Új PKD2 missense mutáció P.Ile424Ser több májcisztában szenvedő egyénnél: Esetismertetés Ⅱ

3. Megbeszélés

ADPKDBear et al. 1984-ben Ravine et al. 1994-ben, és Pei et al. 2009-ben ésbizonyítékokon alapuló irányelvek a policisztás vesebetegség kezelésére2017-ben jelentek meg Japánban [5–8]. Az ADPKD diagnózisa a következő kritériumokon alapul: igazolt családi betegség; 16 éves vagy idősebb korban kezdődik; három vagy több ciszta jelenléte hasi CT-n, MRI-n vagy ultrahangon; és olyan betegségek kizárása, mint az egyszerű vese ciszták, tubuláris acidózis, multicisztás vese, multifokális vese ciszták, medulláris cisztás vesebetegség, szerzett vese cisztás betegség, ésautoszomális recesszív policisztás vesebetegség [8].

CISTANCHE KIVONAT 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT VESEHOZ

Esetünkben több mint öt bilaterális vese ciszta volt, a betegség lefolyása során nem volt veseműködési zavar, és a májcisztákon kívül egyéb extrarenalis elváltozások sem voltak, és az azonosított PKD2 mutáció feltételezhetően a többszörös májciszták fő oka. Bár korábbi tanulmányok már említették, hogy az ADPKD esetek többségét a mutáció okozzaPKD1gén esetében elmulasztották megemlíteni, hogy aPKD1mutáció esetén a betegség korábban jelentkezik, és a betegség nagyobb valószínűséggel halad előrevégstádiumú veseelégtelenség (ESRF), míg a bemutatás esetén aPKD2a mutáció kevésbé súlyos, és kisebb valószínűséggel vezet ESRF-hez. A leggyakrabbanextrarenális lézió ADPKD-benpolicisztás májbetegség formájában fordul elő, amelyet a Gigot-besorolás szerint osztályoznak a CT-n megfigyelt ciszták száma, mérete és eloszlása ​​alapján, hogy értékeljék a betegség súlyosságát. Ennek megfelelően az elváltozások kezelésére szkleroterápiát, koszorúér-embóliát, ciszta megnyitását, hepatektómiát vagy májátültetést végeznek. A többszörös májciszták tünetei főként kompressziós tünetek, beleértve az emésztőrendszeri zavarokat, mint például a hasi puffadás, a felső hasi fájdalom és a csökkent táplálékfelvétel; légzési zavarok a tüdő és a szív összenyomódása miatt, fájdalom és az életjelek változása a szakadás miatt; és vérzés miatti vérszegénység. Ezen túlmenően, ha a ciszta falának szabálytalan megvastagodása vagy kontraszthatás a képalkotás során, nem zárható ki mucinosus cisztás neoplazma vagy az epevezeték intraduktális papilláris neoplazmája, és rosszindulatú átalakulás vagy rákmegelőző elváltozások alakulhatnak ki.észlelhető. Ezért a beteget sebészeti reszekciónak vetik alá a rosszindulatú átalakulás és a rákmegelőző elváltozások kiküszöbölése érdekében.

Esetünkben a beteget a Gigot II-es típusba soroltuk (diffúzan eloszló kis-közepes pikkelyek a májban, bizonyos fokú, pikkelyek nélküli normál májparenchyma megléte mellett), és a műtéti reszekció eredményes volt [9]. . Mivel anyai nagyapja és anyja is felmutatta a történelempolicisztás vesebetegség és többszörös májciszták, a beteget tájékoztatták aADPKD lehetősége, és genetikai tanácsadás után genetikai diagnózist is felállítottak. A p.Ile424Ser új missense variánst találtuk a PKD2 génben, amelyről úgy gondolták, hogy a betegség egyik kiváltó génje. Ezt a missense variánst korábban nem regisztrálták az általános populációban, és in-silico elemzésünk határozottan arra utalt, hogy patogén mutációról van szó.

Eddig a jelentések szerint az ADPKD-t a PC1 (membránfehérje) és a PC2 (kationos tranziens receptorpotenciálcsatorna) policisztin fehérjék intracelluláris szintjének csökkenése okozta, amelyeket a PKD1 (kromoszóma lókusz 16p13.3) és a PKD2 gének (kromoszómális lókusz) kódolnak. 4q22.1), amelyek heterodimereket képeznek a sejtek csillóiban (4. ábra). A sejtek csillóiban lecsökkent heterodimerképződés cisztaképződéshez vezet, és a vese ciszta képződésének molekuláris mechanizmusa tisztázódott [10–15]. Ezenkívül a p.Ile424Ser változat a PC2 3 lapján található [2]. A fehérjeszerkezet-elemzés kimutatta, hogy az 1. ujj és az egyik policisztin domén 4- 5 fordulója között kialakult barázda kölcsönhatásba lép a szomszédos policisztin domén 3- 4 fordulatával és H1 hélixével. Ezért úgy gondoltuk, hogy a p.Ile424Ser változat megváltoztathatja a 3 lapos szerkezetet, megakadályozva, hogy más tartományokkal kölcsönhatásba lépjen, majd megakadályozza a csatorna összeállítását és elnyomja a funkciót.

A többszörös májciszták kialakulásának hátterében álló mechanizmusokat azonban még tisztázni kell. Ezek a mechanizmusok specifikusak lehetnek az epevezeték epitéliumából származó májcisztákra. Ezért, mivel a génmutációt a jelen tanulmány azonosította, a jövőbeni kutatásnak arra kell irányulnia, hogy további bizonyítékokat szolgáltasson e mutáció patogenitására, és feltárja a májciszták kialakulásának lehetséges mechanizmusait. A rendszeres képalkotó elemzés eredményein túlmenően a többszörös májciszták előfordulási gyakorisága ADPKD-ben szenvedő betegeknél 20%-tól (a huszonéves betegeknél) 75%-ig (az ötvenes éveiben járó betegeknél) [16]. A többszörös májciszták korábban jelentkeznek a nőknél, mint a férfiaknál, és súlyosabbak a többször szült nőknél, mint más nőknél. Feltételezik, hogy az ösztrogén fontos szerepet játszik a májciszták kialakulásában, mivel a menopauza után ösztrogénpótló kezelésben részesülő nőknél ciszta-megnagyobbodás figyelhető meg [17–19]. Háromszor szült betegünknél az ösztrogén szerepet játszhatott a ciszták megnagyobbodásában, ami aggodalomra ad okot, hogy a ciszták tovább növekedhetnek. Jelenleg egy év telt el a műtét óta, és a képalkotáson nincs jele ciszta megnagyobbodásnak.

4. ábra: Az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) patogenezisében szerepet játszó jelátviteli útvonalak. Az ADPKD-t a PKD1 és PKD2 mutációi okozzák, amelyek a PC1 és PC2 policisztin fehérjéket kódolják, amelyek heterodimereket képeznek a sejtek csillóiban. A PC1 és PC2 különböző jelátviteli útvonalakon működnek. A PC1 és PC2 kötődik egy fehérjekomplexhez, amely az elsődleges csillóban található, és amely áramlás által szabályozott Ca{10}} csatornaként működik. Bármely komplex fehérje hibája csökkenti a Ca2+ beáramlását, és alacsony Ca2+ intracelluláris koncentrációhoz vezet. A PC1/PC2 komplex kölcsönhatásba lép a STAT-t foszforiláló JAK2-vel és aktiválja azt. A STAT általában gátolja a ciklin/CDK útvonalakat, amelyek elősegítik a sejtciklus progresszióját; ennélfogva az ADPKD-ben történő leszabályozása fokozza a hámsejtek proliferációját. A PC1 és PC2 G-fehérjéken és különböző PKC izoformákon keresztül jelet ad a JNK és a p38 aktiválásához, amelyek viszont stimulálják az AP1 transzkripciós faktort. A sejtmembránon és a citoszol/nukleáris receptorokon (ER) keresztül ható ösztrogén szintén serkentheti a sejtproliferációt. Ez az ábra egy korábbi, „Szomatosztatin, ösztrogén és policisztás májbetegség” című tanulmány 1. ábrájából származik [19]. Módosítva és újranyomva a [19] hivatkozásból Copyright (2013), az Elsevier engedélyével [licencszám: 5275740748526].

4. Konklúziók

Új PKD2 missense p.Ile424Ser mutációt találtunk egy ADPKD-ben szenvedő betegben, aki főként policisztás májbetegségben szenved, és in-silico analízisünk határozottan azt mutatta, hogy ez a mutáció valószínűleg patogén mutáció. A betegség leküzdésére májcystectomiát és hepatectomiát végeztek. Úgy gondoljuk, hogy eredményeink a PKD2 mutáció patogén természetére utalnak, és támpontot adnak a májciszta kialakulásának molekuláris mechanizmusához.

Hivatkozások

1. Grantham, JJ Klinikai gyakorlat. Autoszomális domináns policisztás vesebetegség.N. Engl. J. Med.2008, 359, 1477–1485. [CrossRef] 

2. Shen, PS; Yang, X.; DeCaen, PG; Liu, X.; Bulkley, D.; Clapham, DE; Cao, E. The Structure of the Polycystic Kidney Disease Channel PKD2 in Lipid Nanodiscs.Sejt2016, 167, 763–773.e11. [CrossRef] [PubMed] 

3. Richards, S.; Aziz, N.; Bale, S.; Bick, D.; Das, S.; Gastier-Foster, J.; Grody, WW; Hegde, M.; Lyon, E.; Spector, E.; et al. Szabványok és irányelvek a szekvenciaváltozatok értelmezésére: Az American College of Medical Genetics and Genomics és a Association for Molecular Pathology közös konszenzusos ajánlása.Genet Med.2015, 17, 405–424. [CrossRef] [PubMed] 

4. Togi, S.; Ura, H.; Niida, Y. Multimoduláris, hosszú távú PCR-alapú következő generációs szekvenálási vizsgálatok optimalizálása és validálása a Tuberous Sclerosis Complex mutációjának átfogó kimutatására.J. Mol. Diagn.2021, 23, 424–446. [CrossRef] [PubMed]

5. Medve, JC; McManamon, P.; Morgan, J.; Payne, RH; Lewis, H.; Gault, MH; Churchill, DN; Opitz, JM Életkor a klinikai kezdetnél és a felnőttkori policisztás vesebetegség ultrahangos kimutatásakor: Adatok genetikai tanácsadáshoz.Am. J. Med. Közönséges petymeg.1984, 18, 45–53. [CrossRef] [PubMed] 

6. Ravine, D.; Gibson, RN; Walker, RG; Sheffield, LJ; Kincaid-Smith, P.; Danks, DM Ultrahangos diagnosztikai kritériumok értékelése autoszomális domináns policisztás vesebetegség esetén 1.Gerely1994, 343, 824–827. [CrossRef] 

7. Pei, Y.; Obaji, J.; Dupuis, A.; Paterson, AD; Magistroni, R.; Dicks, E.; Parfrey, P.; Cramer, B.; Coto, E.; Torra, R. Az ADPKD ultrahangos diagnózisának egységes kritériumai.J. Am. Soc. Nephrol.2009, 20, 205–212. [CrossRef] [PubMed] 

8. Bizonyítékokon alapuló policisztás vesebetegség (PKD) gyakorlati irányelvei, 2020. Elérhető online:https://minds.jcqhc.or.jp/docs/gl_ pdf/G0001221/4/polycystic_vese_disease.pdf(Hozzáférés: 2021. május 27.).

9. Garcea, G.; Rajesh, A.; Dennison, R. A máj cisztás elváltozásainak sebészeti kezelése.ANZ J. Surg.2016, 83, E3–E20. [CrossRef] [PubMed] 

10. Bergmann, C.; von Bothmer, J.; Brüchle, NO; Venghaus, A.; Frank, V.; Fehrenbach, H.; Hampel, T.; Pape, L.; Buske, A.; Jonsson, J. Több PKD gén mutációi magyarázhatják a korai és súlyos policisztás vesebetegséget.J. Am. Soc. Nephrol.2011, 22, 2047–2056. [CrossRef] [PubMed] 11. Leonhard, WN; Zand