1. rész: Entorhinalis Tau patológia, epizodikus memóriacsökkenés és idegi degeneráció az öregedés során

Kapcsolat: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

X Suzanne L. Baker, 4 Gil D. Rabinovici, 1,5 és X William J. Jagust1,4

1 Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, 2Német Neurodegeneratív Betegségek Központja, Magdeburg 39120, Németország, 3 Belgyógyászati ​​Tanszék, Gerontológiai és Geriátriai Orvostudományi Osztály, Wake Forest Orvostudományi Iskola, Carolina-Salem, Winston 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720, és 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, California 94158

A mediális temporális lebeny (MTL) a tau felhalmozódásának korai helye, és az MTL diszfunkciója állhat az öregedés és a demencia epizodikus memóriacsökkenésének hátterében. A halál utáni adatok azt mutatják, hogy a transzentorhinalis cortexis taupatológiája 60 éves korban, míg a neokortikális régiókra való terjedés és az A-amyl (A) kognitív romlása társul. [18F]AV-1451és [11C]PiBpozitronemissziós tomográfiát, strukturális MRI-t és neuropszichológiai vizsgálatot használtunk annak kivizsgálására, hogy a tau in vivo felhalmozódása a temporális lebeny régiókban, az A-ban és az MTLatrophiában hogyan járul hozzá a kognitívan normális idõsebb felnõttek epizodikmemóriájához, {{87} év; ;58 százalék nő). A lépcsőzetes regressziók a tau-t azonosították az idős korban érintett MTL-régiókban, mint az epizodikus memória teljesítményének legjobb előrejelzője az A állapottól függetlenül. Az MTLtau és az Aonmemory interaktív hatása nem volt. A magasabb MTLtau az alanyok magasabb arányához kapcsolódott, anélkül, hogy az A-ra utalt volna. Az epizódmemória legerősebben az időbeli felfelé mutató emlékezethez kapcsolódott. , különösen a hátsó entorhinalis kéreg, amely a mi felosztásunkban a transzentorhinális kéreget is magában foglalja. A longitudinális MRI-vel és kognitív adatokkal (n. 57) rendelkező alanyok esetében az entorhinalatrophia tükröződött az aupatológia mintázata és ezek kapcsolata a memória hanyatlásával. Adataink összhangban vannak a neuropatológiai vizsgálatokkal, és azt sugallják, hogy az entorhinaltapatológia az időskori memóriaromlás hátterében áll, még A nélkül is.

Kulcsszavak: -amiloid; öregedés; epizodikus memória; pozitronemissziós tomográfia; tau; transzentorhinális kéreg

Jelentősségi nyilatkozat A tautangle-ok és az -amiloid (A ) plakkok kulcsfontosságú elváltozások az Alzheimer-kórban (AD), de mindkét patológia előfordul kognitívan normális idős emberekben is. A neuropatológiai adatok azt mutatják, hogy a mediális temporális lebenyben (MTL) lévő tau-gubancok állnak az epizódikus memóriazavarok hátterében AD demenciában. Továbbra sem világos azonban, hogy az MTL tau patológia az idős embereknél gyakran észlelt memóriazavarokért is felelős-e, és hogyan befolyásolja A ezt a kapcsolatot. Tau-specifikus és A-specifikus pozitronemissziós tomográfiás nyomkövetők segítségével kimutattuk, hogy az in vivoMTLtau patológia epizodikus memóriateljesítménnyel és MTL-sorvadással jár kognitívan normális felnőtteknél, függetlenül az A-tól. Adataink az MTL tau patológiára utalnak, különösen az entorhinalis kéregben, mint az életkorral összefüggő epizodikus memóriavesztés szubsztrátjaként.

A Cistanche javíthatja a memóriát

Anyagok és metódusok

Résztvevők

A mintánk 83 kognitívan normális OA-t tartalmazott a Berkeley Aging Cohort Study-ból (BACS), amely a normál öregedés longitudinális vizsgálata. A memóriafunkció szempontjairól a közelmúltban számoltak be egy 33 alanyból álló alcsoportban (Schll et al., 2016). Az alanyokon strukturális MRI, [ 18F]AV-1451 és [ 11C]PiB PET képalkotás, neuropszichológiai értékelés és standard laboratóriumi vérvizsgálat, beleértve az APOE genotipizálást (az adatok nyolc alanyról hiányoznak).

A BACS-be való felvételre vonatkozó feltételek a következők: nincs MRI vagy PET ellenjavallat, önálló életvitel a közösségben, Mini-Mental State Examination pontszám (Folstein et al., 1975) 25, a California Verbal normatív értékeinek 1,5 SD-n belüli. Tanulási teszt (CVLT; Delis et al., 2000) és késleltetett visszahívás a vizuális reprodukciós (VR) tesztből (Wechsler, 1997), neurológiai vagy pszichiátriai betegség hiánya, valamint a kognitív képességet befolyásoló jelentősebb egészségügyi betegségek és gyógyszerek hiánya. Azok az alanyok, akik a CVLT vagy VR küszöbérték alatt teljesítettek egy követési ülésen, a vizsgálatban maradtak, mivel az életkorral összefüggő memóriaromlás hátterében álló biomarkerekre voltunk kíváncsiak.

Adatgyűjtés és előfeldolgozás

Kognitív adatok. Az AV-1451 tau szkenneléshez legközelebb eső keresztmetszeti neuropszichológiai adatokat használtuk az epizodikus memória, a munkamemória és a végrehajtó funkció tartományok összetett pontszámainak kiszámításához. A kognitív adatokat a tau PET-vizsgálatot követő 117 87 napon belül gyűjtöttük össze. A vizsgálati alanyok 85 százalékánál az időeltolódás 6 hónap volt. Csak egy alany esetében az időkésés 1 év (1,3 év) volt. A Z-pontszámokat a Z-transzformált egyéni tesztpontszámok átlagaként számítottuk ki az átlag és az SD felhasználásával egy nagyobb minta, 164 BACS OA résztvevő (életkor: 74 6 év; iskolai végzettség: {{12}) első kognitív munkamenetének adataiból. } év; 60 százalék nő), amely magában foglalta az itt vizsgált 83 OA-t is.

A memória összetett pontszáma a CVLT és VR tesztek rövid és hosszú késleltetésű (20 perc után) szabad visszahívásából állt. A munkamemória pontszáma magában foglalta a WMS-III Digit Span teszt előre és hátra összpontszámát. A végrehajtó funkciók összetett pontszáma a Digit-Symbol tesztből (Smith, 1982), a Stroop Interference Test 60 másodpercben helyes számából (Stroop, 1938) és a Trail Making Test (Reitan, 1985) "B nyom mínusz A" pontszámból állt. A pontszám invertált a Z-transzformáció után).

A 83 OA közül 57-nél volt longitudinális MRI, valamint kognitív adatok (2 szkennelés/tesztelés). Ezeknek az alanyoknak 2 és 10 közötti kognitív tesztelése volt (átlag: 5.6 2.2) 5.6 2.5 év alatt, átlagosan 1.3 0 késéssel. 3 év az ülések között. A rendelkezésre álló longitudinális MRI és kognitív adatokkal rendelkező alanyok esetében az epizodikus memóriaváltozás mértékét is értékeltük (lineáris vegyes hatású modellek segítségével a meredekségek származtatására).

MRI adatok. Minden alany esetében 1 1 1-mm-felbontású T1-súlyozott mágnesezéssel készített gyors gradiens visszhang (MPRAGE) képeket készítettünk 1,5 T-nál a Lawrence Berkeley National Laboratory-ban (Schll et al., 2016). Ezeket a képeket az agyi régiók (ROI) meghatározására, valamint az MTL atrófia keresztmetszeti és longitudinális mérésére használták.

memória javítása: CIstanche kiegészítés

A legközelebbi 1,5 T MRI vizsgálat Free Surfer kimenetét használták a kétoldali átlagos HC térfogat és az entorhinalis vastagság meghatározásához az MT Latrophy keresztmetszeti méréseként. Az MRI-konzervdobozokat a tau PET-vizsgálatot követő 65 128időn belül szerezték be. A HC-térfogatokat az ICV-re korrigáltuk (a fejméretbeli különbségek figyelembevétele érdekében) a következő lineáris egyenlettel: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Mean ICV), ahol Voladj a beállított HC térfogat, Volraw(i) a az egyén eredeti térfogata, b az ICV-re visszafejlődött HC térfogat meredeksége, az átlagos ICV pedig az ICV mintaátlaga (Raz et al., 2015).

A 83 OA-ból 57 longitudinális 1,5 T MRI-adatokkal rendelkezett, 2–5 szkenneléssel (átlag: 2.8 0.9) 4.5 2.6 év alatt, és átlagosan 2 késéssel. .3 1.4 év két MRI vizsgálat között. A megbízható longitudinális térfogat- és vastagságbecslések kinyerése érdekében ezeket a T1 képeket a longitudinális FreeSurfer adatfolyammal dolgoztuk fel (Reuter et al., 2012). Pontosabban, a tárgyon belüli, elfogulatlan sablonteret és képet (Reuter és Fischl, 2011) robusztus, fordított konzisztens regisztrációval hoznak létre (Reuter et al., 2010).

PET adatok. Az AV-1451 tau PET és PiB APET beszerzésének részletes leírása a BACS/UCSF-hez (University of California San Francisco) korábban megjelent (Ossenkoppele et al., 2016; Scho¨ll et al., 2016). Az AV-1451 szkennelést a PiB-től számított 49 91 napon belül gyűjtöttük össze. A PiB és AV-1451 PET-képeket rendezett részhalmaz elvárásmaximalizálási algoritmussal rekonstruáltuk súlycsillapítással, és 4 mm-es Gauss-kernellel simítottuk ki szóráskorrekcióval (számított képfelbontás, 6.5 6.{{9} },25 mm 3 Hoffman fantom segítségével).

Az AV-1451 szabványosított felvételi érték arányról (SUVR) készült képeket a rendszer újraregisztrálta, és az időben legközelebb álló szerkezeti MRI-re vágta, amint azt korábban említettük. AV-1451 SUVR képeket készítettünk az injekció beadása utáni 80-100 perces átlagos felvétel alapján (Shcherbinin és mtsai, 2016; Baker et al., 2017b; Wooten et al., 2017), amelyeket a cerebelláris szürkeállomány átlagos inferior felvételével normalizáltunk. . A kisagy szürke felső részét kizártuk referencia régiónkból, mivel gyakori nyomjelző kötődést mutatott (Baker et al., 2017a). Az inferior cerebelláris szürke ROI-t a fordítottan normalizált kisagyi SUIT (a kisagy és agytörzs térbeli elfogulatlan atlasza sablonja) sablonból hoztuk létre, amelyet a Bakeretal részletesen leírt. (2017a).

A korábban közzétett előfeldolgozási adatfolyamunknak és a Braak-alapú szakaszolási megközelítésünknek (Maass et al., 2017) összhangban lévő Braak-ROI átlagértékek származtatásához a SUVR-képeket 4-essel simítottuk.7 4.7 2.8 mm 3 FWHM kernel, hogy elérjük a 8 8 8 mm 3 felbontást (azaz az Alzheimer-kór Neuroimaging Initiative adatainak felbontása, amelyek alapján érvényesítettük Braak-küszöbeinket). Ezeket a simított SUVR képeket a Geometric Transfer Matrix módszerrel (Rousset et al., 1998) korrigáltuk részleges térfogattal (PV) a Baker és munkatársai által leírt FreeSurfer-derivedROI-val. (2017a). A PVC célja a choroid plexus és a bazális ganglionok szomszédos régiókba (például a HC-be) történő vérzésének korrigálása volt, a PV-hatások figyelembevétele és az extrakortikális hotspotok átgyűrűzése. A PV-korrigált ROI SUVR értékeket a PV-korrigált inferior cerebelláris szürke renormalizálta. A tau-nyomkövető felvétel temporális lebeny szubregionális mintázatainak elemzéséhez az elsimítatlan SUVR képeket használtuk (mivel a lehető legnagyobb felbontást akartuk megtartani), amelyeket a temporális lebeny parcellálása után PV-korrigáltunk is.

Az egyes PiB-kereteket átregisztráltuk, újraregisztráltuk, és újra felvágtuk a legközelebbi szerkezeti MRI-re. A PiB-képek DVR-eit Logan grafikus analízissel állítottuk elő PiB-kockákon, amelyek 35–90 perccel az injekció beadása után kisagyi szürkeállomány referenciarégióját használták (Logan et al., 1996; Price és mtsai, 2005). A globális kérgi PiB DVR-t a FreeSurfer-eredetű frontális, temporális, parietális és hátsó cinguláris kérgi régiók súlyozott átlagaként számították ki. A résztvevőket PiB-pozitívnak minősítették, ha globális PiBDVR-értékük 1,065 volt, amely automatikusan adaptálódott a laboratóriumunkban kifejlesztett korábbi küszöbértékekhez (Mormino és mtsai, 2012; Villeneuve et al., 2015). Csak a teljes dinamikus PiB adatokkal rendelkező OA-kat vettük fel.

A CIstanche előnyei: öregedésgátló

AV-1451 felvétel Braak összetett régióiban. Mi (Schll et al., 2016; Maass et al., 2017) más laboratóriumokkal együtt (Cho et al., 2016b; Schwarz et al., 2016; Hoenig és mtsai, 2017) megközelítéseket javasoltunkösszefoglalja a nyomkövető felvételét a ROI-kban, amelyek párhuzamosak a Braak szakaszolási megközelítéssel. Pontosabban, a natív térben PVC utáni súlyozott kétoldali átlagos SUVR-értékeket számítottuk ki három olyan összetett ROI-ból, amelyek közelítik a Braak I/II, III/IV és V/VI anatómiai definícióit. A különböző Braak ROI-kra vonatkozó FreeSurfer indexek megtalálhatók Baker et al. (2017a). Nemrég AV-1451 SUVR küszöbértékeket dolgoztunk ki minden Braak ROI-hoz, az AD-betegek és a kontrollok adatai alapján, hogy az alanyokat a négy szakasz valamelyikéhez rendeljük (Scho¨lletal., 2016; Maass et al., 2017). Az egyes szakaszokba sorolt ​​alanyok számát az 1. táblázat foglalja össze.

A temporális lebeny parcellálása. A temporális lebeny regionális tau mintázatai és a memória közötti összefüggések vizsgálatához a HC, az EC, a parahippocampal cortex (PHC), a fusiform gyrus (FuG), az inferior temporális gyrus (ITG) és a középső temporális gyrus FreeSurfer-eredetű ROI-jait használtuk. (MTG; Desikan et al., 2006), és a halántéklebeny hossztengelye mentén felosztottuk azokat. Ez vázlatosan látható az 1A. ábrán és a T1 csoport képére az MNI térben az 1B. ábrán. A legelülső, a középső és a leghátsó HC-szeletet (1. ábra, 1–3. pontok kivágása) használtuk mérföldkőként, hogy az egyes gyrusokat (PhG, FuG, ITG és TG) négy szegmensre (hangya, med) koronálisan szeleteljük. , post, post-HC). A szeletelést minden féltekére külön-külön végeztük. Ezeket az anatómiai tereptárgyakat azért választottuk ki, mert a HC FreeSurfer szegmentáció segítségével automatikusan meghatározhatók (Matlabban).

A FreeSurfer által meghatározott EC lefedi a PhG elülső részét, beleértve a collateral sulcus mediális bankját, és így valószínűleg a transzentorhinális régiót is magában foglalja (BraakandBraak, 1985, 1991; Taylor és Probst, 2008), amely megfelel a Brodmann-területnek (BA) ) 35 vagy a mediális perirhinalis kéregbe (Kivisaari et al., 2013). A közelmúltban megjelent egy protokoll a transzentorhinális kéreg 7 T-nál történő szegmentálására (Berron et al., 2017). A FreeSurfer által meghatározott EC rostralis és caudalis határa a kollaterális sulcus, illetve az amygdala rostralis vége. A TheFreeSurfer által jelölt "parahippocampal cortex" (amelyet "parahippocampal gyrus"-nak hívnak az eredeti cikkben, ByDesign et al., 2006) a PhG hátsó része, amely határos az EK-val. A felosztás előtt egyesítettük a FreeSurfer EC és a PHC ROI-kat, hogy folyamatos PhG ROI-t kapjunk.

Az elülsőről a hátsó felé haladva minden gyrus "hangya" szegmense a FreeSurfer által meghatározott elülső határán kezdődik, és a HC első (legelülső) szeletén ér véget. A "med" szegmens középen ér véget

szelet a HC-ből (az összes coronalis HC szelet megszámlálásával és 2-vel való elosztásával). A "post" szegmens a HC utolsó (leghátsó) koronaszeletén végződik, amely egyben a FreeSurfer által meghatározott "parahippocampális kéreg" leghátsóbb szeletének is megfelel. A FuG, ITG és MTG hátsó részét a HC „post HC-nek” neveztük. A PhGant szegmensünk az EC elülső részét, míg a PhGmed szegmensünk az EC hátsó részét fedi le. A PhG post szegmens a PHC-nek felel meg. Vegye figyelembe, hogy az EC és a PHC közötti határ (a HC közepe) sokkal hátul van, mint a FreeSurfer által meghatározott mérföldkő (az amygdala vége), és megközelítőleg megfelel a HC fejének. Azt is megjegyezzük, hogy a BA36-ot vagy a perirhinalcortex oldalsó részét a FuG fedi, különösen a FuGant és a FuGmed. Megmértük az átlagos SUVR-eket is az amygdalából, amely elöl határos a HC-vel. A temporális lebeny szubregionális SUV-kat egyéni (azaz alany) térben származtattuk a PVC után, de ugyanezt a parcellálást elvégeztük a PVC nélküli MNI térben is. Ne feledje, hogy az egyes T1-képeket a rendszer az SPM által biztosított avg152T1.nii-hez rögzíti és újraszeleteli (felbontás előtt), amely az elülső commissura-hátsó commissura igazodik.

AV-1451 adatfeldolgozás az MNI térben végzett elemzésekhez. A voxelszerű analízishez a SUVR képeket (simítatlan) MNI152 térré alakítottuk át DARTEL (diffeomorf anatómiai regisztráció hatványozott hazugság algebrán keresztül) segítségével. A T1 képeket SPM12-ben szegmentálták. A natív és a DARTEL által importált szürke- és fehérállomány-szegmenseket használták fel egy tanulmányspecifikus DARTEL-sablon létrehozásához. Az így kapott áramlási mezők a SUVR-képek és a T1-képek MNI-térre való normalizálását szolgálták (megőrző koncentráció; felbontás: 1.5 1.5 1.5 mm 3, további simítás nélkül). Létrehoztunk egy tanulmány-specifikus T1 csoportképet az összes vetemedett T1 kép átlagolásával. Hasonlóan a T1 képek egyéni térben történő feldolgozásához, a T1-csoportképet a FreeSurfer (Desikan–Killiany atlas) segítségével szegmentáltuk, hogy olyan ROI-kat származtassunk, amelyeket az MNI térben a temporális lebeny parcellálásához használtunk (1B. ábra).

A CIstanche előnyei: javítja a memóriát

Kísérleti tervezés és statisztikai elemzés

ROI alapú korrelációs elemzések és regressziós modellek. Először korrelációs elemzéseket végeztünk az egyes kognitív mértékek és az életkor, a globális PiB DVR, a Braak kompozit ROI-k regionális AV-1451 SUVR-je, a kétoldali entorhinalis vastagság és a kétoldali HC térfogatok közötti kapcsolat leírására. A kihagyott Pearson korrelációs együtthatókat a Matlab Robust Correlation Toolbox (http://sourceforge.net/projects/ robust tool/) segítségével kaptuk meg, hogy korlátozzuk a kiugró értékek és az adatok heteroszkedaszticitását (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet et al., 2012). Az eszköztár (kihagyott- _correlation.m függvény) Pearson-teszteket hajt végre, miután eltávolította a kétváltozós kiugró értékeket, figyelembe véve az adatok általános szerkezetét, és rendszerindító 95 százalékos konfidencia intervallumokat (CI-ket) biztosít. Az ábrák a kihagyott Pearson-korrelációból kizárt kiugró értékeket feketén ábrázolják. A korrelációkat akkor tekintettük szignifikánsnak, ha a 95 százalékos CI nem tartalmazott nullát. Ezek a korrelációs elemzések csak leíró jellegűek voltak, és nem korrigálták többszörös összehasonlításra (megjegyezzük, hogy lépésenkénti regressziót hajtottunk végre az epizodikus memória legjobb előrejelzőjének azonosítása érdekében). Az eszköztár nem teszi lehetővé a felhasználók számára, hogy ellenőrizzék a további kovariánsok hatását, például a nemet vagy az iskolai végzettséget. Az iskolai végzettség azonban nem függött szignifikánsan semmilyen kognitív pontszámmal (Pearson-korreláció, minden p 0,37, minden r 0,10). A nem csak összefüggött

Végül felmértük az entorhinalis-vastagság változásának a temporális lebeny tau mértékeivel és az epizodikus memóriaváltozással való kapcsolatát egy 57 OA-ból álló alcsoportban longitudinális MRI-vel és kognitív adatokkal, robusztus korrelációk segítségével.

Az erős függő korrelációk közötti erősség összehasonlításakor a Wilcox (2016) által leírt százalékos rendszerindítási megközelítést alkalmaztuk. Az eljárást megvalósító Matlab szkript elérhető online (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).

Voxelszerű regressziók. Voxelszerű regressziót végeztünk MNI térben (PVC nélkül), hogy tovább vizsgáljuk az epizodikus memória–tau asszociációk térbeli mintázatát az egész agyban. Az MNI-elvetemült-1451 SUVR-képeket az SPM12 többszörös regressziós elemzésébe vittük be. Nem alkalmaztunk kifejezett maszkolást. Az eredmények a családonkénti hiba (FWE) klaszterszinten korrigálva (p 0.05), a voxelszinten p 0,001 javítatlan küszöbértékkel.

Lineáris vegyes hatású modellek lejtők származtatására. Az entorhinalis vastagság vagy az epizodikus memória teljesítményének időbeli változásainak értékeléséhez lejtőket generáltak egy lineáris vegyes hatású modell segítségével R-ben ("lme4"). Az entorhinális vastagság mértékét a hosszanti FreeSurfer csővezeték határozta meg. A következő modellt illesztettük az adatokhoz, beleértve a véletlen meredekségeket és a véletlen metszéspontokat, feltételezve, hogy a meredekségek és a metszéspontok függetlenek: lmer[memóriaidő (idő 1 Subj) (1 Subj)], ahol az idő az MRI-vizsgálat vagy a kognitív szekció ideje az első MRI-hez vagy az első üléshez képest években. A következő modell korrelált meredekségekkel és metszőpontokkal nagyon hasonló eredményeket mutatott: [lmer(memóriaidő (1-idő Subj)].

A CIstanche-kiegészítő előnyei: javítja a memóriát

Eredmények

A tantárgy jellemzői

A jelenlegi mintában 83 kognitívan normális OA (életkor, 77 6 év), közülük 36 volt A-pozitív (A; PiB DVR, 1,065). A minta jellemzőit a teljes csoportra, valamint az A-negatív(A ) és az A alanyokra külön-külön az 1. táblázat foglalja össze.

Egy alany szignifikánsan alacsonyabb iskolai végzettséggel rendelkezett ({{0}} év), mint az A tantárgynak (17 2 év; t(81) 2,34,p 0.022, független minták t-tesztje), de nem különböztek korban, nemben vagy semmilyen szerkezeti mutatóban (allp 0,88). Megjegyezzük azonban, hogy a korosztály szélesebb volt az A (60–93 év), mint az A (69–86 év) alanyoknál. Az apolipoprotein E (APOE) 4 allél hordozóinak aránya szignifikánsan magasabb volt az A csoportban [2(1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 teszt].

Összetett Zscore-okat hoztunk létre az epizódmemória számára, amely rövid késleltetésű és hosszú késleltetésű szabad felidézést tartalmaz verbális és vizuális memória feladatban, valamint a munkamemória és a végrehajtó funkciók tartományaihoz (lásd Anyagok és módszerek). Az A és A alanyok hasonlóan teljesítettek minden összetett pontszám esetén (allt's1.65,allp's0.10, független minta t-próba). Egy alany rosszabbul teljesített a CVLT rövid késleltetésű szabad felidézés tesztjén (t(81) 1,99, p 0,049).