1. rész Tengeri természetes termékek: Ígéretes jelöltek a bél-agy tengely neuroprotekció felé történő modulációjában

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Absztrakt

Az elmúlt évtizedekben többneuroprotektíva neuronális diszfunkciók leküzdésére szolgáló szereket biztosítottak; azonban nem találtak hatékony kezelést a neurodegeneratív betegségek teljes felszámolására. Kórélettani szempontból a növekvő tanulmányok kétirányú kapcsolatot jeleznek a bél és az agy között, amelyet bél-agy tengelynek neveznek az egészség/betegség összefüggésében. A bél-agy tengely feltárása új reményeket élt át a neurodegeneratív betegségek megelőzésében, kezelésében és kezelésében. Ennek megfelelően az új alternatív terápiák bevezetése a bél-agy tengely szabályozásában feltörekvő koncepciónak tűnik, amely utat nyit a neurodegeneratív betegségek elleni küzdelemben. A növekvő tanulmányok tengeri eredetű természetes termékeket fejlesztettek ki, amelyek reményteljes jelöltek lehetnek a bél-agy diszregulált mediátorok egyidejű célzásában a neuroprotekció felé. Természetes tengeri termékekből karotinoidok (pl. fukoxantin és asztaxantin), fitoszterolok (pl. fukoszterol), poliszacharidok (pl. fukoidán, kitozán, alginát és laminarin), makrohatások (pl. prolaktin A), diterpének (pl. lobokrazol) , az excavatolid B és a crassumol E) és a szeszkviterpének (pl. kontroll) ígéretes jelölteknek bizonyultak a bél-agy tengely módosításában. A fent említett tengeri természetes termékek a gyulladásos, apoptotikus és oxidatív stressz mediátorok potenciális szabályozói a bél-agy tengely kétirányú szabályozása felé. Jelen tanulmány célja a bél-agy tengely leírása, a bélmikrobióta fontossága neurológiai betegségekben, pl. valamint a tengeri természetes termékek neuroprotekcióban betöltött moduláló szerepe.

Kulcsszavak: tengeri természetes termékek;bél-agy tengely; neuroprotekció; jelzőút; terápiás célpont; gyógyszertan

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei és Javier Echeverria

1Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Irán; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Hallgatói Kutatási Bizottság, Gyógyszerészeti Kar, Kermanshah Orvostudományi Egyetem, Kermanshah 6714415153, Irán

3 Orvostechnológiai Kutatóközpont, Egészségügyi Technológiai Intézet, Kermanshah Orvostudományi Egyetem, Kermanshah 6734667149, Irán

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Chile

1. Bemutatkozás

A modern életmód a feldolgozott élelmiszerek, hús és búza fogyasztásával megváltoztatta a gyomor-bél traktus (GIT) normál flóráját [1]. A közelmúltbeli tanulmányok azt az ötletet váltják ki, hogy feltárják a kapcsolatot a bélflóra és a központi idegrendszeri rendellenességek, például a Parkinson-kór (PD), az Alzheimer-kór (AD), a sclerosis multiplex (MS), az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), az autizmus spektrum zavarai között. (ASD) és hangulati zavarok, például szorongás és depresszió [2]. Egyre több bizonyíték igazolja a GIT és a CNS kétirányú kommunikációját, amelyet bél-agy tengelynek neveznek. A bél-agy emberi fiziológiájának szabályozását a szervezetben élő baktériumok milliárdjai befolyásolhatják. A GIT a fő hely, ahol e flóra nagy részét megtartják, és ezeket a lakókat bélmikrobiálisnak (GM) nevezik [3]. A bél homeosztázisát számos tényező veszélyeztetheti, beleértve az antibiotikum-expozíciót, az étrendet és a fertőzéseket, és a GM összetételének ez a változása részt vesz a bél-agy-asszociált betegségek patogenezisében [4]. A bél-agy tengely a fő összetett anatómiai módja annak, hogy a bél és az agy kétirányú kapcsolatot tartson fenn, és kommunikáljon egymással az egészség és a betegségek terén. Tanulmányok kimutatták a GM hatását az agy evolúciójára, a hangulatra és az immunfunkciókra [3]. A GM kommunikál a bélhámmal, hogy javítsa a szervezet vérzéscsillapítását és immunitását. A GM agyfejlődésben betöltött szerepére a legerősebb bizonyítékot csíramentes (GF) egereken végzett vizsgálatok nyerték [2]. Ebből a szempontból a bélbaktériumok szabályozatlan összetétele döntő szerepet játszik a bél-agy rendellenességek patogenezisében [5]. Ez egy kétirányú kapcsolatot mutat, amelyen keresztül a GM zavara befolyásolhatja a neurológiai tüneteket, és fordítva [2]. Más szóval, a bél-agy tengely elképzelésének előterjesztésével egyre inkább elterjedt a meggyőződés, hogy ez a kommunikáció kétirányúan működik, amelyen keresztül a GM befolyásolja a központi idegrendszert, a CNS pedig a GM-et. Egyre növekvő tanulmányok szerint a GM befolyásolja a központi idegrendszer fejlődését, működését és zavarait a kapcsolódó receptorok és jelközvetítők szabályozásán keresztül [6]. A neuroimmun és a neuroendokrin rendszer a bél-agy tengely két kritikus összetétele [7]. A kulcsfontosságú, diszregulált utak által közvetített részletes mikrobióta-funkciók feltárása elengedhetetlen ahhoz, hogy megállapítsuk, hogyan befolyásolhatja a bél-agy tengely a neuronális kimeneteleket [8]. Emellett a bélpermeabilitás és a bélintegritás diszregulációja hatással van a bélbaktérium-eredetű metabolitokra és a kapcsolódó jelátviteli útvonalakra, különböző neurológiai betegségek progressziója/fejlődése irányába [9]. Tehát a GM segít helyreállítani az idegrendszer normál működését és a bél-agy jelátvitelt. A bél-agy kétirányú kapcsolat mögött számos molekuláris mechanizmus áll. Ami a GM központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásának molekuláris betekintését illeti, kimutatták, hogy a bél-mikrobiota több, neuromoduláló tulajdonságokkal rendelkező metabolit/neurotranszmitter termelésén keresztül kommunikál a központi idegrendszerrel. Ezek közül a gyulladás, az apoptózis és az oxidatív stressz, valamint a kapcsolódó jelátviteli útvonalak/közvetítők kritikus szerepet játszanak a bél és az agy kétirányú kapcsolatának elősegítésében. Ennek megfelelően a gamma-amino-vajsav (GABA), a glutamin, a 5-hidroxi-triptamin (5-HT), a hisztamin, a gliasejtek működése, a szinaptikus metszés, a vér-agy gát funkció (BBB) ​​és a mielinizáció fontos szereplők. [6,10]. Figyelembe véve a bél-agy tengelyt, a toxikus anyagok bélből az agyba vándorlása asztrocita aktivációt válthat ki a foszfoinozit 3- kináz (PI3K) / protein kináz B (Akt) / emlős célpont rapamicin (mTOR) útján [11] . Ehelyett a kóros állapotok során a fent említett utak/közvetítők általában sok pusztító neurológiai szituációban vesznek részt.

A neurodegeneráció hátterében számos patofiziológiai mechanizmus áll, beleértve az oxidatív stresszt, az ideggyulladást, az apoptózist, a kalciumionok egyensúlyhiányát, a mitokondriumok hibás működését, az axonokon keresztüli jeltranszport károsodását, a DNS-károsodást és az RNS-feldolgozás rendellenességeit [12,13]. Ennek megfelelően úgy tűnik, hogy e tényezők modulálása megnyitja az utat a neuronális eredetű rendellenességek megelőzésében/kezelésében. Az e rendellenességek mögött meghúzódó pontos mechanizmus és etiológia ismerete nélkül néhány visszatérő vonásuk van, mint például a mitokondriumok hibás működése, a fehérje hibás feltekeredése és a nem megfelelő clearance, ami bonyolulttá teszi a kezelésüket. A neurodegeneratív betegségek összetett patológiás útjai biztosítják a változatos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező természetes molekulák alkalmazásának szükségességét [14]. Mivel a növények 70 százaléka borítja a Földet, és sokféle organizmus él, a tengeri környezet a természetes termékek legjelentősebb forrása. A gazdag biológiai és genetikai sokféleség az óceánok zord környezeti viszonyainak köszönhető. A természetes gyógymódok egyik előnyben részesítése a szintetikussal szemben a jobb toleranciája. Azt is kimutatták, hogy a tengeri természetes termékek antioxidáns, immunmoduláló és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek [15].

A tengeri természetes termékek, mint például a karotinoidok, poliszacharidok, fitoszterolok, terpenoidok, makrohatások és alkaloidok, potenciális antioxidáns és tisztító tulajdonságokat alkalmaznak a bél-agy tengely tulajdonságainak módosításában. A legújabb jelentések kimutatták a GM és a neurodegeneratív betegségek összefüggését [2, 11, 16] a gyulladásos/apoptotikus/oxidatív stressz útvonalakon keresztül. Legjobb tudomásunk szerint ez az első áttekintés, amely kiemeli a tengeri eredetű természetes termékekben rejlő lehetőségeket a bél-agy tengely neuroprotekció felé történő modulálásában. Ebben a munkában a tengeri eredetű természetes termékek lehetséges szerepét tekintjük át a bél-agy tengelyen a neurodegeneratív betegségek tekintetében. Ezenkívül leírták a bélmikrobiális összetétel és a központi idegrendszer közötti összefüggést fiziológiás és kóros állapotokban. Felülvizsgálták továbbá a tengeri eredetű természetes termékek neurodegeneratív betegségek kezelésében és kezelésében történő alkalmazásának indokait. A tengeri természetes termékek alternatív jelöltekként bevezethetők a bél-agy tengely neuroprotekció felé történő modulálásában.

2. Bél mikrobiom és bél-agy tengely betegségekben

Az emberi fiziológia szabályozását a szervezetben élő baktériumok milliárdjai befolyásolhatják. Becslések szerint 1011 baktérium van grammonként a vastagbéltartalomban [17,18]. Nem ők az egyedüli lakói ennek az ökoszisztémának, és vírusok, protozoonok, archaeák és gombák is jelen vannak [19]; úgy tűnik azonban, hogy a mikrobiota a GIT királya. A GIT a fő hely, ahol ennek a növényzetnek a többsége őrzi, és ezeket a lakókat GM-nek hívják. A GM négy fő és két kisebb csoportja a Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, valamint a Verrucomicrobia és a Fusobacteria [20].

A GIT és az agy közötti interakciókkal kapcsolatos korai vizsgálatok az emésztésre és a jóllakottságra összpontosítottak [21]. A bél homeosztázisát ezen baktériumok egymással és a bél hámrétegével való kölcsönhatásai tartják fenn, és ez a homeosztázis a gazdaszervezet immunitásának javulásához vezet [22,23]. A GM összetételét nagyon sok tényező befolyásolja, és a befogadó természet kulcsszerepet játszik ezekben a lakókban. Egyéb tényezők közé tartozik a genetika, az életkor, a fizikai aktivitás, a környezeti tényezők, a fertőzés, az antibiotikumoknak való kitettség [24], a nyálkakiválasztás által kiváltott stressz [25] és a táplálkozás [5,26]. Az elmúlt évtizedekben a táplálkozás és az élelmiszerek kiemelt figyelmet fordítottak a GM modulálására.

A GM jelenléte kettős szerepet játszik az egészség és a betegség állapotában, javítva az immunrendszer működését és a betegségek progresszióját/elnyomását, beleértve a neurodegenerációt [22,23], az úgynevezett bél-agy tengelyt. A bél-agy tengely a fő összetett anatómiai mód a bélben és az agyban, hogy fenntartsák kétirányú kapcsolatukat, és kommunikálhassanak egymással egészségben és betegségekben [27]. A GM és a központi idegrendszer közötti kapcsolat összetettségét releváns tanulmányok mutatták be. A kétirányú bél-agy kapcsolat pontos mechanizmusa azonban nem ismert. Tanulmányok kimutatták, hogy a GF egerek nem tudnak egészséges bélrendszert kialakítani a specifikus patogénmentes (SPF) és a hagyományos GF-egerekhez képest, ami megerősíti ezt a hipotézist, miszerint a GM alapvető szerepet játszik az enterális idegrendszer (ENS) fejlődésében. 6,28], a központi idegrendszer és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely [29] a szülés utáni élet korai szakaszában.

Ebben a vonalban az SPF egerekben az antibiotikumok alkalmazásával végzett GM jótékony megváltoztatása a túlélést elősegítő agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) emelkedését eredményezte a hippocampusban és kimerült expresszióját az amygdalában [30]. A bél-agy tengely a központi idegrendszerből (agy), az ENS-ből és az emésztőrendszerből áll [24]. A bél belső beidegzését az ENS neuronok összetett hálózata éri el, beleértve a két hálózatot, a myentericus és a submucosalis hálózatot, amelyek modulálják a bélfunkciókat, például a perisztaltikát, a szekréciót és a felszívódást [31]. Részt vesz a perisztaltikában, a hormon-/savszekrécióban, a bikarbonát- és a nyálkatermelésben [24]. A vagus ideg a zsigeri jelek központi idegrendszerbe történő továbbításának fő helye a reflexek és az elme/hangulatváltozások előidézése érdekében, az agy pedig a bélrendszer felé a bél fiziológiájának és működésének modulálása érdekében [6,27].

Az autonóm idegrendszer (ANS) a neuronális és neurohormonális jelátvitellel összefüggésben számos élettani funkciót szabályoz, mint például a légzés, a szívverés, az emésztés, a perisztaltika, az epekiválasztás, a permeabilitás, a szénhidrátszint, a nyálkahártya állapota, a nyálkahártya-folyadékok homeosztázisa és az ozmolalitás, nyálkatermelés és a nyálkahártya immunfunkciói [27,32]. Az ANS szinapszisok azok a helyek, amelyek a mikrobióta metabolitjait a mikrobióta egymással való kommunikációjának eszközeiként érzékelik [33]. Az ANS közvetlenül jelzi a bélrendszert a központi idegrendszeren keresztül, ami annak fiziológiájában bekövetkező változásokhoz vezet. A bélhám immunválaszok aktiválásában betöltött szerepét az ANS direkt és közvetett módon is módosíthatja. Közvetlen módon modulálja a bél immunsejtek mikrobákra adott válaszát, közvetett módon pedig a mikrobákat [34].

A mikrobiota-bél-agy (MGB) tengely kétirányú kapcsolatot hoz létre a mikrobiota és az agy között [27], amelyen keresztül az egyik funkciójukban bekövetkező bármilyen zavar, például a bélmikrobiális összetételben, hatással lesz a másikra [2]. A bél-agy áthallás bármilyen zavara kognitív és idegrendszeri betegségek progressziójához vezethet [35,36]. Az MGB tengely egy hatalmas fiziológiai hálózatkomplexum alkotóeleme, amely magában foglalja az endokrin (HPA tengely), az immunrendszert (citokinek és kemokinek közvetítésével), az ANS-t és az ENS-t. A bélmikrobióta a triptofán metabolizmusából származó metabolitok révén fejti ki hatását a HPA tengelyre és a vagus idegre [24]. Ebben a vonalban számos mikrobiális molekula vesz részt az MGB-hez kapcsolódó jelátvitelben és kommunikációban [37,38]. Felfedték, hogy a Clostridium sporogenes dekarboxilázai a triptofánt triptaminná alakíthatják, egy neurotranszmitterré, amely a neuronok által felszabaduló szerotonint és dopamint okozza [39]. Emellett az egyik fontos gátló neurotranszmittert, például a GABA-t a Lactobacillus spp. és Bififidobacteria spp. glutamátból [40]. A bakteriális eredetű vegyületekkel kapcsolatban ezekben a jelátviteli útvonalakban részt vevő sejtek az enteroendokrin sejtek (EEC), az enterokromaffin sejtek (ECC) és a nyálkahártya immunsejtek. A stimulált EEC sejtek olyan neuropeptidek termeléséhez vezetnek, mint az YY peptid, a neuropeptid Y (NPY) és a P anyag, amelyek befolyásolják az ENS-t [41]. A GM központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásának pontos molekuláris aspektusainak bemutatása érdekében kimutatták, hogy a GM irányítottan kommunikál a központi idegrendszerrel azáltal, hogy több neuromoduláló tulajdonságú neurotranszmittert/metabolitot termel. A mediátorok/útvonalak közül a glutamin, a hisztamin, a szinaptikus metszés, a gliasejtek működése, a vér-agy gát BBB funkciója és a mielinizáció fontos szereplők [6,10]. A fent említett kommunikációs módszereken kívül a mikrobiota közvetlenül képes szintetizálni az olyan neuroaktív mediátorokat, mint a GABA [42], 5-HT, noradrenalin és dopamin [43]. A bél-agy tengelyt tekintve a toxikus anyagok bélből az agyba vándorlása sejtmigrációt válthat ki az asztrocitákban a PI3K/Akt/mTOR útvonal aktiválásával [11]. Következésképpen a fent említett mediátorok számos szervezeti eljárásban kritikus szerepet játszanak, beleértve az apoptózist, a gyulladást, az oxidatív stresszt, valamint a sejtmigrációt és proliferációt a homeosztázis felé, sőt a különböző szervek patológiás helyzeteiben is.

Az upstream faktorok, mint például a növekedési receptorok, a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR-ek), a receptor tirozin-kinázok (RTK-k) és a citokinek kritikus szerepet játszanak a Janus-kináz (JAK)/jelátalakító és a transzkripció aktivátora (STAT) gyengítésében. Továbbá, az Akt foszforilálja a glikogén-szintáz kináz 3-at (GSK-3), amely számos rendellenességben, különösen neurodegeneratív betegségekben kritikus szerepet játszik. Az Akt befolyásolja az apoptotikus útvonalakat (pl. Bax/Bcl-2, kaszpázok), a gyulladásos mediátorokat (Ils, COX, NF-κB) és az oxidatív faktorokat (pl. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) a betegségek/neurodegeneratív rendellenességek leküzdésében [44]. Ebben a vonalban a probiotikumokkal végzett kezelés csökkentette a depresszióhoz hasonló viselkedést a Bcl-2 és a p-Akt növelésével, miközben csökkentette a malondialdehidet (MDA), a hasított kaszpáz-3 és a Bax szintjét a szérumban [8].

A fent említett GM jelentős szerepet játszik a természetes vegyületek biológiai aktivitások és egészségügyi előnyök felé történő metabolizálásában, különösen a neurodegeneratív betegségekben. Ebben a vonalban az aktívan előállított vegyületek gyengíthetik a neurodegenerációban részt vevő jelátviteli közvetítőket. Bár ezen metabolitok egy része átjut a bélgáton, és a véráramon keresztül eléri a BBB-t [38,45].

3. Bél-agy tengely neurodegeneratív betegségekben

Napjainkban a neurodegeneratív betegségeket globális problémaként kezelik, és számos tanulmány foglalkozik ezzel a kutatási területtel a kapcsolódó rendellenességek terheinek csökkentése érdekében [46]. Az olyan idegrendszeri betegségek, mint a PD és az AD, olyan rendellenességek csoportjába tartoznak, amelyekben a lakosság 1 százaléka, illetve 8 százaléka szenved a központi idegrendszer, illetve a perifériás idegrendszer (PNS) leromlásától [47]. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a megváltozott normál GM döntő szerepet játszik az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint a PD, AD, ALS és a depresszió; azonban a pontos mechanizmus

e jelenség hátterét alaposabban meg kell vizsgálni [48]. Egy közelmúltban végzett tanulmány megerősítette a mikrobiota dysbiosis (azaz a GM megváltozása) és az AD patológia kapcsolatát [49], a Gram-negatív fajok számának csökkenését és a bélpermeabilitás növekedését is megfigyelték [48]. AD-ben a GM biodiverzitás csökkentése antibiotikumok szedésével a neuroinflammatorikus és amiloidózis változásait eredményezte, ami megerősítette a GM szerepét az AD patológiájában [50]. Az AD patogenezisében az egyik kulcsfontosságú tényező a mikrobiota diverzitása. Például azt látták, hogy a fejlett országokban, ahol magas a higiéniai állapot, a GM alacsonyabb diverzitása korrelál az AD előfordulásával [16]. Az AD során néhány változást figyeltek meg a GM-ben, beleértve a Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium homdo hallii, Eubacterium bistridium és Closburia rectale, Closburia Faecalibacterium prausnitzii. Ez az agyi amiloid (A )/neurogyulladás fokozott felhalmozódásához, a bakteriális lipopoliszacharidok (LPS) növekedéséhez, valamint az interleukin (IL)-1 béta, az NLR család 3-at tartalmazó pirindoménjének (NLRP3) és a kemokin (CXC) szintjének növekedéséhez vezet. motívum) ligandum 2 (CXCL2). A toll-like receptorok (TLR-ek), a nukleáris κB faktor (NF-κB), IL-1 , IL-18, A és kaszpáz-1 diszregulált szintje szintén a a bél-agy tengely a Kr. u.-ban [51–54].

Az emberi mikrobióta szerepét a fejlett technológia az elmúlt két évtizedben jobban feltárja, mind fiziológiás, mind kóros állapotokban. A vizsgálatok során a GF-állatmodellek korszerű módszereit, az antibiotikumokkal segített mikrobióta manipulációt és a széklet mikrobatranszplantációját alkalmazták [12]. Például egy olyan vizsgálat során, amely a GM szerepét vizsgálta az AD prevalenciájában idős betegeknél, összehasonlították az AD-betegek és az egészséges idősek székletmintáit. Azt találták, hogy a butiráttermelő baktériumok alacsonyabb prevalenciája, valamint a bakteriális taxonok nagyobb száma felhasználható az AD előrejelzőjeként [51]. Egyes baktériumfajok, például a Firmicutes, Bacteroidetes és Proteobacteria részt vesznek a krónikus gyulladásos betegségek patogenezisében a termelődő amiloidokon keresztül, beleértve az IL- 17A és IL-22 citokineket [55]. A GM szerepe a B12-vitamin termelésében, amely kulcsszerepet játszik a kognitív képességekben, egy másik példa, amely kiemeli jelentőségét [56]. A GM szerepének feltárása az AD prevalenciájában idős betegeknél, a kutatók összehasonlították az AD-betegek és az egészséges idősek székletmintáit. Azt találták, hogy a butiráttermelő baktériumok kisebb száma, nagyobb számú baktérium taxonnal, felhasználható az AD előrejelzőjeként [51].

A GM helyreállításának egyik fő akadálya az életkor és a kapcsolódó betegségek. A beteg életkorának növekedésével a helyreállítás egyre kompromittálóbb lesz. PD-ben szenvedő betegeknél a GM megváltozását és a H. pylori fertőzést figyelték meg [2]. A PD-ben a GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum és Bacteroides fragilis szabályozatlan szintje a TLR4, IL-1}, IL{{3} emelkedett arányát eredményezi. {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, tumornekrózis faktor- (TNF-) és interferon (IFN)- [3]. A PD metagenom több gént tartalmaz, amelyek részt vesznek az LPS bioszintézisében és a 3-as típusú bakteriális szekréciós rendszerben, amelyek a mikrobiális metabolitok nagyobb gyulladásos lehetőségét mutatják [57]. Ezek a vizsgálatok megerősítik a keringő gyulladásos termékek szerepét a PD-ben bemutatott perifériás központi idegrendszeri gyulladásban [50]. A toxikus alfa-synuclein (-Syn) aggregátumok a Lewy-testek jellemzői, amelyek jól ismertek a PD substantia nigra pars compacta neuronjainak markereiként [58]. Egy tanulmányban kimutatták, hogy a -Syn lerakódás első helye a bél nyálkahártya alatti rétege volt [59]. A PD-betegek székletmintáin végzett elemzésben az Enterobacteriaceae nagyobb mennyisége és a Prevotellaceae kisebb száma nyilvánvaló volt az azonos korú kontrollcsoporthoz képest. Az Enterobacteriaceae megemelkedett szintje, valamint a kimerült mennyiségű Prevotellaceae összefüggést mutatott a testtartási és járási fogyatékosságokkal. A Prevotellaceae hatása annak köszönhető, hogy képes melléktermékként rövid szénláncú zsírsavakat (SCFA), tiamint és folátot termelni, hogy egészséges környezetet teremtsen [60].

A probiotikumok olyan élő mikroorganizmusok, amelyek jótékony hatással vannak a fogyasztók egészségére, ha elegendő mennyiséget emésztettek fel belőlük. Alkalmazásuk megnövekedett az orvosi és klinikai területeken, ami megváltoztatja az egyéb központi idegrendszeri zavarokra gyakorolt ​​​​hatásokat, beleértve a szorongást és a depressziót [61,62]. A GM proliferációra gyakorolt ​​hatásuk bizonyított [24]. Szorongásban/depresszióban szenvedő betegeknél Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella és Phascolarctobacterium a homoopamine{101}decretobaktériumok irányába változnak. 3}}HT, BDNF expresszió és keringési IL-10, miközben növeli a plazma stresszhormon szintjét [63,64]. Ezenkívül a GABA, a dopamin, a 5-HT és az IL-10 szabályozatlan szintjét a bél-agy tengelyhez kapcsolódó szorongás/depresszió esetén is kimutatták [63–65]. A stresszel összefüggő mentális zavarok, mint például a szorongás és az irritábilis bél szindróma (IBS) erősen korrelálnak egymással. Ez a korreláció váltotta ki a bél-agy tengely vizsgálatok ötletét. Az IBS-ben szenvedő betegek több mint 50 százaléka szorongással és depresszióval jár együtt [66]. Egy Sudo és munkatársai által végzett tanulmány kimutatta, hogy a korai életszakaszban a zavartalan GM összetétel óriási hatással van a felnőttkori stresszkezelésre [29]. Későbbi kutatások kimutatták, hogy ez az anyag hatással lesz az olyan neurokémiai vegyületekre, mint a kortikális és a hippocampális agyból származó neurotróf faktor [29,67], a hippocampális 5-HT-receptor 1A magnitúdója [67], a striatális monoamin turnover [68] és a génexpresszió. szinaptikus plaszticitás [68], amely hangsúlyozza a GM erős hatását a központi idegrendszer fenotípusára. Ezenkívül a GM egyéb hatásai a szorongás [67, 68] és a depresszió [69], a fájdalomreakció [70], a táplálkozás, az ízlelés és az anyagcsere területek [71].

Az AD, a PD, a szorongás/depressziós fájdalom és az öregedés mellett más neurológiai állapotok (pl. ALS) is vannak, amelyek általában a bélflóra megváltozott GM-ével és biodiverzitásának csökkenésével járnak, ami ezeknek a tényezőknek a kölcsönös kapcsolatára utal. A neuroimmun aktiváció a butiráttermelő fajok szintjének növelésével érhető el [48]. Ezenkívül az ALS-betegek székletmintáiban a gyulladásos Ruminococcaceae, Enterobacteria és Escherichia coli magasabb szintjét mutatták ki a kontrollcsoporthoz képest [72]. A preklinikai eredmények megnövekedett bélpermeabilitást, károsodott szoros csatlakozási struktúrát és megnövekedett számú abnormális Paneth-sejteket mutattak, amelyek az ALS állatmodelljeiben az antimikrobiális védekezésért felelős sejttípus. Emellett a GM a mikrobiális fajok relatív abundanciájának eltolódását jelezte, beleértve a butirátot termelő Butyrivibrio fibrisolvens csökkenését [73]. A klinikai bizonyítékok szintén megerősítették a Bacterioidetes számának jelentős növekedését, és ennek következtében a Firmicutes Bacteroidetesek szintjének csökkenését, valamint a jótékony hatású Anaerostipes, Lachnospiraceae és Oscillobacter mennyiségének csökkenését az ALS-betegek GM-jében. Az ALS-ben szenvedő betegek fent említett funkcionális változásai a nitrogén-monoxid (NO), a GABA, az LPS, az AMPA/N-metil-D-aszpartát (NMDA) szabályozatlan szintjével és az oxidatív folyamatokkal kapcsolatosak [74–76].

A bél és az agy kommunikációját egyes bakteriális termékek közvetítik a neurológiai tünetek felé. Az SM-betegségben Farrokhi és munkatársai tanulmánya a Bacteroides spp. metabolitjaként a 654-es lipid szérumszintjének csökkenését mutatta ki. A kontrollcsoporthoz képest [77]. Egy másik tanulmányban kimutatták, hogy a Clostridium perfringens B és D toxinok [78] az SM-hez hasonló tüneteket okozhatnak, beleértve a homályos látást és a motoros funkciók fogyatékosságát [56]. A toxinok által kiváltott látászavarok SM-ben szenvedő betegeknél a retina gyulladásának hátterében a barrier vénákban kialakult defektusok és a vaszkuláris receptorokhoz való kötődés áll [79]. Az SM-ben szenvedő betegek az Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia és a kapcsolódó nemzetség szintjében tapasztalható változásokat tapasztalják [77,80]. Ez összhangban van a diszregulált GABA-val, a 5-HT és a dopamin csökkent szintjével, míg a megnövekedett IFN-, monocita kemoattraktáns fehérje (MCP-1), makrofág-gyulladásos fehérje (MIP)-1, MIP szinttel. -1 és IL-6 SM betegekben [77,80–82].

Egy másik neurológiai rendellenesség, amely tagadhatatlanul kapcsolatban áll a GM-mel, az ASD számos változást okoz a bélbaktériumokban, beleértve a Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacilaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Esulfiocillus, Lachnoclostridium, Desulfocillus, 83]. Ezek a változások a jelátviteli közvetítők patofiziológiai változásaival járnak együtt, beleértve az mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 növekedését, miközben a az IL-10 szabályozása, a növekedési faktor-béta (TGF-) és a 5-HT átalakítása ASD-ben [11,81,84–87].

Mechanisztikai szempontból úgy tűnik, hogy a bél-agy asszociáció mögött az oxidatív stressz és a gyulladás játszik fontosabb szerepet. Az oxidatív stressz a neurodegeneratív betegségekben megfigyelt mitokondriális diszfunkció egyik jelentős tényezője. Ez a keletkezett reaktív oxigénfajták (ROS) és az antioxidáns védelmi arzenál közötti egyensúlyhiány eredménye. A ROS molekulák biológiai célpontjai a lipidek, fehérjék és nukleinsavak, amelyek elpusztulásához és lebomlásához vezetnek [88]. Látható volt, hogy a mikrobióta kommunikálása a gazdasejtekkel úgy valósítható meg, hogy összevonja őket mitokondriális aktivitásokkal. Lehetséges, hogy a mikrobiota-bél-agy tengely kölcsönhatása a központi idegrendszer oxidatív stresszével. Ebben a vonalban a ROS megnövekedett mennyisége a mikrobiota dysbiosisához kapcsolódik, ami a központi idegrendszer gyulladásához vezet. Másrészt a központi idegrendszer agyi elváltozások által okozott meghibásodása a GM összetételének megváltozásához vezethet. Az oxidatív stressz-mitokondrium-mikrobiota és a neurodegeneratív betegségek kapcsolata hangsúlyozza a bél-agy tengely fontosságát [18]. Kimutatták, hogy a stressz hatással van az étkezés utáni gyomor-bélrendszeri motilitásra, és átmenetileg csökkenti a gyomorürülést kutyákban [25]. A stressz stressz mediátorokon keresztül fejti ki hatását, helyi immunaktivitást váltva ki a bél permeabilitásának megváltoztatásával [89], és változásokat idézhet elő a csíraösszetételben [90].

Számos tanulmány kimutatta a GM hatását a központi idegrendszerre és az immunrendszerre. Azonban a szivárgó bél szindróma (LGS), amely a normál flóra behatolása a bél lumenének külső részébe, és ennek következtében a neuroaktív metabolitok megnövekedett szintje, neurogyulladásos választ okoz az agyban, beleértve a kisagy és a hippocampus diszfunkcióját [91,92]. Bizonyított, hogy az LGS gyakori a többszörös központi idegrendszeri rendellenességben szenvedő betegeknél [93], és a vérbe szivárgó metabolitok veszélyeztetik a központi idegrendszert [94]. A krónikus enyhe gyulladás citokinek felszabadulásához vezet a vérbe, és hatással van az immunrendszerre. A mikrobiota által kiváltott gyulladást olyan molekulák közvetítik, mint az LPS és a peptidoglikánok. Az LPS felismerését a TLR4 végzi, amely monociták, makrofágok és agyi mikrogliák gazdagok bennük [24]. Tanulmányok kimutatták a TLR4 által közvetített gyulladásos válaszok jelenlétét depressziós IBS-ben szenvedő betegeknél [95,96]. A gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő kemokinek vérszintjét közvetetten módosíthatják a mikrobiota és a probiotikumok, amelyek közvetlen hatással vannak az agyi funkciókra [24]. Az E. coli GF egerekbe történő bejuttatásával a makrofágok aktivációja és beszűrődése a zsírszövetben magas szintű proinflammatorikus citokin- és IFN-expresszióhoz vezetett [97].

Egy másik mechanikai szempontból a GM-ről kimutatták, hogy megváltoztatja a központi idegrendszer és az ENS evolúcióját, aktivitásait és rendellenességeit azáltal, hogy megköti és stimulálja a mintázatfelismerő receptorokat (PRR-eket), például a TLR2-t és a TLR4-et [6,98]. A GM közösség egyensúlyhiánya, a bél integritásának torzulása és permeabilitása a mikrobiális termékek és a mikrobákkal kapcsolatos molekuláris mintázatok (MAMP) növekedéséhez vezet a mesenterialis limfoid szövetekben, amelyek különböző neurológiai betegségek előfordulását okozzák [2,9]. A GF állatok és a hagyományos kontroll egerek összehasonlítása megerősítette, hogy a hormonjelátvitel, a BDNF expresszió, a neurotranszmisszió és az aminosav-anyagcsere károsodott a GF modellekben [99]. A mikrobiota összetételében az antibiotikumok szedése miatt bekövetkező változások befolyásolják az ENS integritását és aktivitását, a neurokémiát, és csökkentik a bélben lévő gliasejtekben található ganglionok számát in vivo [100].

A GM viszonylag állandó összetétele egész életen át sérülni fog olyan helyzetekben, mint a betegségek, az antibiotikumoknak való kitettség, az étrend vagy az életmód megváltoztatása [2]. Az érintett helyzet súlyosságától függően a flóra gyorsan vagy késve áll vissza a korábbi normál flórába. De bizonyos esetekben soha nem tér vissza, és krónikus problémává válik.

Összességében a GM és a neurodegeneratív betegségek kétirányú kapcsolatban állnak egymással, és a fent említett rendszerek mindegyikének modulálása hatással lehet a másikra. Az 1. táblázat bemutatja a GM változásait egyes neurodegeneratív betegségek és a kapcsolódó patofiziológiai kimenetelek során.

4. Tengeri eredetű természetes termékek és kapcsolódó források

A Föld bolygó 70 százalékának lefedésével és az élőlények hatalmas sokféleségének tárolásával a tengeri környezet a természetes termékek kiemelkedő forrása [88]. A tengeri hatóanyagok genetikai sokfélesége és biológiai aktivitása az óceánok zord környezeti viszonyainak, a magas nyomású, hideg hőmérsékletnek, sötét mezőknek és a stresszes körülményekhez való alkalmazkodásnak köszönhető [101]. A tengeri eredetű természetes termékek molekulatömege 100 és 1000 Da között van, és egyedi taxonómiai besorolástól függ [102]. A más mikroorganizmusokkal versengő GIT mikroorganizmusok túlélése nagymértékben függ az előállított vagy külsőleg beadott tengeri eredetű természetes termékektől. Részt vesznek a vonzásban, a feltöltődésben, sőt más versenyzők megölésében is. Mind az eukarióta, mind a prokarióta mikroorganizmusok képesek másodlagos metabolitokat termelni. Például Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukarióta gombák (pl. Penicillium spp., Aspergillus spp.), fonalas aktinomyces (pl. Streptomyces spp.) és szárazföldi növényekről kimutatták, hogy másodlagos metabolitokat vagy kapcsolódó metabolitokat termelnek.

A közelmúltban új, biológiailag aktív másodlagos metabolitok felfedezésével a gyógyszer- és agrokémiai ipar egyik célja ezek nagyüzemi előállítása. A másodlagos metabolitok szerkezetének sokfélesége alapján hatalmas potenciál rejlik bennük a különféle betegségek ellen [103]. A tengeri természetes források egyik jellemzője, hogy bioaktív molekulák folyamatos forrásaként működhetnek [88]. A tengeri eredetű természetes termékek két fő forrása a tengeri élőlények és gombák [104]. A vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek a metabolitoknak a termelése nem véletlenszerű jelenség, és az ökológiai réshez kapcsolódik [105]. E tény szerint a tengeri természetes termékekkel foglalkozó vegyészek olyan új fajokat próbálnak felfedezni, amelyek ezeket a metabolitokat termelik [104] egyedi metabolikus és genetikai utakon keresztül [88]. Így a tengeri élőlények és gombák nagy figyelmet szenteltek [106].

Eddig több mint 100 olyan metabolitot találtak, amelyet tengeri gombák termelnek [106]. Számos tengeri eredetű természetes termékről kiderült, hogy a bioaktivitások széles skáláját váltja ki, és ezért továbbra is termékeny forrása az új gyógyszerek vagy drogok előállítása. Úgy gondoljuk, hogy az új és szélsőséges élőhelyek felfedezése előmozdítja az új makro- és mikroorganizmusok felfedezését, és így új, tengeri eredetű természetes termékek kimutatásához és izolálásához vezethet [107]. A tengeri eredetű természetes termékek mikroorganizmus-forrásai közül az eubaktériumok a főbbek, köztük az aktinobaktériumok, cianobaktériumok és más baktériumok. Ezen kívül archaebaktériumok, euglenoidok (Euglenozoa, Euglenoidea, protozoa), Dinoflflagellates, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Protozoa), csillófélék (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chromatoea, Chrommatoea (Chromatoea, Chrysophylistaa), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophyta (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes vagy fű-zöld algák (Prahino scatae) , vörös mikroalgák (Rhodophyta, Plantae) és gombák (Eumycota) [108]. Pontosabban, a tengeri gombákat még mindig alábecsülik, de ezek gazdag forrásai az új másodlagos metabolitoknak, bár elterjedésük és ökológiai szerepük gyakran szűkös marad. A tengeri gombák az ismert rákellenes molekulák forrásai,neuroprotektív, antiangiogenezis, antibiotikum,vírusellenes, antioxidáns, ésgyulladáscsökkentőtevékenységek [109].

5. Tengeri eredetű természetes termékek betegségek ellen: Megközelítések a bél-agy tengelyhez

A rendelkezés szerint a tengeri eredetű természetes termékek többféle forrásból nyerhetők ki, különösen baktériumokból, gombákból és mikroalgákból. A tengeri moszat elterjedt elnevezésű algák az iparban széles körben használt tengeri eredetű vegyületek egyik fő forrása [110]. A legfontosabb tengeri metabolitok közül néhány a karotinoidok, poliszacharidok, fitoszterolok, terpenoidok, fenolos vegyületek és alkaloidok [111]. Antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunszabályozó tulajdonságaik alapján a fent említett vegyületek kielégítő eredményeket mutattak a cukorbetegek, elhízás, agyi traumák, ischaemiás stroke és más neurodegeneratív betegségek kezelésében [112]. A neurodegeneratív betegségek olyan fiziológiai és kóros elváltozások következményei, mint az ischaemiás stroke és agysérülés, amelyek az agy bizonyos régióiban egyes neuronok elvesztésével végződnek [113]. Az e rendellenességek mögött meghúzódó pontos mechanizmus és etiológia ismerete nélkül mindegyiknek olyan jellemzői vannak, mint az oxidatív stressz, az ideggyulladás, a mitokondriumok hibás működése, a fehérje hibás feltekeredése és a nem megfelelő kiürülés, ami bonyolulttá teszi a kezelést [114]. A természetes gyógymódok egyik előnyben részesítése a szintetikussal szemben a jobb toleranciája. Kimutatták, hogy a tengeri természetes termékek antioxidáns, immunmoduláló és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek [115]. A neurodegeneratív betegségek összetett patológiás útjai biztosítják a változatos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező tengeri természetes molekulák alkalmazásának szükségességét [116].

5.1. Karotinoidok: fukoxantin, asztaxantin és likopin

Tengeri eredetű vegyületekként a karotinoidok zsírban oldódó pigmentek növényekben, algákban, gombákban és fotoszintetikus baktériumokban. Ezek a pigmentek élénksárga, piros és narancssárga színt hoznak létre a növényekben, zöldségekben és gyümölcsökben. Több mint 600 különféle antioxidáns hatású karotinoid létezik [117]. A fotoszintézissel való kapcsolatukat két csoportba sorolják, az egyik csoport közvetlenül részt vesz a fotoszintézisben, a másik pedig megvédi a szervezetet a fotooxidációtól [118]. A tengeri mikroorganizmusok által termelt fő karotinoidok közé tartozik az asztaxantin, fukoxantin, likopin, szalinixantin, szaproxantin, zeaxantin, szifonaxantin, kantaxantin, -kriptoxantin, diadinoxantin, dinoxantin, echinenon, lutein, likopin, zeaxantin, [2] és zeaxantin.

A tengeri algákból nyert vegyületek potenciális antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek. A xantonok tengeri természetes termékek, amelyek dibenzo- -pironból származó triciklikus szimmetrikus szerkezetet tartalmaznak [119]. Körülbelül 200 xanton molekulát ismertek fel növények, zuzmók, baktériumok és gombák forrásaként [120]. Biológiai aktivitásaik sokrétű antioxidáns [121], antiproliferatív [122], antimikrobiális [123], daganatellenes [124] aktivitást foglalnak magukban, és ez a sokféleség a több molekuláris célponttal való kölcsönhatásuknak köszönhető [125].

Az egyik legfontosabb xanton a fukoxantin ígéretes hatással. A fukoxantin egy karotinoid, amely számos biológiai hatással és egészségügyi előnnyel rendelkezik azáltal, hogy in vitro és in vivo gyulladásgátló hatást fejt ki [126,127]. Azt is kimutatták, hogy a fukoxantin elnyomja a sejtciklust és apoptózist indukált a rák elleni küzdelemben [128]. A fukoxantin hepatoprotektív, kardioprotektív és antidiabetikus hatásait, valamint a metabolikus szindrómára gyakorolt ​​hatását [129] az egyidejű vizsgálatok is jelezték [130]. A fukoxantin a Sargassum siliquastrum (barna alga) terméke, és megvédi a DNS-t az oxidációtól [16]. A barna algák, mint a fukoxantin eredete, antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatást mutattak a gliasejtekben [131]. Azonban számos más barna alga a fukoxantin tengeri forrása, köztük a Sargassum siliquastrum, a Hijikia fusiformis, az Undaria pinnatifid, a Laminaria japonica, az Alaria crassifolia és a Cladosiphon okamuranus [117]. A kutatás eredményei az algák metabolitjainak, különösen a fukoxantinnak a használatát javasolják központi idegrendszeri betegségekben [132,133]. A fukoxantin kimerítette az A 1-42 fibrillumok és A 1-42 oligomerek képződését, amikor A 1-42 monomerekkel együtt inkubálták, és az A aggregáció gátló hatását mutatta [134]. Emellett a fukoxantin megakadályozza a DNS károsodását a H2O2-n keresztül, ami a glutation (GSH) és a szuperoxid-diszmutáz (SOD) emelkedésével jár együtt [135]. Ezenkívül védi az LPS-aktivált BV-2 mikrogliát a nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2)/hem oxigenáz (HO)-1 útvonalon keresztül, és elősegíti a sejt túlélését a cAMP-n keresztül. dependens protein kinase (PKA)/cAMP válasz elem-kötő (CREB) útvonal és a BDNF szekréció fokozása [136]. A fukoxantin emellett megvédi az A 42- által kiváltott BV2 sejteket a gyulladástól a gyulladást elősegítő mediátorok, például a TNF-, IL-6, IL-1 és a prosztaglandin (PG)E2 csökkentése révén. Az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) és a ciklooxigenáz-2 (COX-2) expressziója, valamint a mitogén-aktivált proteinkináz (MAPK) útvonal foszforilációja csökkent a fukoxantin hatására [135]. Az iNOS és a COX-2 csökkent expressziója, valamint a gyulladásos faktorok, például a TNF-, IL-6, PGE2 és NO szekréciója részt vesz az Akt/NF-κB és a MAPK-k/stimuláló fehérje gátlásában{49 }} (AP-1) útvonalakat figyeltek meg LPS-aktivált BV-2 mikrogliákban a fukoxantin védő aktivitásaként [135]. Az AD kóros folyamatainak egyik fő tényezője az A lerakódása [137,138].

Az A oligomerei neurotoxicitásukról híresek, és az egyik kulcsfontosságú vegyület, amely részt vesz az AD neurodegenerációjában. Azt is kimutatták, hogy a fukoxantin antioxidatív és anti-apoptotikus tulajdonságaival védő szerepet játszhat az A oligomerekkel szemben az SH-SY5Y sejtekben. A PI3K/Akt kaszkádot mint védőmechanizmust megzavarják az A oligomerei, és az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK) útvonal által irányított destruktív reakciósorozat aktiválódik. Azt is kimutatták, hogy a GSK-3 és a mitogen-aktivált protein kináz (MEK) együttes gátlása megállíthatja az A pusztító hatását. Tehát arra a következtetésre jutottunk, hogy a PI3K/Akt és az ERK útvonalak hozzájárulhatnak az A oligomer által stimulált neurotoxicitáshoz. Az A hatása a PI3K/Akt és ERK útvonalakra fukoxantin használatával megállítható. Ezenkívül két PI3K-gátló szer, az LY294002 és a wortmannin, ha használják, megállíthatja a fukoxantin hatását. Ez az eredmény azt sugallta, hogy a fukoxantin neuroprotektív hatását kifejtő mechanizmus a PI3K/Akt kaszkád aktiválása lehet az ERK útvonal leállításával egyidejűleg. A fukoxantin általi Akt-aktiválás az NF-κB-t is módosíthatja az oxidatív stressz csökkentésében [139]. Csökkentette az apoptózist és az oxidatív stresszt az SH-SY5Y sejtekben azáltal, hogy aktiválta a túlélést elősegítő PI3K/Akt útvonalat, elnyomta a pro-apoptotikus ERK útvonalat és megakadályozta a H2O2 által stimulált apoptózist [140].

A szkopolamin [141] és az A oligomer [141] hozzájárulhatnak egerek kognitív károsodásához. A fukoxantin az acetilkolinészteráz (AChE) aktivitásának gátlásával, a kolin-acetil-transzferáz (ChAT) aktivitásának szabályozásával és a BDNF expresszió növelésével védő szerepet játszik ezekben a rendellenességekben. Az Nrf2/ARE és Nrf{3}}autofágia útvonalaktól függő neuroprotektív mechanizmus szerepet játszik a fukoxantin által közvetített traumás agysérülések enyhítésében [142]. A fukoxantin a PI3K/Akt/CREB/peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma koaktivátor és Nrf2/ARE útvonalak alkalmazásával is ígéretes eredményeket mutatott a humán gyulladással összefüggő betegségek ellen [127,130]. Sun és munkatársai egy közelmúltbeli tanulmányában a fukoxantin gátolta a gyulladással összefüggő Lachnospiraceae és Erysipelotrichaceae baktériumokat, miközben növelte a Lactobacillus/Lactococcus, a Bifidobacterium és néhány butiráttermelő baktérium számát [143]. Guo et al. kimutatták a fukoxantin kritikus szerepét a Firmicutes/Bacteroidetes arányának és az Akkermansia mennyiségének módosításában, ezáltal kedvező mikrobiota célzott funkcionális táplálék lehet [144]. Ígéretes kölcsönhatást mutatott az intestinalis Escherichia coli-val és a lactobacillusokkal a patogén baktériumok növekedésének gátlásában [145]. Tehát a fukoxantin fejleszti a GM-et és modulálja a neuronális gyulladásos/oxidatív/apoptotikus útvonalakat, ezáltal gyengíti a bél-agy tengelyt a neuroprotektív válaszok felé.

A tengeri gombák által termelt karotinoidok közül a legtöbb ismert a kereskedelemben kapható asztaxantin és -karotin [117], amelyek közül az előbbi egy xantofil karotinoid, amely a legerősebb antioxidánssal rendelkezik [146]. Az asztaxantin extrahálása lipofil természete miatt oldószerekkel, savakkal, mikrohullámú kapcsolással és enzimekkel támogatott módszerekkel történik [147]. A Phaffifia rhodozyma nevű vörös bazidiumgombás élesztőben az asztaxantint a citoplazma membránjából vonták ki [88]. Az asztaxantint szintetizálni képes fő mikroorganizmusok a Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., a vörös élesztő, a Phaffifia rhodozyma és a tengeri Agrobacterium aurantiacum [148]. Következésképpen az algák, az élesztők és a rákfélék melléktermékként asztaxantint termelnek. Az agy oxidatív stresszel szembeni fokozott érzékenysége a túlzott anyagcserének, a már oxidált molekuláknak, például a katekolamin neurotranszmittereknek és a sejtmembrán szerkezetében található többszörösen telítetlen zsírsavaknak köszönhető. A további kutatások feltárták, hogy más biológiai aktivitások és egészségügyi előnyök is származhatnak ebből a vegyületből [149,150]. Az asztaxantin rákellenes [151], elhízás/triglicerid/koleszterin, szívvédő, [152,153], májvédő [154] és antidiabetikus [155] hatásairól is beszámoltak [149].

Folytassa az olvasást....