulálhatja a GBM-hez kapcsolódó útvonalakat. Például a kurkumin gátolja a tumor növekedését azáltal, hogy blokkolja a rapamicin (PI3K/Akt/mTOR), a Janus kináz/jelátalakítók, valamint a transzkripció aktivátorainak (JAK/STAT3) és mitogénnek a tumor-elősegítő útvonalait, az NF-kB, PI3k/Akt/emlős célpontot. -aktivált protein kináz útvonalakat, míg a fõbb tumorszuppressziós gének (pl. p53 és p21, valamint kaszpáz) felfelé szabályozottak [151]. A kurkumin in vitro megállapításaival összhangban a kurkumin egyéb, a GBM-re gyakorolt ​​jótékony in vivo hatásairól is beszámoltak (S1 táblázat), beleértve a mátrix metalloproteinázoktól (MMP) függő sejtmigráció és az invazív sejtproliferáció gátlását, ami ezt követően csökkent tumortérfogat és ezzel egyidejűleg hosszabb túlélési idő [137]. Az összes tárgyalt kurkumin hatás azt jelzi, hogy a glioblasztóma sejtek funkciói/aktivitásai moduláltak, és progressziójuk késik (1. ábra). Mindazonáltal a glioblasztóma tumorok genomprofilja és a kurkumin specifikus célpontjainak azonosítása a GBM-kezeléshez továbbra is fontos a farmakológiai mechanizmusok megértésében, és ami még fontosabb, elméleti alapot nyújthat a kurkumin ésszerű alkalmazásához a klinikai gyakorlatban. További kutatásokat kell fontolóra venni a kurkumin klinikai gyakorlatban önmagában vagy gyógyszerekkel kombinált terápiás hatásairól szóló végleges jelentés elkészítéséhez. Az agy egészségére és a glioblasztóma megelőzésére gyakorolt ​​lehetséges közvetett hatások a bél-agy tengelyen keresztül további vizsgálatokat igényelnek.

6. Kurkumin és epilepszia

A központi idegrendszer betegségei jelenleg jelentős társadalmi és egyéni problémát jelentenek. A legújabb epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy az epilepszia a betegségek egyre szélesebb körben elterjedt csoportja világszerte. Emiatt az évek során egyre több gyógyszert és terápiát fejlesztettek ki az epilepsziás rohamok tüneteinek és gyakoriságának ellensúlyozására; ezek közül a gyógyszerek közül azonban sok hatásos, de súlyos és gyakori mellékhatásokért is felelősek. A közelmúltban számos gyógynövényt tanulmányoztak, és ezek közé tartozik a kurkumin. Úgy tűnik, hogy a kurkumin szerepet játszik az agy monoaminszintjének szabályozásában, és ez a rohamszabályozás és a kognitív károsodás (különösen a memóriazavarok) lehetséges védőhatására utal. Kimutatták, hogy a kurkumin 10-szer erősebb antioxidáns hatással rendelkezik, mint az E-vitamin, és maga az E-vitamin érvényes alternatívája [152]. A kurkumin valóban képes gátolni az NF-kB által közvetített transzkripciót, a gyulladásos citokineket, az indukálható iNOS-t és a Cox-2-t, ami antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságait eredményezi [153]. Ezek a tulajdonságok arra utalnak, hogy a leírt epileptogenezis folyamatokban a neuroprotekcióban és a neuromodulációban szerepet játszik (S1. táblázat) (1. ábra). A kurkumin epilepsziás hatását a gyulladásgátló gének, például az interleukin-10 receptor alegység béta génjének, a kemokin ligandum16 (CXCL16), valamint a CXCL17 és az NCSTN fokozásával is elérheti [154]. A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kurkumin hasznos szerepet játszhat az epilepsziában és a kapcsolódó rendellenességekben, mellékhatások vagy káros hatások nélkül [155, 156]. Néhány, az indukált epilepszia modellen alapuló kísérleti tanulmány beszámolt a kurkumin hatékonyságáról a rohamok késleltetésében vagy teljes gátlásában [157]. A kurkuminról azt is feltételezték, hogy szerepet játszik egyes csatornafehérjék (CACNA1A és GABRD) downregulációjában, ami a FeCl{19}}indukálta rohamok későbbi gátlását eredményezi (2. ábra). A kurkumin beadása a poszttraumás epilepszia humán modelljeit reprodukálja [158].

A mikronizált kurkumin a valproát epilepszia elleni gyógyszeréhez hasonló hatékonyságot mutatott a tónusos-klónusos rohamok gátlásában a PTZ-indukált epilepszia modellekben mind lárvákban, mind kifejlett zebrahalban [159]. Egy másik vizsgálatban a kurkumin gyulladáscsökkentő és görcsoldó hatásának értékelése nagy dózisú FeCl3 után, amelyet diétával együtt adtak be, és milliomodrészben (1500 ppm) mérve, jobb hatékonyságot mutatott a generalizált görcsök gátlásában, mint az alacsony dózisok (500 ppm). ) [160]. Az egereken végzett növekvő feszültségű elektrosokk teszt modelljében a kurkumin 100 mg/kg orális dózisban növelte a rohamküszöböt mind akut, mind krónikus epilepsziában (21 napig) [161]. Ez a hatás a fenitoin (25 mg/kg PO) adagolásához hasonlítható [161]. Ebben a vizsgálatban a mortalitás csökkenését találták még krónikus kurkumin adagolás mellett is, ami megmagyarázza ennek az anyagnak a görcsoldó hatását. További preklinikai vizsgálatok megerősítették görcsoldó és gyulladáscsökkentő hatását. Ezenkívül a kurkumin védő szerepet játszik a pilokarpin stimulációval kapcsolatos különféle oxidatív stressz-változások visszafordításában [162]. Ezeket az adatokat egy másik tanulmány is megerősítette, amelyben a 100 és 300 mg/kg közötti kurkumin dózisok értékelése hasznosnak bizonyult a pilokarpin által kiváltott rohamok csökkentésében [163]. A kurkumin az epilepsziás állapotra is kifejtette hatását. Valójában Gupta et al. [164] a kurkumin 50–200 mg/ttkg dózistartományban történő beadását jósolta körülbelül 30 perccel a káinsavval történő stimuláció előtt. A tanulmány szerzői megfigyelték a kurkumin védő hatását a rohamok megjelenésének késleltetési idejének növelésében, ha 100 és 200 mg/kg közötti dózisban adták be. Ugyanez a csoport statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a rohamok gyakoriságában [164]. Az alacsonyabb dózisok nem mutattak klinikai hatékonyságot. Az állatok agyának elemzése ezután megmutatta, hogy a hosszan tartó rohamok hogyan emelték meg az MDA-szintet és csökkentették a glutationszintet. Ezt a hatást csak 100 és 200 mg/kg kurkumin dózissal lehetett visszafordítani. Az alacsonyabb dózisok klinikailag nem voltak hasznosak [164]. A kurkuminról azt is kimutatták, hogy hatékonyan csökkenti a kognitív hanyatlást és az oxidatív stresszt, amelyet a klinikai gyakorlatban széles körben használt antiepileptikumok, például fenobarbitál és karbamazepin krónikus alkalmazása okoz [165]. Ezen túlmenően, a kurkumin hatékonyságát epilepsziával összefüggő betegségekben hím Wistar patkányokkal végzett, PTZ-indukált módszerrel végzett vizsgálatok is megerősítették. Ebben a vizsgálatban 300 mg/kg kurkumin beadása a PTZ által kiváltott görcsrohamok megjelenésének javulását, valamint az oxidatív stressz csökkenését és a kognitív hanyatlás csökkenését eredményezte [165]. Mint ismeretes, egyes antiepileptikumok, például a karbamazepin és a fenobarbitál krónikus alkalmazása kognitív hanyatlást okozhat, amelyet feltehetően az oxidatív stressz okoz. Kimutatták, hogy a kurkumin ezekkel az antiepileptikumokkal együtt alkalmazva megfordítja ezt a kognitív hanyatlást, valamint az oxidatív stressz paramétereit [165]. Más tanulmányok, amelyek a kurkumin hatékonyságát vizsgálták neurológiai és pszichiátriai rendellenességekben, beleértve a kognitív hanyatlást, azt mutatták, hogy a kognitív hanyatlás nem volt megfigyelhető azoknál az egereknél, akik kurkumint fogyasztottak, összehasonlítva a fenitoint fogyasztó egerek kognitív hanyatlásával [166]. A piperin és a kurkumin együttes injekciója javíthatja annak biohasznosulását, és még hatékonyabbá teheti epilepszia elleni hatását [167]. Ezek a tanulmányok nagyon biztatóak, és a jövőbeli kutatások alapját jelentik annak ellenére, hogy vannak korlátok mind az emberi epileptogén hálózatok kísérleti alapú modellekből kiinduló nehéz reprodukálhatósága, mind a kísérleti modellekben beadott dózisok humán dózisokká történő átalakításának nehézségei tekintetében.

7. Következtetések

A kurkumin természetes vegyület antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, valamint védő hatást fejt ki a különböző sejtpályákra hatva. Ebben az áttekintésben figyelmünket a kurkumin terápiás hatásaira összpontosítottuk olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az AD, PD, SM, glioblasztóma és epilepszia, az agysejtek különböző molekuláris útvonalainak modulálásával (lásd az S1 táblázatot és a 2. ábrát). Az extracelluláris vezikulák vagy nanovezikulák javíthatják a kurkumin oldhatóságát és biohasznosulását az agyban, de ez idáig a kurkumin szállításának ezen új módjainak alkalmazását nem vizsgálták teljes mértékben neurodegeneratív betegségekben. Ezért az ezen terápiás biomolekulák felhasználásával végzett több kutatás pozitív eredményhez vezethet a neuroprotekció terén. Ezek az új tanulmányok a következőkre összpontosíthatnak: (1) a gyógyszerszállító rendszerek javítása a kurkumin biológiai hozzáférhetőségének és BBB-permeabilitásának fokozása érdekében; (2) a klinikai vizsgálatok előmozdítása ezen kurkumint szállító biomolekulák hatékonyabb dózisának megállapítására a neurodegeneratív rendellenességek kezelésére; (3) azoknak a jelátviteli útvonalaknak a vizsgálata, amelyeket a terápiás biomolekulák neuroprotekció indukálására használnak. Az ebben az áttekintésben leírt eredmények biztatóak, de további kutatásokra van szükség a kurkumin neurodegeneratív betegségek megelőzésében és kezelésében történő optimalizálásához.

Hivatkozások 

1. Shrishail, D.; Harish, KH; Ravichandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Kurkuma: A természet értékes gyógyszere. Asian J. Pharm. Clin. Res. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI A kurkumin kémiája: az extrakciótól a terápiás hatóanyagig. Molekulák 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Curcumin mint "Curecumin": Konyhától a klinikáig. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian, MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. A kurkuminoidok antioxidáns hatásai 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél: Randomizált, kontrollált vizsgálat. Inflflammopharmacology 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, AE; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Kurkumin szívelégtelenségben: Választható kiegészítő terápia? Pharmacol. Res. 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; SimentalMedia, LE; Sahebkar, A. A kurkumin csökkenti a szérum lipidek és a húgysav szintjét nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő betegeknél: Randomizált, kontrollált vizsgálat. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Nem alkoholos zsírmájbetegség kezelése kurkuminnal: Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Fitother. Res. 2016, 30, 1540–1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Thomas, PJ; Amirhossein, S. Van-e szerepe a kurkumin-kiegészítésnek az alkoholmentes zsírmáj-betegség kezelésében? Az adatok javaslata Igen. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 969–982. 9. Sahebkar, A.; Cicero, AFG; Simental-Mendía, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC A kurkumin csökkenti a humán tumornekrózis faktor szintjét: A randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Pharmacol. Res. 2016, 107, 234–242. [CrossRef] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Modulation of Biological Activities in Glioblastoma Mediated by Curcumin. Nutr. Rák 2019, 71, 1241–1253. [CrossRef] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, AE; Sahebkar, A. A kurkumin terápiás potenciálja diabéteszes szövődményekben. Pharmacol. Res. 2018, 136, 181–193. [CrossRef]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. The Emerging Role of Curcumin in the Modulation of TLR-4 Signaling Pathway: Focus on neuroprotective and anti-reumatic Properties. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, ME; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. A kurkumin mint leendő öregedésgátló természetes vegyület: Fókuszban az agyra. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Kurkumin: Az interleukin hatékony gátlója-6. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA A kurkumin a JAK/STAT/SOCS jelátviteli útvonalon szabályozza a gyulladásgátló reakciókat BV-2 mikroglia sejtekben. Biology 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schifelers, RM; Hennink, WE Kurkumin nanoformulációk: A rákkezeléssel kapcsolatos gyógyszerészeti tulajdonságok és preklinikai vizsgálatok és klinikai adatok áttekintése. Biomaterials 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Ravaghi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Fagyasztva szárított eudragit-hialuronán többrekeszes liposzómák a kurkumin bélrendszeri biohasznosulásának javítására. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2016, 107, 49–55. [CrossRef] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang, S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Liposzóma kokapszulázás, mint stratégia a kurkumin és a rezveratrol szállítására. Élelmiszer funkció. 2019, 10, 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Pulmonary által szállított polimer micellák – farmakokinetikai értékelési és biológiai eloszlási vizsgálatok. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2014, 88, 1064–1075. [CrossRef] 20. Li, Z.; Shi, M.; Li, N.; Xu, R. Funkcionális biokompatibilis nanoanyagok alkalmazása a kurkumin biológiai hozzáférhetőségének javítására. Elülső. Chem. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Câmara, Ügyfélközpont; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; et al. Kurkumin kapszulázás nanostruktúrákban a rákterápiában: 10-év áttekintése. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC A polifenolok hatása az extracelluláris hólyagok szintjére és hatásaira, valamint tulajdonságaikra, mint a táplálkozás és az egészség megőrzésére szolgáló gyógyszerszállítás eszközei. Boltív. Biochem. Biophys. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Miller, D.; Zhang, HG Egy új nanorészecskés gyógyszerbejuttató rendszer: A kurkumin gyulladásgátló hatása fokozódik, ha exoszómákba kapszulázzák. Mol. Ott. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Sun, D.; Zhang, S.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman, L.; et al. Agyi gyulladásos betegségek kezelése exoszómába zárt gyulladáscsökkentő gyógyszereknek az orrrégióból az agyba juttatásával. Mol. Ott. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. He, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. A kurkuminnal terhelt exoszómák ischaemiás agyszövetet céloznak meg, és enyhítik az agyi ischaemia reperfúziós sérülését a ROS által közvetített mitokondriális apoptózis gátlásával. Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Élelmiszer-összetevők nanokapszulázása lipid alapú szállítórendszerekkel. Trends Food Sci. Technol. 2012, 23, 13–27. [CrossRef] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. A polimerizált nano-kurkumin a sclerosis multiplex EAE-modelljében a neurológiai tüneteket gyengíti a gyulladásos és oxidatív folyamatok leszabályozása, valamint a neuroprotekció és a mielinjavítás fokozása révén. Neurofarmakológia 2015, 99, 156–167. [CrossRef] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Fang, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. A nano-kurkumin fokozott terápiás potenciálja a szubarachnoidális vérzés által kiváltott vér-agy gát megzavarása ellen a gyulladásos válasz és az oxidatív stressz gátlásán keresztül. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [CrossRef] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbakht, MH; Honarvar, NM; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Djalali, M.; Jafarieh, A.; et al. Az ω-3 zsírsavak és a nano-kurkumin új kombinációja modulálja az interleukin-6 génexpressziót és a magas érzékenységű C-reaktív fehérje szérumszintjét migrénes betegeknél: Randomizált klinikai vizsgálat. CNS Neurol. Zavar. Drug Targets 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV A kurkumin liposzómális formájának hatása az angiotenzin konvertáló aktivitásra, a citokinekre és az Alzheimer-kórmodellben patkányok kognitív jellemzőire. Biotechnol. Acta 2015, 8, 48–55. [CrossRef] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. A demencia monetáris költségei az Egyesült Államokban. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; Lockwood, AH; Sonawane, BR Neurodegeneratív betegségek: A környezeti kockázati tényezők áttekintése. Environ. Egészségügyi Perspektíva. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Fan, R.; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; et al. A szalidrozid az AMPK 1-függő útvonalakon keresztül védő hatást fejt ki a krónikus hipoxia által kiváltott pulmonális artériás hipertóniával szemben. Am. J. Transl. Res. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrocytes: Biológia és patológia. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA A glia rejtélye és varázsa: perspektíva az egészségben és a betegségekben betöltött szerepükről. Neuron 2008, 60, 430–440. [CrossRef] 36. Lane, CA; Hardy, J.; Schott, JM Alzheimer-kór. Eur. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [CrossRef] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, M. Alzheimer-kór: Patogenezis, diagnosztika és terápia. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [CrossRef]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Cook, C.; Miller, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; et al. A Tau fehérje megzavarja a nukleocitoplazmatikus transzportot Alzheimer-kórban. Neuron 2018, 99, 925–940. [CrossRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Alzheimer-kór: Mentális plakk eltávolítás. Természet 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Neurodegeneratív tauopátiák. Annu. Neurosci tiszteletes. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; Duff, K. Az Abeta és a tau összekapcsolása késői Alzheimer-kórban: Kettős útvonalú hipotézis. Neuron 2008, 60, 534–542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, GB; Salloway, S.; Van der Flier, WM Alzheimer-kór. Lancet 2016, 388, 505–517. [CrossRef] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: Új szakasz az Alzheimer-kór terápiás fejlesztésében? EMBO Mol. Med. 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Természetes termékek, mint ígéretes gyógyszerjelöltek az Alzheimer-kór kezelésében: Molekuláris mechanizmus szempontja. Curr. Neuropharmacol. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. A kurkumin hatásmechanizmusai Alzheimer-kórban. J. Alzheimer's Dis. 2017, 58, 1003–1016. [CrossRef] 46. Yang, F.; Lim, háziorvos; Begum, AN; Ubeda, HL; Simmons, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. A kurkumin gátolja az amiloid béta oligomerek és fifibrillumok képződését, megköti a plakkokat és csökkenti az amiloid mennyiségét in vivo. J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. A kurkumin állvány sokoldalúsága: Erőteljes és kiegyensúlyozott kettős BACE-1 és GSK-3 inhibitorok felfedezése. J. Med. Chem. 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. A kurkumin javítja a memória romlását a BACE1 expresszió és az amiloid patológia gátlásával 5×FAD transzgenikus egerekben. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. A kurkumin közvetíti a presenilin{61}} aktivitást, hogy csökkentse az amiloidtermelést az Alzheimer-kór modelljében. Pharmacol. Rep. 2011, 63, 1101–1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. Az Alzheimer-kór biológiai útjai: Áttekintés. CÉLKITŰZÉS Neurosci. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF A kurkumin gyengíti az amiloid{73}}indukált tau hiperfoszforilációt humán neuroblasztóma SH-SY5Y sejtekben, a PTEN/Akt/GSK-3 jelátviteli útvonalon. J. Recept. Jelátvitel. 2014, 34, 26–37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, ES; Beck, RC; Salbego, CG Szabad és nanokapszulázott kurkumin elnyomja az amiloid által kiváltott kognitív károsodásokat patkányokban: A BDNF és az Akt/GSK{84}} jelátviteli útvonal részvétele. Neurobiol. Tanul. Mem. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, LA; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ A kurkumin in vivo megjelöli az amiloid patológiát, megzavarja a meglévő plakkokat, és részben helyreállítja a torz idegsejteket egy Alzheimer-egér modellben: A kurkumin megfordítja az amiloid patológiát in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Amyloid béta-aggregáció inhibitorok szerkezeti aktivitási kapcsolatai kurkumin alapján: A linker hosszának és rugalmasságának befolyása. Chem. Biol. Drug Des. 2007, 70, 206–215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; Vernon, Kr. e.; De la Peña, K.; Soliz, G.; Moreno, HA; López, háziorvos; Chi, EY Membrán-mediált idegrendszeri védelem kurkumin által az amiloid{104}}peptid által kiváltott toxicitás ellen. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY A kurkumin gyengíti az amiloid-aggregátum toxicitást és módosítja az amiloid-aggregációs útvonalat. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 56–68. [CrossRef] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF A kurkumin védelme az amiloid{118}indukált sejtkárosodással és -elhalással szemben az NMDA-receptor által közvetített intracelluláris Ca2 plusz emelkedés megelőzését jelenti. J. Recept. Jelátvitel. 2015, 35, 450–457. [CrossRef] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Az anti-tau cochaperone BAG2 kurkumin-indukált felszabályozása elsődleges patkánykérgi neuronokban. Neurosci. Lett. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina, S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. A kurkumin javítja a fonálférgek tau által kiváltott neuronális diszfunkcióját. Neurobiol. Öregedés 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Microglia funkció Alzheimer-kórban. Elülső. Pharmacol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Hussain, MD; Yan, LJ Microglia, neuroinflflammation és béta-amiloid fehérje Alzheimer-kórban. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimee, NHB; Pareek, T.; Cheong, WF; Wenk, MR; Pant, HC; Frautschy, SA; Alacsony, CM; Kesavapany, S. A kurkumin javítja az ideggyulladást, a neurodegenerációt és a memóriahiányt a p25 transzgenikus egérmodellben, amely az Alzheimer-kór jellemzőit viseli. J. Alzheimers Dis. 2017, 60, 1429–1442. [CrossRef] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. A kurkumin gátolja az A-indukált mikroglia gyulladásos válaszokat in vitro: Az ERK1/2 és p38 jelátviteli útvonalak bevonása. Neurosci. Lett. 2015, 594, 105–110. [CrossRef]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore, R.; Panaro, MA A PI3k/Akt jelátviteli útvonal döntő szerepet játszik a kurkumin gyulladáscsökkentő hatásában az LPS-aktivált mikrogliákban. Int. Immunopharmacol. 2016, 36, 282–290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zaghi, J.; Badmaev, V.; Graves, MC; Bernard, G.; et al. A kurkuminoidok fokozzák az Alzheimer-kórban szenvedő betegek makrofágjainak amiloid-béta felvételét. J. Alzheimers Dis. 2006, 10, 1–7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; Gage, FH Felnőtt hippocampális neurogenezis és szerepe az Alzheimer-kórban. Mol. Neurodegener. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; Jones, MR; Lim, háziorvos; Morihara, T.; Kim, P.; Heath, DD; Rock, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; et al. A kurkumin szerkezete-funkciója, biológiai hozzáférhetősége és hatékonysága az ideggyulladás és az Alzheimer-kór modelljében. J. Pharmacol. Exp. Ott. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Hat hónapos randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, kísérleti klinikai vizsgálat a kurkuminról Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. J. Clin. Psychopharmacol. 2008, 28, 110–113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Heath, DD; Apostolova, LG; et al. Orális kurkumin Alzheimer-kórban: Tolerálhatóság és hatékonyság egy 24-hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. Alzheimer's Res. Ott. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Small, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Miller, KJ; Ercoli, L.; Emerson, ND; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, DA; et al. A kurkumin biológiailag hozzáférhető formájának memória és agyi amiloid és tau hatásai nem elmebeteg felnőtteknél: Kettős vak, placebo-kontrollos 18-hónapos kísérlet. Am. J. Geriatr. Pszichiátria 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. A kurkumin hatása a kognícióra Alzheimer-kórban és az egészséges öregedésben: A preklinikai és klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Brain Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. Európai Parkinson-kór Szövetség. Elérhető online: https://www.epda.eu.com/ (Hozzáférés: 2021. november 3.). 73. Abdul-Latif, R.; Stupans, I.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Természetes antioxidánsok a Parkinson-kór kezelésében: Sejtvonal- és állatmodellekből származó bizonyítékok áttekintése. J. Integr. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF Sejtmodellek, mint eszközök az alfa-synuclein szerepének vizsgálatához Parkinson-kórban. Exp. Neurol. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, WDJ Lizoszomális diszfunkció és -synuclein aggregáció Parkinson-kórban: Diagnosztikai kapcsolatok. Mov. Zavar. 2016, 31, 791–801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Comi, háziorvos; Bresolin, N.; Masliah, E. A mitokondriumok szerepe a neurodegeneratív betegségekben: Az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór tanulsága. Mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. A kurkumin megmenti a PINK1 Knock Down SH-SY5Y sejtes modelljét a Parkinson-kórtól a mitokondriális diszfunkciótól és a sejthaláltól. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Miller, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. A kurkumin előkezelés védelmet nyújthat a mitokondriális károsodás ellen LRRK{252}}mutáns Parkinson-kórban és egészséges kontroll fifibroblasztokban. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, MA; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Az adenozin A2A receptor, a kurkumin és a niacin antagonizálásának lehetséges terápiás hatásai rotenonnal indukált Parkinson-kór egérmodellben. Mol. Sejt. Biochem. 2020, 465, 89–102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotensin II: Új szerepek a gyulladásban, az immunológiában és az öregedésben. EMBO Mol. Med. 2010, 2, 247–257. [CrossRef] 81. Naser, A.; Aziz, WM; Ahmed, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Rotenon által kiváltott Parkinsonizmus-szerű betegség patkányokban: Kurkumin, dopamin agonista és adenozin A2A receptor antagonista kezelési szerepe. Curr. Aging Sci. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabád, MR; Sardroodi, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Influence of curcumin and rozmarinic acid on disrupting the general properties of Alpha-Synuclein oligomer: Molecular dynamics simulation. J. Mol. Grafikon. Modell. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; Sun, X.; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Research Progress on Natural Product Ingredients' Therapeutic Effects on Parkinson Disease by Regulating Autofágia. Evid.-alapú kiegészítés. Altern. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. A kurkumin védő hatása a dopamin neuronokra Parkinson-kórban és mechanizmusa. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Transzkripciós faktor EB: Az autofagoszóma és a lizoszóma központi szabályozója. Hepatology 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB egy pillantásra. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [CrossRef] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. A kurkumin-származék aktiválja a TFEB-et és véd a Parkinson-kóros neurotoxicitás ellen in vitro. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. A Sevoflflurane kognitív károsodást indukál fiatal egerekben autofágián keresztül. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]