A nukleáris sirtuinok és az immunrendszer öregedése 2. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

4. Monociták és makrofágok

A makrofágok a test minden szövetében megtalálhatók [59]. Kritikusak a szöveti homeosztázisban a kontextus-specifikus funkciók fejlődése során, mint például a tüdő alveoláris makrofágjai vagy a központi idegrendszer mikroglia sejtjei.

Szövetspecifikus szerepük mellett a makrofágok arról is jól ismertek, hogy képesek fagocitálni a kórokozókat, ami antigénprezentációhoz és gyulladáshoz vezet. A makrofágok eritro-mieloid prekurzorokból származnak a korai embriófejlődés során, vagy a felnőttkorban beszűrődő monocitákból. Az embrió-eredetű és a monocita eredetű makrofágok egyaránt képesek fenntartani bőségüket önmegújulás útján, ha szükséges. A makrofágok reagálnak a környezetre, ami a funkcionális állapotok spektrumának megszerzését eredményezi. Az antigén stimuláció hatására a makrofágok aktiválódnak és polarizálódnak egy pro- vagy gyulladásgátló fenotípusba, az úgynevezett klasszikusan aktivált Ml-be, illetve az alternatív M2-makrofágokba. Az Ml makrofágok citotoxikus és szövetkárosodást okozó proinflammatorikus funkciókat látnak el, míg az M2 makrofágok fontosak a gyulladás feloldásában és a szövetek helyreállításában. A makrofágok működése megváltozik az idős gazdaszervezetekben, ami rossz eredményeket eredményez a fertőzések és a szöveti degeneráció után [60]. Az idős makrofágok fenotípusos jellemzői a makrofág populációtól függően eltérőek lehetnek, de sok tanulmány azt mutatja, hogy az idős gazdaszervezetből származó makrofágok fagocitáló kapacitása csökkent, és inkább gyulladást elősegítő fenotípus felé torzulnak. A makrofágok kimerülése idős egerekben immunterápiás kezelés alatt a proinflammatorikus citokintermelés és a túlélés csökkenésével jár [61]. Hasonlóképpen, a makrofágok célzása idős egerekben javítja a perifériás idegszerkezetet és az izomzat teljesítményét [62]. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a makrofágok életkor előrehaladtával történő deregulációja jelentős mértékben hozzájárul a szervezet általános öregedéséhez.

Számos bizonyíték utal arra, hogy a nukleáris sirtuinok támogatják az immunszuppresszív funkciókat és az M{0}} kapcsolódó válaszokat (2. és 4. ábra). Például a SIRT6 expressziója növekszik az egér BM-makrofágokban M2-polarizációs körülmények között [55]. Hasonlóképpen, a SIRT2 expressziója csökken az egér mikrogliákban LPS stimuláció hatására, ami Ml polarizációt indukál [56].cistanche koleszterinA sirtuinok számos szinten támogatják a makrofágok biológiáját, beleértve a sejtdifferenciációt, az önmegújulást, a polarizációt és az aktiválást. A SIRT1 és SIRT2 fehérje szintje nő a humán monociták makrofágokká történő differenciálódása során, és kannabinollal történő gátlásuk (1. táblázat) vagy hiányuk proinflammatorikus fenotípus kialakulását idézi elő[46]. A SIRT1 és SIRT2 megakadályozza a proinflammatorikus gének idő előtti expresszióját kromatin szerkezetük szabályozásán keresztül. Mechanikailag a SIRTl és a SIRT2 kölcsönhatásba lép a DNS-metiltranszferáz 3B (DNMT3B) enzimmel, hogy elősegítse a DNS-metilációt a H3K4me3 és H3K27ac lerakódásának korlátozása mellett [47]. A Sirt6W LysM-Cre egerekből származó BM-eredetű makrofágok, amelyekben a SIRT6 gén specifikusan deletálódik a mieloid sejtekben, fokozott mértékben expresszálják a proinflammatorikus citokinek, köztük az interleukin (IL)-6, a tumornekrózis faktor (TNF-) expresszióját. , és interferon (IFN- ), valamint megnövekedett migrációs képesség a WT kontrollokhoz képest, de nem ismert, hogy ez a sejtdifferenciálódás károsodásának köszönhető-e[55].

A SIRT1, SIRT2, SIRT6 és SIRT7 aktivitások szintén fontosak a makrofágok polarizációjának egyensúlya szempontjából (4. ábra), amely a specifikus ingerektől és a downstream jelátviteli eseményektől függ [66]. Az M1 polarizáció reakcióként olyan triggerekre reagál, mint az LPS vagy az IFN-y, és erősen függ a nukleáris faktor-kB (NF-KB) transzkripciós faktortól, amely a gyulladás és az életkorral összefüggő utak fő szabályozója [13,66]. Az M2 polarizációt olyan ingerek indukálják, mint az IL-4 vagy ⅡL-10, és különböző kaszkádjeleket használ, beleértve a jelátalakítót és a 6-os transzkripció aktivátorát (STAT6), valamint a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor y (PPARy) aktiválását. Számos tanulmány kimutatta, hogy a SIRT1, SIRT2 és SIRT6 korlátozza a makrofágok gyulladását az NF-kB szabályozásán keresztül [55,57,58]. A SIRT1, SIRT2 és SIRT6 knockout BM makrofágok az NF-kB p65 alegység hiperacetilációját mutatják, ami megnöveli annak transzkripciós aktivitását, és fokozza az NF-kB célgének, köztük az IL-6, TNF-a és IL{ kifejeződését. {34}} . A SIRT1, SIRT2 és SIRT6 biokémiai és funkcionális kölcsönhatása az NF-kB-vel számos sejttípusban jól dokumentált [13,65,67], ami arra utal, hogy az NF-kB szabályozásának hasonló mechanizmusai létezhetnek makrofágokban. A HeLa sejtekben a SIRT6: a H3K9ac dezacetilezésével elnémítja az NF-kB célgének expresszióját [13].cistanche deserticola mellékhatásaiEzenkívül a 293F-sejtekben a SIRT6 elősegíti az NF-KB-represszor, az IkBa (a B-sejt-inhibitorban lévő kappa könnyű polipeptid génfokozó nukleáris faktora, ) expresszióját egy olyan mechanizmuson keresztül, amely magában foglalja az SUV39H1 hiszton-metiltranszferáz cisztein-monoubiquitinációját, ami azt eredményezi. az IkBa génpromotertől való disszociációjában, és ennek következtében a génaktivációban [68]. Egér embrionális fibroblasztokban a SIRT2 közvetlenül dezacetilezi az NF-kB p65 alegységét a 310-es lizinnél, elnyomva annak transzkripciós aktivitását [67]. A SIRT2 dezacetilezi a H4K16ac-et a G2/M átmenet során, de azt, hogy a SIRT2 epigenetikailag szabályozza-e az NF kB-t, megcélozza-e a géneket a gyulladás során vagy hasonló körülmények között, még nem vizsgálták. Végül arról számoltak be, hogy a SIRT7 expressziója korfüggő módon csökken az egészséges betegek leukocitáiban. A monocita THP-1 sejtvonalban a PMA által közvetített monocitákról makrofágokra történő differenciálódás fokozza a SIRT7 expresszióját, míg a SIRT7 túlzott expressziója növeli a differenciálódási markereket a nem stimulált THP-1 sejtekben [64].

További információért kattintson ide

A SIRTI és a SIRT2 fontos szerepet játszanak a mikroglia aktivációban és az agygyulladásban is, amelyek jelentős hatással vannak az életkorfüggő neurodegeneratív betegségekre [56,69]. A SIRT1 túlzott expressziója a mikroglia sejtekben szintén megvédi az idegsejteket az amiloid peptid által kiváltott haláltól, ami az Alzheimer-kór patogeneziséhez kapcsolódó neurotoxikus útvonal [69]. Az LPS-sel fertőzött Sirt2/egerek és SIRT2 KD mikrogliasejtek erősebb mikroglia proinflammatorikus válaszreakciót mutatnak, beleértve a magasabb szintű citokinszekréciót és szabadgyök-termelést, valamint a sejthalált [56]. Molekuláris szinten a SIRT1 és SIRT2 gyulladásgátló tulajdonságait az NF-kB aktivitásának leszabályozásával fejtik ki. A SIRT2 enzimatikus képességeit a foszforiláció modulálja, és ennek a poszttranszlációs módosításnak a hiánya a SIRT2 S331 szerinjén megakadályozza az NF-kB acetilációt a mikroglia sejtekben. Valójában a foszfor-rezisztens SIRT2 S331A mutáns, de nem a foszfo-mimetikus SIRT2 S331D mutáns túlzott expressziója a mikrogliákban a p65 alegység acetilációjának csökkenését eredményezi a 310-es lizinnél, ami valószínűleg NF-kB célpontot eredményez.

Bár a makrofágok terminálisan differenciált sejtek, képesek a helyi proliferáció révén önfenntartásra, függetlenül a hematopoietikus prekurzor differenciálódástól, ami általában az őssejtekhez társul [70]. A SIRTl részt vesz a makrofágok önmegújulásában azáltal, hogy szabályozza a sejtciklus progresszióját és proliferációját [42].cistanche adagolás redditA SIRT1 KD makrofágok kevésbé hatékonyak a telepképzési vizsgálatokban, és Gl-sejtciklus-leállást mutatnak, amely a Myc leszabályozásával, az E2 faktor (E2F) károsodott foszforilációjával és a FOXOl transzkripciós faktor megnövekedett nukleáris transzlokációjával kapcsolatos. Ennek megfelelően a SIRT1-hiány az önmegújulásban fontos szerepet játszó Myc és E2F útvonalak géncsendesítését, valamint a sejtciklus leállását okozó FOXO faktorokat magában foglaló útvonalak felszabályozását eredményezi. Hasonló fenotípus figyelhető meg a NAM-mal kezelt makrofágokban (1. táblázat), ami felveti annak lehetőségét, hogy más sirtuinok is részt vesznek az önmegújulási folyamatban.

A Cistanche öregedésgátló hatású

A sirtuinok jól bevált gyulladáscsökkentő szerepe ellenére csak egy tanulmány foglalkozott a makrofágok öregedéséhez és az életkorral összefüggő betegségek kialakulásához való hozzájárulásukkal. Az öregedő sejtek jelenléte az idős szövetekben elősegíti az M1 makrofágok polarizációját és aktivációját, ami szöveti gyulladást és az inzulin jelátviteli zavarokat eredményez. Ebben a tekintetben a mieloid SIRT2-ről kimutatták, hogy védelmet nyújt a glükóz intoleranciával szemben azáltal, hogy szabályozza az időskori gyulladást [63]. Azt, hogy a SIRT2 hogyan szabályozza ezt a folyamatot, az NLRP3 gyulladással való funkcionális kölcsönhatása magyarázza (4. ábra), amint azt a HSC-k is beszámolták. A makrofágokban a SIRT2 kölcsönhatásba lép és deacetilezi az NLRP3 vázfehérjét, hogy elnyomja az NLRP3 gyulladásos összeállítását és aktivitását. Fontos, hogy a SIRT2 szintje az életkor előrehaladtával csökken a makrofágokban, az NLPR3 acetilációjának és aktivációjának növekedésével összefüggésben. Ezenkívül a korábban idős makrofágokkal együtt tenyésztett fehér zsírszövet gyengébb inzulin jelátvitelt mutat a fiatal kontrollokhoz képest, amelyek megmenthetők SIRT2-vel transzdukált régi makrofágokkal vagy egy konstitutív deacetilált NLPR3 formával. Ez a tanulmány kiemeli a SIRT2-NLPR3 tengelyt a makrofágokban, mint érdekes célpontot az életkorral összefüggő gyulladások visszafordítására és a glükóz homeosztázis javítására.

5. Eozinofilek

Az eozinofilek fontos szerepet játszanak a helminth parazita fertőzések és az allergiás gyulladások, például az allergiás nátha és az asztma elleni védekezésben. Egyéb szerepek közé tartozik a sejtmetabolizmus, a termogenezis és a tumorellenes válaszok. Az eozinofilek a csontvelőben IL-5 jelenlétében képződnek, ez a folyamat kritikusan függ a GATA-1 transzkripciós faktortól [73]. Embereknél és egereknél a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az eozinofilek gyakorisága csökken az idős gazdaszervezetek fehér zsírszövetében [74]. Az eozinofilek mennyiségének ez az életkortól függő csökkenése korrelál a gyulladások előfordulásával és a különböző életkorral összefüggő állapotok kialakulásával, beleértve az immunizálásra adott gyengeséget és károsodott immunválaszt. Fontos, hogy a fiatal eozinofilek átvitele idős egérrecipiensekbe csökkenti a szisztémás alacsony fokú gyulladást, javítja a fizikai teljesítményt, valamint az immunrendszer differenciálódását és aktivitását, kiemelve a fiatal eozinofilek fiatalító szerként betöltött szerepét.

A sirtuinok és eozinofilek szerepéről nagyon korlátozottak az ismereteink (2. és 5. ábra). Csak egy jelentés írja le a köztük lévő funkcionális kölcsönhatást (5A. ábra)[75]. Néhány bizonyíték azonban arra utal, hogy a sirtuinok fontos szerepet játszanak az eozinofil biológiában. A DNS-károsodásra adott válasz például egy olyan folyamat, amely szorosan kapcsolódik a nukleáris sirtuin aktivitáshoz [76], és ismert, hogy az eozinofilekben erősebb, mint más veleszületett immunsejtekben[77]. A SIRT6 fontos az eozinofilek differenciálódásához és működéséhez [75]. A BM-sejtek in vitro differenciálódása eozinofilekké megváltozik SIRT6 hiányában. Ezenkívül az eozinofilek által közvetített M2 makrofág polarizáció, amely folyamat az eozinofil IL-4 szekréciójától függ, szintén károsodik Sirt67 eozinofilek jelenlétében. A SIRT6 szabályozza a GATA-1 mennyiségét és aktivitását, amely egy transzkripciós faktor, amely az eozinofil vonal kötődéséhez és differenciálódásához szükséges [73]. Érdekes módon a SIRT6 az enzimaktivitásától függetlenül elősegíti a GATA{17}} transzkripciós aktivitását. A SIRT6 egy hármas komplexet képez a GATA-1-dal és a p300-zal, hogy pozitívan szabályozza a GATA-1 aktivitását, így lehetséges, hogy a SIRT6 állványfehérjeként működik, hogy a p300 acetiltranszferázt ebbe a komplexbe toborozza. Hasonlóan az idős gazdaszervezetekhez, a hidegnek való kitettség után mieloid. A Sirt{24}}egerekben alacsonyabb az eozinofilek gyakorisága a fehér zsírszövetben, mint a WT egerekben. Az adaptív termogenezishez citokinek, köztük IL-4 termelésére van szükség az eozinofilek által, ami az M2 makrofágok polarizációjához vezet, és viszont elősegíti a fehér zsírsejtek barnulását és hőtermelést. Bár ez a tanulmány foglalkozott az eozinofil SIRT6 szerepével a barna zsírsejtek aktivitásában, meg kell jegyezni, hogy a barna zsírszövet depói és funkciója csökken az időseknél [78], ami új utakat sugall a szervezet öregedésének mechanizmusainak és az eozinofil SIRT6-tal való lehetséges kapcsolatának megértéséhez. .

differenciálás, esetleg GATA{0}} stabilizálásán és aktiválásán keresztül [75]. A (B)SIRT2 fokozza az NK-sejtek által közvetített citotoxicitást a hepatocelluláris karcinóma sejtekkel szemben, de a mögöttes rnolekuláris mechanizmus többnyire ismeretlen [79]. (C) A DC-kben a SIRT1 szabályozza a citokin expresszióját, ami fontos következményekkel jár a későbbi Th-differenciálódásra nézve [80-82]. A SIRT1 elősegíti a Treg-differenciálódást a TGF- 1-on keresztül, HIF1--függő módon. A SIRT1 az IRF1 dezacetilációján keresztül is elősegíti a Th17 differenciálódását, ezáltal korlátozza kötődését az il-27p28 promoterhez, és elhallgatja expresszióját. Ezenkívül a zimozánra válaszul a SIRT1-et az il{16}}a gén promóterébe toborozzák, hogy elnyomják expresszióját és korlátozzák a Th1 differenciálódását. (D) A SIRT6-ra mind az egyenáramú differenciálódáshoz, mind az éréshez szükség van, de az érintett molekuláris mechanizmusokat nem vizsgálták [48].

6.NK Cells

Az NK-sejtek citotoxikus limfociták, amelyek fontos szerepet játszanak a vírussal fertőzött sejtekkel és daganatokkal szembeni veleszületett immunitásban. Az NK-sejtek perforint és granzimeket választanak ki, és sejthalál ligandumokat expresszálnak a felszínükön, hogy indukálják a célsejt apoptózisát. Ezenkívül az NK-sejtek számos gyulladást elősegítő citokint választanak ki, beleértve a TNF-x-et és az IFN-t, amelyek fontos szerepet játszanak az immunválasz fenntartásában és erősítésében a makrofágok és a dendritesejt-aktiváció révén. Idős emberekben az NK-sejtek kompartmentje az érett, hosszú életű keringő NK-sejtek számának növekedésével jár [83]. E növekedés ellenére az NK-sejtek által közvetített citotoxicitás, beleértve a granulaszekréciót és a halálreceptorok által közvetített pusztulást, károsodott, ami rossz vírusválaszokat és a rák kialakulásának fokozódását eredményezi. A sirtuinok szerepét az NK-sejtek működésében kevéssé vizsgálták (2. 5). A humán SIRT1 expresszió szintje magas az idős NK-sejtekben [84]. Különösen a SIRT1 expresszió szintje szignifikánsan magasabb a 85 évnél idősebb alanyok humán NK-sejtjeiben, mint a 75 és 21 éves átlagéletkorú idősebb és fiatal emberekben. illetőleg. Hasonlóképpen, a hősokk-fehérje 70 (HSP70), egy fehérje, amely fontos szerepet játszik a fehérje feltekeredésében és a SIRT1 aktivitás downstream effektora a fehérjeminőség szabályozásában [85], szintén magas a 85 év feletti idős emberekben. Ugyanebben a csoportban a szuperoxid-diszmutáz 2 (SOD2), egy fő antioxidáns enzim, amelyet sok sejtben a SIRT1 szabályoz [86], szintén erősen expresszálódik az aktivált NK-sejtekben.cisztanche kivonat előnyeiA további vizsgálatok segíthetnek megérteni a SIRT1 szerepét az elöregedett NFK sejtekben, és megmutatni, hogy a SIRT1 funkcionális kapcsolatban áll-e a HSP70-vel és a SOD2-vel.

A SIRT2 elősegíti a máj NK-sejtek aktivitását hepatocelluláris karcinómára adott válaszként (5B. ábra) (HCC)[79]. A SIRT2 expressziója specifikusan fokozza a HCC-ből származó máj NK-sejteket. indukált egerek, ahol elősegíti az NK-sejtek aktivitását. A SIRT2-túltermelő NK-sejtek magasabb proinflammatorikus citokineket, citotoxikus granulumokat választanak ki, és fokozott tumorölő aktivitással rendelkeznek, míg a SIRT2 KD csökkenti az NK-sejtcitotoxikus aktivitást. A SIRT2 aktivitása korrelál az extracellulárisan szabályozott kináz 1/2 (Erk1/2) és a p38 fokozott foszforilációjával, amelyek két, az NK-sejtek aktivitása szempontjából fontos jelátviteli útvonal. Annak ellenére, hogy a SIRT2 fontos szerepet játszik a máj NK-sejtek által közvetített tumorellenes válaszreakcióban, ennek a sirtuinnak az NK-sejtek öregedésében játszott szerepét még fel kell tárni. 7. Dendritikus sejtek

A dendritikus sejtek (DC-k) antigénprezentáló sejtek, amelyek fontos szerepet játszanak az adaptív immunitásban és az öntolerancia fenntartásában. Egyensúlyi állapotban a dendritikus sejtek erősen fagocitálóak, és folyamatosan jelen vannak saját antigénekkel, hogy korlátozzák a T-sejtek reaktivitását. Fertőzéskor a DC-k érnek, ami a kostimulátor receptorok, köztük a CD80, CD86 és MHC-II molekulák fokozott expresszióját, proinflammatorikus citokinek szekrécióját és a T-sejtek aktiválódását eredményezi. A fő dendritikus altípusok közé tartoznak a mieloid eredetű hagyományos dendritikus sejtek (cDC) és a plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC), amelyek limfoid prekurzorból származnak. Az öregedés jelentős változásokat okoz az egyenáramú aktivitásban. Általánosságban elmondható, hogy miközben a kórokozókra adott DC-reakció csökken, megnövekszik a reaktivitás a saját antigénekkel szemben, és fokozódik a proinflammatorikus citokinek expressziója, amelyek hozzájárulnak a tolerancia lebomlásához és a gyulladáshoz[87].

Míg a SIRTl nélkülözhetetlen a DC differenciálódáshoz és éréshez, a DC SIRTl nagy jelentőséggel bír a Th-közvetített immunválaszok egyensúlyának fenntartásában (2. és 5. ábra). Valójában a SIRT1 expressziója nő a DC-kben a Toll-like receptor (TLR) stimuláció hatására emberekben és egerekben, és deléciója egerekben megváltozott T-sejt polarizációt eredményez [80,81] Számos kutatócsoport azonban a SIRTl ellentétes szerepéről számolt be. sejttípus (5C. ábra). Yang és munkatársai azt találták, hogy a DC SIRT1 irányítja a Th17 sejtek, egy gyulladásos tulajdonságokkal rendelkező T-sejt alcsoport termelését az IL-27, egy gyulladásgátló citokin, amely elnyomja a Th17 differenciálódását, termelését korlátozva. . Valójában azokban a Sirt10 CD110-Cre egerekben, amelyekben a SIRTl kifejezetten törlődik a DC-kben, alacsonyabb a Th17-sejtek százaléka. Molekuláris szinten a SIRTl kölcsönhatásba lép az 1-es interferon szabályozó faktorral (IRF1), amely az IL-27 expressziójához kapcsolódó transzkripciós faktor, és dezacetilezi azt. Az IL-27 egy fehérje heterodimer, amely p28 alegységekből és az Epstein-Barr-indukált gén 3(EBI3)SIRT1-függő IRF1 dezacetilációja csökkenti az IRF1 kötődését az il-27p28 gén promóteréhez, ami elhallgattatásában, ami az IL-27 termelés csökkenéséhez és a Th17 differenciálódás elősegítéséhez vezet. A DC-kben a Sirt1 deléció hasonló egérmodelljét használva Liu és munkatársai arról számoltak be, hogy a DC SIRT1 diktálja a Thl és a szabályozó T (Treg) sejttermelés egyensúlyát DC-stimuláció esetén, anélkül, hogy a Th17-vonalban megváltozna. A Sirt1/DC-vel rendelkező egerekben nagyobb százalékban találhatók IFNyt T-sejtek és IFNy-szekréció, alacsonyabb százalékban pedig FOXP3 plusz T-sejtek és FOXP3-mRNS-szintek. Ebben a vizsgálatban a SIRT1 szabályozza az IL-12 és a TGF{{40} termelését. }, két jellegzetes citokin a Thl és Treg differenciálódásra, hipoxia-indukálható a-faktor (HIFla)-függő módon. Humán DC-kben a SIRTl korlátozza az IL-12p70 termelődését is a zimozánra adott válaszként, amely egy TLR2 stimulus, amely az immuntoleranciában és a Thl citokin downregulációjában játszik szerepet [82]. Az IL-12p70 p35 és p40 alegységek heterodimerje, amelyeket az IL-12a, illetve az IL-12b gének kódolnak. Mechanikailag a zimozán a SIRTl-t az IL-12a gén promóterébe vonja be, ami kromatin-tömörödést eredményez az 1. nukleoszómán és hiszton dezacetilációt, ami korlátozza az IL-12p35 expresszióját. Összességében ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a SIRTl a DC-k citokintermelésének fő szabályozója, és fontos következményei vannak a későbbi T-sejt-alcsoport-generációnak.

Emberekben és egerekben a SIRT6 részt vesz a dendrites sejtek differenciálódásában és érésében (5D ábra)[48]. A WT kontrollokhoz képest a Sirt6/egerek csontvelőjében kevesebb cDC prekurzor található. Ezenkívül a BM-sejtekből származó egér DC-k in vitro differenciálódása és érése károsodik SIRT6 hiányában. Feltűnőbb eredményeket értek el a cDC-generáció humán modelljében, amelyben a SIRT6 S6 inhibitorral történő gátlása (1. táblázat) súlyosan rontja a monociták DC-kké történő differenciálódását. Fenotípusos szempontból az egér Sirt6//BM eredetű DC-k kevésbé érettek, amit a CD86, CD80 és MHCII csökkent expressziója, megnövekedett endocitikus kapacitás és a limfocita proliferáció stimulálásának csökkent képessége mér. Fontos, hogy a Sirt6/BM eredetű DC-kben az LPS-sel való TLR-kapcsolat a TNF-o- és IL{14}}termelő sejtek százalékos arányának növekedését eredményezi, ami arra utal, hogy a SIRT6 finomhangolja a citokintermelést ezekben a sejtekben. Összességében ez a tanulmány kiemeli a SIRT6 fontos szerepét a DC-kben, és azt sugallja, hogy a SIRT6 hiánya az idős DC-ben részben felelős lehet a gyenge immunválaszért és a gyulladásért. 8. Adaptív immunitás

Míg a veleszületett immunrendszer felismeri a kórokozók és a sérült gazdasejtek széles körében jelenlévő alacsony specifitású ismétlődő motívumokat, az adaptív immunrendszer figyelemre méltó magas fokú antigénspecifitása miatt. A B- és T-limfociták, az adaptív immunitás két sejttagja, a csontvelőben keletkeznek (2. ábra), bár a T-sejt progenitorok ezt követően a csecsemőmirigybe vándorolnak, hogy befejezzék érésüket. Az érett B- és T-sejtek a véráramban és a nyirokrendszerben keringenek, és mindkettő B-sejt-receptorokat (BCR-eket) vagy T-sejt-receptorokat (TCR-eket) expresszál a membránjukban, amelyek szinte bármilyen exogén vagy rosszindulatú antigén felismerésére képesek, miközben tolerálják a saját antigéneket. Az antigénspecifitás klonális sokfélesége tehát az adaptív immunrendszer sarokköve. A fertőző ágensek felismerésekor a B- és T-sejtek aktiválódnak, és effektorsejtekké vagy hosszú életű memóriasejtekké differenciálódnak. Az effektor limfociták vagy erősítik a veleszületett immunválaszt a kórokozók specifikus megcélzásával vagy citokin szekréció révén, vagy a fertőzött és rosszindulatú gazdasejtek halálát idézik elő, vagy véget vetnek az immunválasznak, ha a kihívást megszüntették. Az immunszenszcenciával összefüggésben a B- és T-sejtek klonális diverzitása sérül, és a vakcinákra és az új patogén ágensekre való válaszadási képesség jelentős csökkenése figyelhető meg. 9.T-sejtek

A T-limfociták helper CD4t T és citotoxikus CD8t T sejtekre oszthatók, és TCR-specifikus antigének aktiválják őket egy sejt-sejt érintkezést magában foglaló folyamatban. A citotoxikus CD8t T-sejtek felismerik a rosszindulatú sejteket vagy a fertőzött sejteket, és különböző mechanizmusok segítségével sejthalálra irányítják őket, beleértve a granzimek és perforinok termelését, amelyek két fő pro-apoptotikus faktor. A segítő CD4 plusz T-sejtek immunmoduláló funkciót látnak el, és további részhalmazokra oszthatók, beleértve a Th1-et, Th2-t, Th9-et, Th17-et és Treg-et, amelyek mindegyike immunsejt-célpontok és citokin expressziós mintázattal rendelkezik (2. ábra)[88, 89].

Bár a feltételezések szerint a naiv T-sejt-termelés bizonyos foka az idős korig fennmarad, elfogadott, hogy a fő Tr-sejtkészlet az élet korai szakaszában jön létre. Az életkorral összefüggő csecsemőmirigy-sorvadás során a csecsemőmirigy sejtessége fokozatosan csökken, és a szöveti architektúra jelentős mértékben csökken. Ezt a timopoiesis exponenciális csökkenése kíséri, melynek felezési ideje emberben 16 év [9]. Az új T-sejtek termelésének csökkenése az életkor előrehaladtával hatással van a már meglévő naiv T-sejt-készletre és az immunrendszer többi részére.

Egyrészt az elöregedett naiv T-sejtek felelősekké válnak a kompartment fenntartásáért jelentős T-sejt-termelés hiányában, ami miatt ősszerű állapotba kerülnek [91]. Másrészt az új kórokozóknak való folyamatos expozíció, valamint az autoimmun betegségek és krónikus fertőzések megjelenése a klonálisan kiterjesztett memória T-sejtek megnövekedését eredményezi a perifériás naiv T-sejtkészlet rovására. Ez végső soron korlátozza a TCR diverzitását, csillapítja az adaptív immunrendszer azon képességét, hogy szembenézzen az új és már meglévő kihívásokkal, és az immunszenszcencia egyik jellemzője [3,92]. A T-sejtek öregedését számos T-sejt-intrinzik hiba kíséri, amelyek magukban foglalják a T-sejtek kimerültségét, kiterjedt genetikai és epigenetikai változásokat, károsodott TCR-jelátvitelt, valamint a proteosztázis és a mitokondriális homeosztázis elvesztését [92].Cisztancse Dzsingisz kánA sirtuinok több szinten is hozzájárulnak a T-sejt-biológiához (6. ábra) és a T-sejt-kompartment egészségi állapotának megőrzéséhez: a SIRT1-nek összetett szerepe van a TCR-közvetített T-sejt-válaszok szabályozásában, az öregedésben és a segítő T-sejt-polarizációban; A Sirt6 knockout T-sejtekben szisztémás gyulladást okoz egerekben, és a SIRT7 magas szintű expressziója emlőrákban a T-sejtek kimerültségéhez kapcsolódik. A T-sejtek arányos aktiválása az immunválasz során szigorúan a TCR-jelátvitel küszöbétől függ, amely meghatározza, hogy a stimulált T-sejtek hatékony immunválaszt fejtenek-e ki, vagy anergikussá válnak. Ez a küszöb kulcsfontosságú az autoimmunitás kizárásához, és az öregedés során szabályozatlanná válhat [93,94]. A TCR jelátvitelt gondosan szabályozzák a plazmamembrán kostimuláló vagy korepresszor receptorai, valamint a TCR jelátvitel intenzitását finomhangoló intracelluláris modulok. A SIRTl fontos tényezővé vált a T-sejt-válaszok beállításában a TCR-jelátvitel befejezésének szabályozásával (6A ábra és 1. táblázat). SIRT1 hiányában a T-sejtek anti-CD3 antitestekkel történő aktiválása megengedett, függetlenül a CD28 kostimulációtól. Egerekben a TCR-stimulált Sirtl'T sejtek aránytalanul szaporodnak, megnövekedett IL-szintet termelnek-2, és nem képesek anergiába lépni, ami arra utal, hogy a SIRTl negatívan szabályozza a TCR jelátvitelt in vivo [40,95]. Ez viszont a Sirt1-/T-sejtek toleranciájának elvesztését eredményezi. Valójában, míg a naiv és aktivált T-sejtek hasonló SIRT1 expressziós szintet mutatnak, az anergiás T-é lényegesen magasabb. Mechanikailag a TCR-jelátvitel SIRT1-közvetített befejezése magában foglalja az AP-1 transzkripciós faktort, amelynek transzkripciósan aktívnak kell lennie ahhoz, hogy a T-sejt-effektor válaszok hatékonyak legyenek [95]. Az AP-1 heterodimer c-Jun tagjának acetilezésére van szükség ahhoz, hogy aktív legyen, és a SIRT1 dinamikusan szabályozza a c-Jun acetilációt a TCR aktiválása során [95-97] Ezért TCR-stimuláció esetén, amikor c -A Jun acetilációs csúcsa, a SIRTl kölcsönhatásba lép a c-Jun-nal, hogy csökkentse az acetilezési szintjét, és ezáltal kioltsa az AP-1-közvetített TCR-választ. További bizonyítékot szolgáltatva arra vonatkozóan, hogy a SIRT1 a T-sejt-aktiváció és az anergia visszacsatolási modulátoraként működik, egy tanulmány kimutatta, hogy Az IL-2, amely képes megfordítani a T-sejtek anergiáját, elnyomja a SIRTI expresszióját azáltal, hogy megakadályozza, hogy a FOXO3a kötődjön a Sirtl-promóterhez. Ez egy elfogadható mechanizmus a TCR-érzékenység helyreállítására [98].

(B) A B-sejtekben a SIRTI-hiány az MHC-II szintjének csökkenését eredményezi, ami a CD4*T-sejtekkel való kereszt-prezentáció károsodását eredményezi [104]. A SIRTl az osztályváltó rekombinációban is fontos, mivel elnyomja az AID expressziót a H3K9Ac és H3K14Ac dezacetilezésével az AID promoternél [46]. Ezzel szemben a Sirt7-/lép B-sejtek hibás osztályváltási rekombinációt mutatnak [18]. A halvány vonalak az életkorral összefüggő funkcióvesztést, a piros megjegyzések pedig az életkorral összefüggő változásokat jelzik. Az ábra a BioRender.com segítségével készült. A SIRT1 hiány az MHC-Ⅱ szintjének csökkenését eredményezi, ami a CD4 plusz T-sejtekkel való keresztprezentáció károsodását eredményezi [104]. A SIRT1 az osztályváltás rekombinációjában is fontos, mivel elnyomja az AID expressziót a H3K9Ac és H3K14Ac dezacetilezésével az AID promoternél[46]. Ezzel szemben a Sirt7-/lép B-sejtek hibás osztályváltási rekombinációt mutatnak [18]. A halvány vonalak az életkorral összefüggő funkcióvesztést jelzik, a piros megjegyzések pedig az életkorral összefüggő változásokat. Az ábra a BioRender.com segítségével készült.

Elöregedett T-sejtekben különböző, egymásnak ellentmondó tanulmányok mind megnövekedett, mind csökkent SIRTl-fehérje- és mRNS-szintekről számoltak be, ami egy komplex jelátviteli hálózat létezésére utal, amely a SIRT1-aktivitást szabályozza ebben az összefüggésben (6A ábra). A CD8t T-sejtek differenciálódása során az IL-12 stimuláció növeli a hiszton acetilációt és a transzkripciós faktor alap leucin cipzár ATF-szerű transzkripciós faktorát (BATF). A BATF együttműködik a c-Jun-nal a SIRTI gén transzkripciójának visszaszorítása érdekében, magas szintű hiszton-acetilációt biztosítva a T-bet promoternél, hogy fokozza az ATP-termelést és a T-sejtek effektorsejtekké történő differenciálódását [99]. A BATF expresszió szintje magasabb a régi CD4 plusz T-sejtekben, és a BATF-kötő motívumok hozzáférhetősége a CD8 plusz T-sejtek öregedésével nő [105]. Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a SIRT1 downregulációja összekapcsolhatja a T-sejt-aktivációt a T-sejtek öregedésével[106]. Ezzel a modellel összhangban a Sirtl/egerekben spontán autoimmunitás alakul ki, ami azt jelzi, hogy a SIRT1 szerepe a perifériás tolerancia fenntartásában fontos lehet a T-immunoszenszcencia ezen mintázatának megelőzésében [107]. Idős emberekben a SIRT1 expressziója szignifikánsan csökken a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben, de nem ismert, hogy ez a SIRT1 lókusz aberráns epigenetikai szabályozásának köszönhető-e, és hogy ez jelentős hatással van-e a T-sejtek válaszkészségére [108].

A T-sejtek öregedése során a mikroRNS miR{0}la lecsökkent szabályozása az idős, naiv és memória T-sejtekben szintén hatással van a SIRT1 szintre. A miR-18la finomhangolja a T-sejt aktivációt azáltal, hogy szabályozza a TCR jelátvitel intenzitását és kimenetelét befolyásoló fehérjék expresszióját. Idős humán T-sejtekben a miR-18la downreguláció fokozza a TCR jelátvitel számos negatív visszacsatolási szabályozójának, köztük a SIRT1-nek a expresszióját, ezáltal megemeli a T-sejt-aktiválás küszöbét és csökkenti a T-sejtek érzékenységét [100]. Nevezetesen, a SIRTl gátlása vagy elnémítása a ciklusidős humán T-sejtekben nemcsak helyreállítja a sejtciklus progresszióját, hanem csökkenti a replikációs stresszt is [109]. Ez ellentétben áll a primer egér fibroblasztokban megfigyeltekkel, amelyekben a SIRTl hiánya rendellenes DNS-replikációval jár [110].

Összességében ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a SIRTI expressziója szigorúan kalibrált a megfelelő T-sejt-válaszok biztosítása érdekében, és hogy a SIRT1 deregulációja az idős T-sejtekben hajlamosíthat fokozott T-reakcióra SIRT1-csökkenés esetén, illetve gyenge T-sejt-válaszokra SIRT1-upreguláció esetén. .

A terminálisan differenciált CD8*CD28 T-sejtek felhalmozódása az immunszenszcencia másik jellemzője, és a SIRT1-et összefüggésbe hozták e sejtek öregedésével [1,112]. CD28-kostimuláció hiányában a CD8*CD28 T-sejtek erősen citotoxikusak, proinflammatorikus citokineket expresszálnak, és a replikatív öregedés jellemzőit sajátítják el [113]. Az öregedés során a SIRT1 autofágia által közvetített degradáción megy keresztül több egérszervben, beleértve a lépet és a csecsemőmirigyet. Az elöregedett CD8 plusz CD28 memória T-sejtekben a SIRTl fehérjeszinten lecsökkent, a SIRT1 transzkripciója változatlan, az autofág degradáció gátlása pedig helyreállítja a SIRTl bőséget [49]. Hasonló eredményeket értek el Jeng és munkatársai, akik megfigyelték, hogy a humán CD8 plusz memória T-sejtek, és még inkább a terminálisan differenciált CD8*CD28 T-sejtek drámaian csökkent SIRT1 (de nem SIRT6 vagy SIRT7) fehérjeszintet mutatnak, a génexpresszióját. Mechanikailag a SIRT1 elvesztése fokozza a cél FOXOl proteaszómális lebomlását, és ezáltal fokozza ezen memória T-sejtek glikolitikus kapacitását és citotoxikus effektor funkcióit (6A ábra)[102]. Valójában a közelmúltban arról számoltak be, hogy a FOXOl megakadályozza az öregedést, és negatívan szabályozza az aktivációt és a terminális differenciációt CD8 plusz T-sejtekben [114]. Ezért a SIRT1 elvesztése a CD8 plusz T-sejtek differenciálódásának legújabb szakaszaiban hozzájárulhat a gyulladásos folyamatokhoz azáltal, hogy elősegíti az aktív és erősen citotoxikus CD8t T-sejtek felhalmozódását. A sirtuinoknak általában tulajdonított gyulladáscsökkentő szerepekkel ellentétben kimutatták, hogy a SIRT1 hozzájárul egy általános gyulladást elősegítő fenotípus kialakulásához azáltal, hogy elnyomja a Treg aktivitást. Ez azért lényeges, mert az aktivált Treg-ek a periférián halmozódnak fel idős egyénekben, valószínűleg az életkor által kiváltott gyulladást elősegítő kontextus miatt [45,15,16]. A SIRT1 által a FOXP3 dezacetilezése hajlamosabbá teszi a proteaszómális lebomlásra, ezáltal csökkenti a szuppresszív Treg funkciót az in vitro szuppressziós vizsgálatokban. Ezzel szemben a sirtuin NAM-mal történő gátlása jelentősen növeli a Treg-sejtek gyakoriságát és működését in vitro (1. táblázat)[43,44]. Ezenkívül a Sirtl specifikus deléciója a FOXP3 plus sejtekben növeli az FCXP3 szintet és a Treg funkciót in vivo, ezáltal javítva az allograft transzplantátumok túlélését [118]. További bizonyítékként arra, hogy a SIRTl elősegíti a gyulladást elősegítő T-sejt-fenotípusokat, a SIRT1-ről kiderült, hogy részt vesz a Th17 sejtek differenciálódásában. Ezek olyan CD4 plusz T-sejtek, amelyek fontos gyulladásos funkciót töltenek be bakteriális és gombás fertőzésekben, és amelyeket számos gyulladással összefüggő betegséghez kapcsoltak. A SIRT1 a Th17 differenciálódás során felszabályozott, és deacetilezi a központi Th17 transzkripciós faktort, a RORyt, hogy optimalizálja annak transzkripciós aktivitását, így a SIRT1 gátlása. elnyomja mind a Th17 differenciálódást, mind a funkciót [101]. Ezzel szemben az 5SIRT1 szabályozza a STAT3 acetilezését, hogy meghatározza annak sejteloszlását. A SIRT1 aktiválása különböző agonistákkal (1. táblázat) csökkenti a STAT3 transzlokációját a sejtmagba, és rontja a STAT3 cél-RORC (amely a RORy-t kódolja) transzkripcióját, ezáltal blokkolja a Th17 differenciálódását [41]. A SIRT1 ezután negatívan szabályozza a RORy szintet, miközben növeli a transzkripciós aktivitását. Hogy ezt a két ellentétes funkciót ki kell-e egyensúlyozni a Th17 generáció vezérléséhez, és hogy ez kontextusfüggő-e, azt még nem vizsgáljuk. Végül a SIRT1-ről azt is leírták, hogy a rapamicin (mTOR)-HIF{77}}függő mechanizmus mechanikus célpontja révén negatívan szabályozza a CD4t T-sejtek Th9 sejtekké történő differenciálódását [103]. Bár a SIRT1 szerepét az effektor helper T-sejtekben az öregedés során még nem vizsgálták, a SIRT1 bizonyított jelentősége a helper T-sejtek differenciálódása során meghozott sorsdöntésekben arra utal, hogy a SIRT1-deregulált expressziója és aktivitása valószínűleg befolyásolja a CD4 és T egyensúlyhiányát. sejtalpopulációk, amelyek az öregedés és a betegségek kezdetén figyelhetők meg.

Egy tanulmányban, amely a patkányokban az immunszenszcia során fellépő génexpressziós változásokat vizsgálta, a SIRT2 fehérje szintje szignifikánsan csökkent az idős patkányok lépében és még inkább a csecsemőmirigyben. Ez ellentétben állt azzal a ténnyel, hogy a régi csecsemőmirigyben is csökkent a SIRT2 cél H4K16Ac szintje [18]. Általánosságban elmondható, hogy a H4K16Ac hipoacetilációt korábban a replikatív öregedéssel hozták összefüggésbe, és több öreg egérszövetben viszonylag gyengének találták. A szerzők elfogadható magyarázatot javasoltak mind a SIRT2, mind a H4K16Ac alacsonyabb szintjére, ahol a MOF, a fő H4K16-acetiltranszferáz gyengébb asszociációja a sejtmag laminájával volt felelős a H4K16 hipoacetilációjáért [119].

A DNS-metilációban bekövetkezett változások és a csendes heterokromatin régiók elvesztése az öregedés során, és különösen az immunszenszcenciában a leggyakrabban felismert epigenetikai rendellenességek az életkor előrehaladtával. Ebben az összefüggésben a H3K9me3 heterokromatin jelről ismert, hogy gyengébb idős emberekben. Bár korfüggő változásai kontextus- és fajfüggőnek tűnnek, a H3K9me3 alacsonyabb szintje az idős patkányok lépében is megfigyelhető, ami a H3K9 metiltranszferáz SUV39H1 szintjének egyidejű csökkenését mutatja [118]. Valójában a Sua39hl és a Suv39h2 kettős kiütése az egerek immunoeszcencia számos hibáját foglalja össze, ideértve a csecsemőmirigy-involúciót, a csökkent limfocitatermelést, a magasabb memória/naiv sejtarányt és a mieloid vonal felé irányuló HSC-t. Ezenkívül kimutatták, hogy a H3K9me3 SUV39H1 általi szabályozása meghatározza a naiv CD8 plusz T-sejtek sorsát. SUV39H1 hiányában a CD8 plusz T-sejtek nem képesek elnyomni a memória-transzkripciós programokat, ezért rontják az effektor funkciók megszerzésének képességét. Ehelyett a CD8 plusz T-sejtek nagyobb százaléka fejlődik memória T-sejtekké, ami tartós túlélést és megnövekedett hosszú távú memóriát eredményez. Ezért úgy tűnik, hogy a SUV39H1-közvetítette H3K9me3 fontos a memóriaprogramok elhallgattatásában a T-sejtek aktiválásakor, ami potenciálisan befolyásolja a naiv repertoár öregedés során megfigyelt csökkenését [120].

A sirtuinoknak a heterokromatin nem immunsejtekben történő fenntartásában játszott számos szerepe közül a SUV39Hl a SIRT6 és a SIRT1 egyik kulcsfontosságú célpontja, ami arra utal, hogy az immunsejtekben a H3K9me3 szabályozásában is fontosak lehetnek. A SIRT6 közvetíti az SUV39H1 monoubiquitinációját, ami megakadályozza a kromatinhoz való kötődését és ezáltal a H3K9 metilációs aktivitását [68]. Ezzel szemben a SIRT1 közvetlenül szabályozza az SUV39H1 funkciót deacetilezéssel. SIRT1 hiányában az SUV39H1 aktivitása drámaian lecsökken, ami a H3K9Ac és a heterochomatin protein 1 (HPlo) gócok elvesztését, valamint a heterokromatin destabilizálódását eredményezi [11].

Végül a SIRT6 az immunszenszcenciában és a gyulladásban is részt vesz, mivel szabályozza a T-sejtek gyulladásos válaszait. A SIRT6 öregedésben betöltött szerepére vonatkozó kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy a Sirt6/egerek súlyos progeroid fenotípust mutattak, amely mély limfopéniával járt, és életük első hónapjában elpusztult. A Sirt6/limfociták azonban általában kompetitív transzplantációs vizsgálatok során fejlődtek ki, ami sejt-extrinsic fenotípusra utal [25]. Egy későbbi tanulmány súlyos többszervi gyulladásról számolt be Sirt6/egerekben, leginkább a májukban. A szövettani elemzés a CD3 plusz T sejtek és kisebb mértékben az F4/80 plusz makrofágok erős infiltrációját jelezte [121]. Ebben a vizsgálatban a Sirt6 célzott deléciója a T-sejtekben vagy a mieloid vonalban, de nem a hepatocitákban, összefoglalta a gyulladásos és fibrotikus fenotípust a májban, jelezve, hogy a SIRT6 immun-sejt-autonóm módon szabályozza a gyulladást. Míg a SIRT7-et nem vizsgálták kifejezetten az immunszenszcenciával összefüggésben, Huo és munkatársai arról számoltak be, hogy a SIRT7 magas szintű expressziója az emlőráksejtekben összefüggésben áll a rossz prognózissal, a T-sejtek kimerültségével és a pro-gyulladásos M1-típus beszűrődésével. makrofágok[122], ami arra utal, hogy a SIRT7 aktivitás hozzájárulhat a gyulladáshoz, és káros lehet a T-sejtek homeosztázisára az öregedés során.

Ez a cikk a Genes 2021, 12, 1856-ból származik. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes