Onkolitikus immunovírusterápia magas fokú gliomák esetén: új és fejlődő terápiás lehetőség

A glioblasztóma az egyik legnehezebben kezelhető daganattípus, magas a morbiditása és mortalitása a rendelkezésre álló terápiákkal (műtét, sugárterápia és kemoterápia). Az olyan immunterápiás szereket, mint az onkolitikus vírusok (OV-k), az immunellenőrzési pont gátlók (ICI-k), a kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek és a természetes gyilkos (NK) sejtterápiák, manapság széles körben alkalmazzák kísérleti terápiaként a glioblasztóma kezelésében.

A glioblasztóma egy gyakori agydaganat, amely gyakran kellemetlenséget okoz a betegek életében, különösen akkor, ha feltámad, és egy sor neurológiai tünetet okoz. Ezért a glioblasztóma kezelésére különféle tényezőket kell figyelembe vennünk, amelyek közül az egyik az immunitás.

Az immunitás a szervezet védekező mechanizmusára utal, amely képes ellenállni a kóros tényezők, például vírusok, baktériumok és daganatok inváziójának. A glioblasztómás betegeknél, ha a szervezet immunitása gyenge, az befolyásolhatja a kezelés hatását és a gyógyulás sebességét. Ezért különféle módokon javítanunk kell a betegek immunitását, hogy jobban le tudják győzni a betegséget.

Először is, az ésszerű étrend és a kiegyensúlyozott táplálkozás nagyon fontos az immunitás javításához. A betegeknek magasabb fehérjetartalmú élelmiszereket kell választaniuk, mint például hal, hús, tejtermékek stb., és több gyümölcsöt és zöldséget kell fogyasztaniuk, hogy biztosítsák a szervezet megfelelő vitamin- és ásványianyag-bevitelét.

Másodszor, a megfelelő pihenés és a megfelelő fizikai aktivitás szintén segíthet az immunitás erősítésében. A páciensek részt vehetnek néhány könnyű gyakorlatban, mint például gyaloglás, jóga, Tai Chi stb., hogy enyhítsék a fizikai fáradtságot és javítsák immunitásukat.

Végül a vidám hangulat is fontos szerepet játszik az immunitás javításában. A betegeknek meg kell próbálniuk csökkenteni a szorongást és a feszültséget, fenntartani a vidám hangulatot, és természetesen lazítaniuk kell, hogy csökkentsék a fizikai stresszt és javítsák az immunitást.

Röviden, a glioblasztóma egy mindenütt előforduló betegség, és a betegeknek különféle módokon kell javítaniuk immunitásukat, hogy hatékonyabban lehessen küzdeni a betegséggel. Pozitívnak kell lennünk, és minden szempontból segítséget és támogatást kell nyújtanunk a betegeknek, hogy az élet fényében ragyoghassanak. Látható, hogy javítanunk kell az immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást, mivel a hús gazdag különféle antioxidáns anyagokban, mint például C-vitamin, karotinoidok stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt, javítják az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

Az onkolitikus viroterápia a rákellenes terápia feltörekvő formája, amely természeti szereket alkalmaz a gliómasejtek megcélzására és elpusztítására. Számos onkolitikus vírus képes megfertőzni és lizálni a glióma sejteket apoptózis indukálásával vagy tumorellenes immunválasz kiváltásával. Ebben a mini-áttekintésben az OV-terápia (OVT) szerepét tárgyaljuk a malignus gliomákban, a folyamatban lévő és befejezett klinikai vizsgálatokra, valamint az ezekből fakadó kihívásokra és perspektívákra összpontosítva a következő szakaszokban.

KULCSSZAVAK:

Immunovírusterápia, onkolitikus vírus, magas fokú, gliómák, daganatellenes immunitás.

Bevezetés

A glioblasztóma (GBM) a leggyakoribb felnőttkori elsődleges agydaganat, amelyet agresszív viselkedés, mindenütt jelenlévő progresszió és végzetes kimenetel jellemez a legtöbb betegnél, annak ellenére, hogy a műtétet, sugárterápiát és kemoterápiát is magában foglaló agresszív kezelési stratégiákat alkalmaznak (1).

Az elmúlt években a kifinomult, személyre szabott és célzott immunterápiás megközelítések újszerű terápiákként jelentek meg a glioblasztóma elleni fegyvertárban. Ez annak a kanonikus feltételezésének a fokozatos hanyatlásának volt köszönhető, hogy az agy immunrendszerileg kiváltságos szervnek minősül (2). A széles körben alkalmazott immunterápiás kezelések közé tartoznak a monoklonális antitestek, a checkpoint blokád gátlók, a rákvakcinák, az adoptív sejttranszfer, a dendritesejtes vakcinák és a CAR-T-sejtek. A gliómák azonban jellemzően immunológiailag hideg jeleket mutatnak, korlátozott mennyiségű immunsejtekkel, amelyek szükségesek a daganat elleni immuntámadáshoz (3). Következésképpen a kezdeti biztató adatok nem jelentek meg túlélési előnyöket a randomizált vizsgálatokban (4), és jelentősen mérsékelték a kezdeti optimizmust. Ezek a kudarcok újabb immunterápiás megközelítések kifejlesztését ösztönzik, amelyek megtalálják a megfelelő egyensúlyt a hatékonyság és a toxicitás között. Az onkolitikus viroterápia (OVT) az egyik ilyen izgalmas új megközelítés a személyre szabott gliomaterápia horizontján.

Onkolitikus vírusok

Az onkolitikus vírusok laboratóriumban növesztett legyengített vírusok, amelyek képesek megcélozni és kiirtani a tumorsejteket, miközben utánozzák a természetes növekedési folyamatokat. A mesterségesen gyengített replikáció-kompetens vírust megvalósíthatóvá tették a modern stratégiák, köztük a molekuláris, sejtes és klónozási technikák, a vírusok genetikai felépítésének jobb megértése révén történő összekapcsolásával (5).

A hatékonysági és biztonsági profilok folyamatos javításával a vírusok felhasználhatók a rák kezelésére. Ezeket a speciálisan kialakított vírusokat úgy tervezték, hogy ne legyenek patogének, és receptorokon keresztül bejuthassanak a gazdakörnyezetbe, és kifejezetten a rákos sejteket célozzák meg. A belépés után a rákellenes immunválaszok és a tumor lízis aktiválódnak (1. ábra). Ezek a vírusok figyelmeztető jeleket küldhetnek, amelyek arra késztetik a szervezet immunrendszerét, hogy daganatellenes reakciókat indítson el. Az immunmoduláció ex vivo természete, valamint a megfelelő neurotropizmust okozó vektorok elérhetősége a gliomákat vonzó lehetőséggé teszi az OVT számára. Ezen túlmenően, az OVT további előnyökkel rendelkezik a jelenlegi gliomaterápiákkal szemben, beleértve a közvetlen idegsejt-inváziót, az apoptózistól független sejtlízist, az aktiválást és az immunsejtek agyba toborzását. A következő részek röviden tárgyalják az OVT számos aspektusát, valamint az ezzel kapcsolatos jelenlegi és jövőbeli perspektívákat.

Onkolitikus vírusok célzott glioma elleni terápiához

Replikáció-kompetens vírusokat jelenleg is alkalmaznak az anti-glioma terápiában. A replikáció-kompetens vírusok terápiás hatásukat a tumorsejtek lízise általi közvetlen, vagy a gliómával kapcsolatos apoptotikus útvonalak modulációján keresztüli közvetett hatáson keresztül fejtik ki (6). Ezenkívül a replikációra kompetens vírusokat genetikailag úgy alakítják ki, hogy feltételesen csak a tumorsejtben replikálódjanak és amplifikálódjanak a normál sejtek produktív fertőzése nélkül (1A. ábra). Ezenkívül a replikáció-kompetens OV-k magas átviteli hatékonysággal rendelkeznek (7).

Az onkolitikus vírus kiemelkedő jellemzői vonzó jelöltté teszik a glioma elleni immunterápia számára

Az onkolitikus vírusok (OV-k) bizonyos jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek vonzóvá teszik őket de-novo immunterápiaként a GBM-ben. Ezek a jellemzők a következők:

1. Nem patogén természet, kedvező biztonsági profillal, mint génmódosító vektor.

2. Széles körű tumorsejtek fertőzőképessége.

3. Jó betegtolerancia, nagy intratumorális replikációs képességgel.

4. Széleskörű alkalmazhatóság többféle daganattípusban.

5. Szinergikus és kumulatív hatások a hagyományos és egyéb immunterápiás megközelítésekkel.

5. Könnyű módosítás a terápiás javítás érdekében.

6. A Tumor Microenvironment (TME) kedvező módosítása.

7. Több tumorgóc egyidejű célzása lokális és szisztémás terápiaként.

OV-k szintézise és kiegészítése

A természetben előforduló vírusok DNS-t vagy RNS-t tartalmaznak egy- vagy kettős szálú genetikai anyagként. A genomiális anyag mérete 2 és 300 kbps között van, pozitív vagy negatív szenzorszálakkal. Ez lehetővé teszi, hogy megtartsa vagy integrálja más fajokból, például mikroorganizmusokból, emberekből vagy egérből származó transzgéneket. A transzgén mérete 100 bázispártól több kilobázispárig terjed, hogy további vonzó tulajdonságokat biztosítson az onkológia területén való alkalmazhatóságuk javítása érdekében.

Leginkább az onkolitikus vírusokat genetikailag módosítják, módosítják és újraprogramozzák, hogy javítsák a daganat-specifikus tropizmust, valamint fokozzák az immunelkerülést és a daganatellenes hatékonyságot, célzottan a fertőzött és nem fertőzött daganatsejteket célozva anélkül, hogy károsítanák a normális bystander sejtpopulációt (8). ).

Az OV-k rákellenes mechanizmusa

Az OV rákellenes mechanizmusa magában foglalja mind a közvetlen onkolízist, mind a közvetett onkolízist (1B, C ábra). Közvetlen onkolízissel az onkolitikus vírusok szelektíven szaporodnak a rákos sejtekben, és a rákos sejtek gyulladását, sőt halálát okozzák, ami tovább vezet a gazdaszervezet immunválaszához a rákkal összefüggő antigénexpozíció miatt (9) (10). A közvetett antineoplasztikus mechanizmust a vérerek pusztulásához vezető bystander hatások vagy a daganaton belüli immunmoduláció indukálhatja (2. ábra) (11).

Közvetlen hatás a gliómasejtek lízisével

Megfelelő környezet vagy különleges körülmények szükségesek a vírus neoplasztikus sejtekben történő replikációjához. Miután a vírusok beépülnek a glióma sejtbe, a tumorsejt fehérjegyár befogásával kiéheztetik a tumorsejteket a növekedési tápanyagokból. Ezt követően a tumorsejt normális élettani folyamatai megsemmisülnek. A fertőzött neoplasztikus sejteket a diszfunkcionális I-es típusú IFN jelátviteli elemek és a protein kináz R (PKR) alacsony szintje jellemzi. Ilyen körülmények között a vírus a tumorsejtekben replikálódik a leghatékonyabban. A tumorsejtek lízise során különböző molekulák szabadulnak fel, beleértve az oldható tumorantigéneket és a veszélyhez kapcsolódó molekuláris faktorokat. Ezek a tényezők tovább fokozzák a tumorspecifikus immunitást az immunsejtek aktiválásával (12).

Közvetett cselekvés: OV által közvetített gazdaszervezet immunválaszának modulálása

Az onkolitikus vírusok képesek arra, hogy az immunológiailag csendes vagy hideg daganatokat forró daganatokká alakítsák át, ezáltal fokozzák a kezelési stratégiák érzékenységét (13). Ez az onkolitikus vírus lítikus ciklusának funkcionális aktiválásával érhető el, amely magában foglalja az extracelluláris mátrix szétesését, a tumor mikrokörnyezetének megzavarását és a tumor-asszociált antigének (TAA-k) felszabadulását, majd a veleszületett immun- és adaptív immunrendszer aktiválását. immunválaszok (2. ábra). A kórokozókhoz kapcsolódó molekuláris mintázat-érzékelők és az útdíjszerű receptorok aktiválása elsődleges válaszként veleszületett immunsejteket idéz elő, beleértve a természetes gyilkos (NK) sejteket, granulocitákat, neutrofileket és antigénprezentáló sejteket (APC). Az adaptív immunrendszert a TAA-val feltöltött dendrites sejtek is beindítják. Ezenkívül a T-sejtek tumorba való beszűrődését a tumorspecifikus antigének felszabadulása is elősegíti (14, 15). Az OV-k által kiváltott nekrózis károsodással összefüggő molekuláris mintázatok (DAMP) felszabadulását is okozhatja, amelyek stimulálják a dendritikus sejteket és a szerzett immunválaszokat (16).

Az onkolitikus vírusok manipulálják az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezetét, a daganatsejtek pusztulását idézik elő, elősegítik a tumorhoz kapcsolódó antigén-prezentációt a dendritikus sejteknek, valamint az effektor T-sejtek kereskedelmét és túlélését a tumor helyén, ezáltal kiváltják a de-novo tumorellenes válaszreakciót. T-sejteket, és újra stimulálják a veleszületett és adaptív immunrendszert (17). Az OV különféle stratégiákat alkalmaz az immunszuppresszív környezet elpusztítására az immunmoduláló génekkel, beleértve az immunellenőrző pontok inhibitorait kódoló géneket, a tumorantigéneket és a kiméra antigénreceptor T-sejtek célpontjait, hogy tovább javítsa az általános immunválaszokat, különösen immunológiai szempontból. hideg" daganatok. Az OV-k úgy alakíthatók ki, hogy olyan moduláló molekulákat fejezzenek ki, amelyek a tumor mikrokörnyezetének szerkezetét célozzák meg, hogy elpusztítsák a tumorsejteket és rontsák a tumor növekedésének támogatását.

Augmentáció transzgén expresszióval

1. Az immunmoduláló transzgének, például az IL-2 expressziója fokozza a daganatellenes hatékonyságot és a túlélést (18). Ezenkívül az IL-12 rákellenes hatással is rendelkezik, és gátolja a tumor angiogenezist. Az onkolitikus vírust kódoló citokinek helyi termelésére vannak kialakítva, azonban ezek a vírust expresszáló citokinek monoterápiaként nem hatékonyak. Ezenkívül egérmodellekben az OHSV G47D kettős kombinációja, amely egér IL-12-t (G47D-mIL12) expresszál, valamint az immunellenőrző pontok elleni antitestek (CTLA-4, PD-1, PD-L1) ), túlélési előnyöket mutatott egerekben. A G47D-mIL12 anti-CTLA-4 és anti-PD{22}} hármas kombinációja azonban meggyógyította az egerek többségét két gliómamodellben. Ezért a tumorellenes hatékonyság javításához kombinatorikus megközelítésre van szükség, amely citokineket kódoló OV-ket és immunterápiát, beleértve az immunkontroll-gátlókat is, alkalmaz (19–21).

2. Citolitikus és immunmoduláló transzgének expressziója Az IL-15 bejuttatását a tumorsejtek lízisének közvetítésére végezzük, tovább csökkentve a tumor méretét, és indukálva veleszületett és adaptív effektor immunválaszokat (22).

3. Immunstimulánsok expressziója Az OX40 és a granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF) a daganat elleni immunválasz erősítésére szolgál (23–25).

Közvetett cselekvés: A tumor érrendszerének megcélzása glioblasztómákban

Az OV-k a daganatos ereket is elpusztíthatják, csökkentve vagy akár megzavarva a tumor vérellátását, ami tumor hipoxiához és tápanyaghiányhoz vezethet (26, 27). Az OV közvetlen kölcsönhatása a daganatos erekkel, főleg a neo érrendszerrel, masszív sejthalált eredményez. Az ebből eredő daganaton belüli pusztulást a daganatos érrendszer helyrehozhatatlan károsodása jellemzi, amelyet a fibrin felhalmozódás megindítása és a neutrofilek által kiváltott mikrotrombusok okoznak az erekben. A vérrögképződés által okozott kiterjedt sejthalál a tumorágyakra korlátozódik. Egy tanulmány kimutatta az intravaszkuláris vérrögképződés szerepét a daganatos sejtek apoptózisával és csökkent sejtproliferációs rátával az erőteljes daganatellenes hatás kiváltásában (28).

Az OV-k kemokineket gerjesztenek, amelyeket interferon indukál, amelyek viszont aktiválják az endothel sejteket, és lehetővé teszik az immunsejtek bejutását a vér-agy gáton (29). A többféle daganatellenes útvonal szinergizmusa azt sugallja, hogy az OV-k hatékonyan részt vehetnek a glióma-ellenes aktivitásban, és az intenzív kombinatorikus gliomaellenes stratégiák alkotóelemét képezik.

Az onkolitikus vírusok klinikai vizsgálatokat végeztek a magas fokú gliomák kezelésére

Onkolitikus vírusokat alkalmaztak szilárd daganatok, főleg glioblasztóma kezelésére, kezdetben biztató eredményekkel. A GBM kezelésére alkalmazott vírusok főbb osztályai közé tartozik az adenovírus, a herpes simplex vírus (HSV) és a poliovírus. Számos befejezett és folyamatban lévő onkolitikus vírusterápiás vizsgálatot említenek az adenovírussal, a HSV-vel és a poliovírussal kapcsolatban (1. táblázat). Az OV-t monoterápiaként és más terápiákkal kombinált megközelítésként is alkalmazzák a hatékonyság és a daganatellenes aktivitás további fokozása érdekében. Itt röviden megvitatunk néhány érdekes jellemzőt, klinikai állapotot és néhány OV-t glioblasztómák esetén (2. táblázat).

Az onkolitikus viroterápia kezdeti biztató eredményei

DNX-2401

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága felgyorsította a DNX-2401 (D-24-RGD vagy tasadenoturev) néven ismert adenovírus kifejlesztését rosszindulatú gliomában szenvedő betegek számára, mivel a relapszusos vagy progresszív kezelési lehetőségek kevéssé állnak rendelkezésre. betegség. A vírus 24 bázispárból álló deléciót tartalmaz egy kulcsfontosságú E1A génben, és Arg-Gly-Asp (RGD) motívumot inszertál a vírus kapszid fehérjéjében, ezáltal fokozza a tumorsejtek célzásának specifitását és javítja az aV integrin iránti affinitását. A DNX-2401 a tumorsejt-nekrózis vírus által közvetített mechanizmusát mutatta ki (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >A tumor méretének 95 százalékos csökkenése a DNX2401 kezelés utáni hosszú távú túlélés mellett (49). Biztató korai eredmények születtek az ICI-kkel kombinálva is (50). Biztató eredmények születtek a sugárterápiával (RT) kombinálva gyermekgyógyászati ​​diffúz belső pontine gliomában (DIPG), átlagosan 17,8 hónapos túlélési idővel, jóllehet jelentős toxicitási teher mellett, amely enyhítést igényel.

A leggyakoribb nemkívánatos események a neurológiai állapot romlása, fejfájás és hányás 9 betegnél, fáradtság 8 betegnél és láz 6 betegnél. A megfigyelt események többsége súlyos-1 súlyosságú volt (14/19 esemény), 4/19 esemény súlyos-2 volt, míg -3 fokozatú nemkívánatos eseményeket csak 1 betegnél figyeltek meg . A vizsgálat során nem figyeltek meg fokozatot{11}} és 5 nemkívánatos eseményt (51). Számos folyamatban lévő klinikai vizsgálat vizsgálja annak hatékonyságát a kombinált terápiákban, és a kutatók sok optimizmust osztanak e tekintetben.

PVSRIPO

A Duke Egyetem kutatói a PVSRIPO, egy élő kiméra, legyengített poliovírus 1-es típusú (Sabin) vakcina terápiás értékét vizsgálták. A PVSRIPO-t 61 recidiváló, supratentorialis IV. fokozatú rosszindulatú gliomában szenvedő betegnek adták be, és 5.0 x 107 TCID50-et a II. fázisú vizsgálatból határoztak meg. A dózisszinten (1010 TCID50) dóziskorlátozó nemkívánatos eseményként -4. fokú intracranialis vérzést figyeltek meg. A II. fázisban az optimális dózis elérése érdekében a dózist csökkentettük, hogy csökkentsük a daganat loko-regionális gyulladását. 3. vagy magasabb fokozatú PVSRIPO-val összefüggő nemkívánatos eseményt a betegek 19 százaléka tapasztalt a dózis-kiterjesztési időszakban. A 24 hónapos követés során a PVSRIPO-t kapó betegek 21 százalékos teljes túlélést (OS) értek el (95 százalékos CI-11-33), amely 36 hónapig fennmaradt. Amikor a PVSRIPO-t intratumorálisan adták be, nem számoltak be vírusürítésről vagy neuropatogén változásokról (52).

G207

A G207, a géntechnológiával módosított 1-es típusú Herpes Simplex Virus (HSV) alacsony dózisú RT-vel kombinálva biztató választ, fokozott immunsejt-infiltrációt és kedvező toxicitást mutatott visszatérő vagy progresszív gyermekkori nagyfokú gliomában (PHGG). A G207 I. fázisú vizsgálata tizenkét, gyermek- és serdülőkorú (7-18 éves) beteget vont be, akiknél biopsziával igazoltan visszatérő és progresszív szupratentoriális agydaganat volt. Ez az I. fázisú vizsgálat négy dóziscsoportot tartalmazott. A G207-et (107 vagy 108 plakkképző egység) intrakraniálisan, kontrollált infúzióval adtuk be 6 órán keresztül. A G207 beadását követő 24 órán belül a 3. és 4. kohorsz sugárterápiát (5 Gy) kapott a bruttó tumortérfogatig. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy nincsenek dóziskorlátozó toxicitások vagy jelentős nemkívánatos események a G207-hez kapcsolódóan. Húsz, a G207-nek tulajdonított, kedvezőtlen besorolású{20}} eseményt dokumentáltak. Nem észlelték a vírus terjedésének jeleit. Tizenegy betegnél észleltek radiográfiás, neuropatológiai és klinikai választ. A medián OS 12,2 hónap volt (95 százalékos CI-8-16,4 hónap), és 11 betegből 4 több mint 18 hónapig élt a G207-terápia után (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), egy hármas mutáns és egy harmadik generációs onkolitikus vírus, az a47 gén delécióival és a szülői G207-ből átfedő US11 promóterrel, egy második generációs onkolitikus HSV-1, a vírus mindkét példányában deléciókkal. g34.5 gén és az ICP6 gén inaktiválása (54). Ez lett az első onkolitikus vírus a világon, amelyet reziduális vagy visszatérő glioblasztómában szenvedő betegek számára engedélyeztek. A preklinikai bizonyítékok azt mutatták, hogy a G47D két különböző mechanizmuson keresztül hatékony: közvetlen onkolitikus hatás, azonnali hatás, amelyet a vírusszaporodás okoz, és egy késleltetett hatás, amely daganatellenes immunitást mutat. A biztató preklinikai eredmények arra késztették a kutatókat, hogy először végezzenek humán vizsgálatot G47D többszörös intratumorális infúzióval (két héten belül kétszer), visszatérő glioblasztómával diagnosztizált betegeken. A biztonsági profilt elemezték, és a G47D OV-t biztonságosnak ítélték. Ezt követően egy külön fázisú-2 vizsgálatban ezt az onkolitikus HSV-t-1 19 felnőtt betegnek adták be, akiknek reziduális vagy visszatérő supratentorialis glioblasztómája volt. A Delytact-ot intratumorálisan adták be legfeljebb hat cikluson keresztül, besugárzást és temozolomid kezelést követően. A fázis-2 vizsgálat eredményei kiváló választ mutattak: 1-év teljes túlélés a betegek 84 százalékánál, a teljes túlélés mediánja pedig 20,2 hónap volt az OVT megkezdése után (16,8–23,6) (55). A kezeléshez kedvező biztonsági profil is társult (56).

További ígéretes ügynökök

ParvOryx

A ParvOryx a vér-agy gáton való átjutással terjedhet a daganatban. Ezenkívül dózisfüggő módon aktiválja az antitest képződést, ami T-sejtes választ eredményez. Az onkolitikus H-1 parvovírust (ParvOryx) 18 recidiváló GBM-ben szenvedő betegen vizsgálták egy dózisemelkedő I/IIa fázisú vizsgálatban. Az 1. karban, beleértve az 1. és 3. csoportot is, a ParvOryx-et intratumorálisan injekciózták a kezelés első adagjaként. A 2. csoportba tartozó 2. karban a betegek öt intravénás vírusdózist kaptak 1-5 napos infúzióban. A 10. napon az összes csoport betegeinél tumorreszekciót végeztek, majd a reszekciós üreg körüli vírusinfúziót. A farmakokinetikai elemzés vírusgenomok (Vg) és fertőző részecskék jelenlétét mutatta ki a vérben mérhető koncentrációkban. A vér Vg-szintjének folyamatos emelkedése volt megfigyelhető minden egyes poszt-intravénás infúzió során. 22 órával az infúzió után a Vg szint két nagyságrenddel csökkent. Az intravénás ParvOryx-et kapott 6 beteg közül 4-nél kimutatták a ParvOryx-átiratokat a kimetszett daganatokban, ami arra utal, hogy a vírus képes átjutni a vér-agy/tumor gáton. 15,5 hónapos átlagos OS-t figyeltek meg, függetlenül a szülés módjától. Ezenkívül a CD8 plusz és a CD4 plusz T-sejtek sikeresen beszűrődtek a daganatokba, amint azt 6 beteg biopsziás mintáiban vizsgálták (57).

Toca 511

A Vocimagene amiretrorepvec, egy egér leukémia vírus, egy citozin-deaminázt kódoló élesztőgént expresszál, amely egy gombaellenes gyógyszert, a 5-fluorocitozint (5-FC) 5-fluorouracillal, egy antimetabolit gyógyszerré alakítja. Azoknál a HGG-ben szenvedő betegeknél, akik a standard terápia után kiújultak, sebészeti reszekciót hajtottak végre ebben a növekvő dózisú, I. fázisú Toca 511-es vizsgálatban (NCT01470794). A Toca 511-et a reszekciós üreg falába fecskendezték, majd a Toca FC ciklusokat szájon át vették be. Tartós válasz a betegek 21 százalékánál volt megfigyelhető, a tartósan reagálók pedig 33,9-52,2 hónapos túlélést mutattak ki a Toca 511 infúzió után (58). Az 58 központban végzett multicentrikus II/III. fázisú vizsgálatokba 403 beteget vontak be a hatásosság tanulmányozására, és 400 beteget a biztonságossági vizsgálatokba. A Toca 511-et intraoperatívan a betegek reszekciós üreg falába fecskendezték, majd a műtét után hat hétig szájon át Toca FC-t kaptak. A kísérlet javított operációs rendszerének elsődleges végpontját nem sikerült elérni. Az operációs rendszer 11,1 hónap volt. A biztonságossági vizsgálatok azonban bizonyították annak biztonságossági profilját. Nem nyújtott további túlélési előnyöket a szokásos ellátáshoz vagy kezeléshez képest (59).

A kanyaróvírus humán karcinoembrionális antigénje

A kanyaró Edmonston törzsét úgy alakították ki, hogy a humán karcinoembrionális antigént kódoló riporter transzgént expresszálja. Egy fázisban, 23 beteg bevonásával végzett I. vizsgálatban az MV CEA intratumorális úton, a priori az en blokk tumorreszekció előtt vagy a reszekciós üregben adva 11,4 és 11,8 hónapos átlagos OS-t mutatott (60).

Az onkolitikus vírusterápia klinikai megvalósításának akadályai magas fokú gliomákban

A gliómák onkolitikus vírusterápiája fejlődik, mind a preklinikai, mind a II. fázisú klinikai vizsgálatok jelentős hatékonyságot és kedvező biztonsági profilokat mutatnak. Annak ellenére, hogy számos klinikai vizsgálat vizsgálta az OV-k gliomákban való alkalmazását, még mindig vannak sajátos alapvető kihívások a korai klinikai vizsgálatok ígéretes eredményeinek átültetése során. Ezek a kihívások a következők:

1. Moduláló OVs-mediált gazda immunválasz és hosszan tartó daganatellenes válasz.

2. Az OV-terápia által kiváltott pszeudoprogresszióra adott radiográfiai válasz megkülönböztető jellemzőinek hiánya a tényleges betegségprogressziótól.

3. Megfelelő markerek megtalálása a terápiás hatékonysághoz.

4. Az OV-k szállításában meglévő akadályok leküzdése minimálisan invazív adminisztrációval.

5. A tumor mikrokörnyezetében és körülötte lévő fizikai akadályok gátolják a vírus nem hatékony replikációját a daganatban, ami nem hatékony daganatsejt pusztulást eredményez. transzportfehérjék és immunstimuláló faktorok immunválaszokat generálhatnak (69).

A jól megtervezett klinikai vizsgálatok, beleértve az OVT és az immunterápia szinergikus kombinációját, megnyitják az utat a hatékony és specifikus OV glioma kezelések előtt.

Következtetés

A vírusok sokrétű daganatölő mechanizmusra tettek szert. Ígéretes szerekként jelennek meg a daganaton belüli immunválasz modulálására a vér-agy gáton átjutni képes vírusok alkalmazására irányuló stratégiák végrehajtásával és/vagy közvetlen tumorinjekcióval a biztonság, a tumorspecifikus replikáció és a erősítse az immunrendszert különféle génszerkesztési stratégiák használatával. A módosítások nemcsak a káros hatások és a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében szükségesek, hanem a gliómás betegek remissziós arányának javítása is.

Különféle preklinikai és klinikai vizsgálatokat terveztek onkolitikus vírusterápiák monoterápiaként vagy kombinált megközelítésként történő felhasználásával, beleértve az immunellenőrzési pont inhibitorokat vagy az adoptív sejtterápiát vagy a citokineket. Ezeket a kombinatorikus stratégiákat különböző klinikai vizsgálatokban kutatják a magas fokú gliómák túlélési eredményeinek javítása érdekében. Az OV-k monoterápiaként vagy kombinatorikus terápiaként történő alkalmazásának lehetőségét szigorúan meg kell vizsgálni klinikai vizsgálatok során klinikai hatékonyságuk és biztonsági profiljuk szempontjából a magas fokú gliomákban, hogy ezt az új kezelési platformot a rutin klinikai gyakorlatba lehessen váltani.

Szerzői hozzájárulások

SA és AC – koncepciózottak, megírták a cikket és áttekintették a cikket. JG – jelentős mértékben hozzájárult a koncepció kialakításához, megírásához és szerkesztette a cikket. A SY és a GC hozzájárult a táblázatokhoz és az ábrákhoz. Az RP felügyelte, megfogalmazta és szerkesztette a cikket. Minden szerző hozzájárult a cikkhez, és jóváhagyta a benyújtott változatot.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Kiadói megjegyzés

A cikkben megfogalmazott összes állítás kizárólag a szerzők állításaira vonatkozik, és nem feltétlenül jelenti a kapcsolt szervezeteik, illetve a kiadó, a szerkesztők és a lektorok állításait. A jelen cikkben értékelt termékekre vagy a gyártó által megfogalmazott állításokra a kiadó nem vállal garanciát és nem hagy jóvá.

For more information:1950477648nn@gmail.com