Cistanche-kutatás: Az alkalikus foszfatáz farmakológiai epigenetikai modulátorai krónikus vesebetegségben 1. rész
Mar 12, 2022
Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mathias Haarhausa,b,c, Dean Gilhamd, Ewelina Kulikowskid, Per Magnussonbés Kamyar Kalantar-Zadehe,f,g
A felülvizsgálat célja
Ban benkrónikus vesebetegség, több anyagcsere-szabályozó mechanizmus zavara okoz idő előtti öregedést, felgyorsultszív-és érrendszeri betegségekés a halandóság. Az egycélú beavatkozások ismételten nem javították a krónikus vesebetegség prognózisát betegek.EpigenetikaiA beavatkozások egyidejűleg több patogenetikai folyamatot is módosíthatnak.Alkalikus foszfatáza szív- és érrendszeri megbetegedések és az összes okból bekövetkező halálozás robusztus előrejelzője, és szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségekkel kapcsolatos patogén folyamatokbankrónikus vesebetegség.
A legújabb megállapítások
A kísérleti vizsgálatok soránepigenetikusmodulációjalúgosfoszfatázáltalmikroRNS-ekvagy bromodomain és extra terminális (BET) protein gátlás ígéretes eredményeket mutatott a szív- és érrendszeri betegségek és más krónikus anyagcsere-betegségek kezelésében. A BET-gátlóapabetaloneJelenleg a kardiovaszkuláris kockázat csökkentését értékelik a III. fázisú klinikai vizsgálatban magas kockázatú szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeken, beleértve a krónikus vesebetegségben szenvedőket is. (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02586155). A II. fázisú vizsgálatok azt mutatják, egylúgosfoszfatáz- csökkenti a potenciáltapabetalone, amely a szív- és érrendszeri és a vesefunkciók javulásával járt.
Összegzés
Alkalikus foszfatáza szív- és érrendszeri betegségek és a halálozás előrejelzőjekrónikus vesebetegség. Epigenetikaimodulációjaalkalikus foszfatázképes befolyásolni a krónikus vesebetegség számos patogenetikai folyamatát, és ezáltal javítaniszív- és érrendszerieredmények.
Kulcsszavak:
veseműködés, alkalikus foszfatáz, apabetalone, krónikus vesebetegség, epigenetikus, mikroRNS, vaszkuláris meszesedés.
Bevezetés
A krónikus vesebetegség (krónikus vesebetegség) számos fontos fiziológiai szabályozó mechanizmus, köztük az ásványianyag-egyensúly, a sav-bázis egyensúly, a táplálkozási egyensúly és az energiaegyensúly felborulásának állapota, ami felgyorsítja a szív- és érrendszeri betegségeket (szív- és érrendszeri betegségeket) és a halálozást. . Ezenkívül krónikus vesebetegség krónikus gyulladással is összefüggésbe hozható, és a korai öregedés modelljére hasonlít [1,2]. Krónikus vesebetegségben számos olyan folyamat felszabályozott, amelyek az immunitáshoz és a gyulladáshoz, az oxidatív stresszhez, az endothel diszfunkcióhoz,vaszkuláris meszesedésés koaguláció [3]. FarmakológiaiepigenetikusA moduláció előnye, hogy egyszerre több betegséggel kapcsolatos folyamatot is megcéloz. Számos szövetben és szervben expresszálódik, amely a különböző patogén ingerekre adott válaszként felszabályozott,alkalikus foszfatáz (lúgosfoszfatáz, EC 3.1.3.1) megfelelő célpont lehetepigenetikusmoduláció (1. ábra).
1.ÁBRA.Alkalikus foszfatázmindenütt kifejeződik; azonban a hozzájárulásaalkalikus foszfatázkülönböző szövetekből a keringőbealkalikus foszfatázaktivitása változhat. Egészséges körülmények között a szöveti nemspecifikus izoenzim máj és csont izoformáialkalikus foszfatáza teljes keringő mennyiség egyenként körülbelül 50 százalékát teszik kialkalikus foszfatáztevékenység. Bélalkalikus foszfatáza keringő mennyiség legfeljebb 10 százalékát teheti kialkalikus foszfatázaktivitás a B vagy 0 vércsoportú egyéneknél, de kevesebb mint 3 százalék az A vércsoportú egyéneknél.alkalikus foszfatázelőrejelzi a betegséggel összefüggő kimeneteleket, például a szív- és érrendszeri betegségeket vagy a halálozást, de amelyekre kiterjednekalkalikus foszfatázmeghatározott szövetekből származó, hozzájárul a teljes keringéshezlúgosfoszfatázaktivitása kóros állapotokban nagyrészt meghatározatlan marad. A Macrovector és a Brgfx-Freepik.com tervezte.
cistanchetudvesebetegség kezelésérejavítaniveseműködés
FŐBB PONTOK
Keringőlúgosfoszfatázrobusztus kockázati marker a szív- és érrendszeri megbetegedések, valamint az általános népesség összes okból bekövetkezett halálozása és a krónikus vesebetegség tekintetében.
Alkalikus foszfatázmindenütt expresszálódik, és részt vesz számos kórélettani folyamatban, amelyek a krónikus vesebetegségek kardiovaszkuláris szövődményeihez kapcsolódnak, pl.vaszkuláris meszesedés, krónikus gyulladás, oxidatív stressz és fibrózis.
BET gátlók ésmikroRNS-ekvannakepigenetikusmodulátorok, amelyek képesek egyszerre több különböző patogén mechanizmust is megcélozni, amelyek krónikus betegségekben szabályozottak.
A regényepigenetikusmodulátorapabetaloneindukciójával kapcsolatos patogenetikai folyamatokat célozza meglúgosfoszfatázés javítja a kardiovaszkuláris prognózist magas kockázatú betegeknél, beleértve a krónikus vesebetegségben szenvedőket is miközben csökkenti a keringőlúgosfoszfatáztevékenység.
Cistanchejavíthatvesefunkciókés elkerülnikrónikus vesebetegség.
ALKALIKUS FOSZFATÁZEGÉSZSÉGBEN ÉS BETEGSÉGEKBEN
Alkalikus foszfatázegy mindenütt expresszálódó enzim, amely katalizálja a foszfátcsoportok hidrolitikus eltávolítását biokémiai vegyületekből [4]. Emberben négy különböző izoenzim ismert. A szövetekre nem specifikus izoenzim (TN-lúgosfoszfatáz) különböző szervekben, például csontban, májban, vesében, agyban, szív- és érrendszerben és leukocitákban expresszálódik, míg a szövetspecifikus izoenzimek a bélben (I-alkalikus foszfatáz), a méhlepény és a here (csírasejtlúgosfoszfatáz) [5]. A legtöbb egészséges egyénben a keringő összlúgosfoszfatáz aktivitása a TN- csontspecifikus izoformáinak körülbelül 50 százalékából áll.lúgosfoszfatáz(B-lúgosfoszfatáz) és azonos százalékban a májspecifikus TN-lúgosfoszfatázizoformák. A B és 0 vércsoportú betegeknél azonban az I-alkalikus foszfatáza keringő 10 százalékáig járulhat hozzálúgosfoszfatáztevékenység. Az A, I-es vércsoportú egyéneknéllúgosfoszfatázkevesebb, mint 3 százalékát teszi kilúgosfoszfatázaktivitás, mivel az A vércsoportú vörösvértestek megkötik az I-lúgos foszfatáza keringésben.lúgosfoszfatázegy ektoenzim, amely a sejtmembránok külső rétegéhez kapcsolódik. Oldható homodimerként kerül a keringésbe, és a keringő neuraminidáz által végzett deszialilációt követően a máj aszialoglikoprotein receptorain keresztül kiürül a keringésből [6–8].
2. ÁBRA A defoszforilációt összekapcsoló mechanizmusok összefoglalása a következőkkel:alkalikus foszfatáznormális és kórélettani folyamatokhoz. LPS, lipopoliszacharidok; MMP, metalloproteináz; OPN, oszteopontin; Pi, foszfát; PL, piridoxál; PLP, piridoxál-foszfát; PPi, pirofoszfát.
TN-lúgosfoszfatázrészt vesz a biomineralizáció, a gyulladás, az oxidatív stressz, az endothel diszfunkció, a fibrózis és a celluláris hipertrófia szabályozásában [9&,10–12]. TN-alkalikus foszfatázdefoszforilezi az extracelluláris mátrix vegyületeit, egészen nem specifikusan. Ismert biológiai funkcióilúgosfoszfatázEzek közé tartozik a meszesedésgátlók inaktiválása, a nukleotidok defoszforilációja a purinerg jelátvitelben, a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) aktiválása és a B6-vitamin metabolizmus helyi szabályozása (2. ábra). ÉN-Lúgosfoszfatázhozzájárul a bél mikrobióma szabályozásához, a tápanyagfelvételhez és a szisztémás immunválaszhoz [5].
3. ÁBRA A kromatin DNS-ből és fehérjékből áll, amelyek kompakt szerkezetet hoznak létre, amely kritikus az eukarióta kromoszómák csomagolásához és stabilitásához. Az elsődleges fehérjekomponensek a hisztonok, amelyek köré a DNS feltekerve nukleoszómát képez.Epigenetikamagában foglalja a kromatin kovalens módosításait, amelyek nem befolyásolják a mögöttes DNS-szekvenciát. A kromatin kovalens módosításai hatással vannak a kromatin szerkezetére és a transzkripciós komplexek toborzására, amelyek valójában be- vagy kikapcsolják a géneket. Ezek a dinamikusakepigenetikusA módosításokat a poszttranszlációs módosítások hozzáadásával (írásával) és eltávolításával (törlésével) hajtják végre, ezt követi az „olvasás”, amely meghatározza a génexpressziót és az esetleges fenotípusos választ.
Alkalikus foszfatázszámos fajban jelen van, beleértve az embert is, és rutinszerűen alkalmazzák májbetegség vagy csontcsere markereként; azonban egészen a közelmúltig biológiai jelentőségét alig ismerték. Hasonlóan ahhoz az evolúciós tudományhoz, amely mögött a C-reaktív fehérje (CRP) gyulladásos modulátorból a szív- és érrendszeri betegségek új markerjévé történő megjelenése az elmúlt 2 évtizedben áll,lúgosfoszfatáz, valamint a biológiai homeosztázisban újonnan felfedezett szerepekkel is megjelent [9& ]. A felbukkanó bizonyítékok arra utalnak, hogy a keringőlúgosfoszfatázerős előrejelzője a kedvezőtlen kardiovaszkuláris kimeneteleknek és az összes okból bekövetkező mortalitásnak [9& ]. Annak ellenére, hogy új kardiovaszkuláris kockázati marker és potenciális terápiás célpont a kardiovaszkuláris kockázat kezelésére, nincs olyan klinikai stádiumú terápia, amely csökkentené a szérumot.lúgosfoszfatáza mai napig elérhetőek.
Alkalikus foszfatázés biomineralizáció
A biomineralizációt a meszesedést elősegítő anyagok és inhibitorok összetett kölcsönhatása szabályozza. Krónikus vesebetegségben ennek a kölcsönhatásnak a megzavarása gyakori, és kiterjedt lágyszöveti meszesedést, például artéria medialis meszesedést vagy atherosclerotikus plakkok meszesedését okozhatja.lúgosfoszfatáznélkülözhetetlen a csontok mineralizációjához, amint azt a hypophosphatasia, egy örökletes betegség, amely funkcióvesztéses mutációkkal bizonyítja.lúgosfoszfatázTN-t kódoló génlúgosfoszfatáz[13]. Továbbá,lúgosfoszfatázközponti szerepet játszik a kóros lágyszöveti meszesedésben [14,15].Lúgosfoszfatázaktívan fokozódik a mineralizáció-kompetens sejtekből származó mátrix vezikulákban. Ezek a vezikulák nidiként működnek a mátrix mineralizációjához. A folyamat hasonló a fiziológiailag mineralizálódó szövetekben, mint például a csontban és a dentinben, valamint a kóros lágyszöveti meszesedésben.Lúgosfoszfatázelősegíti a mátrix mineralizációjának terjedését a mineralizációt gátló szerek, például a pirofoszfát és a foszfoprotein osteopontin defoszforilációjával, valamint szervetlen foszfát képzésével, ami prokalcifikáltabb extracelluláris környezetet eredményez [16–18]. Feltételezhető az extracelluláris mátrix további foszfoproteinek szabályozásában betöltött szerepe. A Matrix Gla protein (MGP) az egyik legfontosabb fiziológiás mineralizáció-gátló [19]. Tevékenységét a K-vitamin-dependens karboxiláció mellett a poszttranszlációs foszforiláció határozza meg [20,21]. A farmakológiai K-vitamin antagonisták MGP-gátlásának hatása a mediális artéria meszesedésére és a meszes urémiás arteriolopathia terjedésére krónikus vesebetegségben jól ismert [22,23]. Az MGP nem foszforilált formájának alacsonyabb keringési szintje összefüggvaszkuláris meszesedésés a dializált betegek mortalitása, függetlenül a karboxilációs állapotától [24]. Az MGP defoszforiláció mechanizmusai azonban még nem ismertek és szerepet játszanaklúgosfoszfatáz ebben a folyamatban csak feltételezni lehet.
Alkáli foszfatáz és fibrózis
Új mechanizmust javasoltak az alkalikus foszfatázra fibrózisban és kardiovaszkuláris fibromeszesedésben, amely a pangásos szívelégtelenség egyik jellemzője [25]. Az alkalikus foszfatáz fokozódása a szívizomsejtekben a 2-es és 9-es metalloproteinázok defoszforilációja révén fokozott fibrózishoz vezet [26]. Valójában fokozott keringő alkalikus foszfatáz aktivitást figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akik szívizom-hipertrófiában és pangásos szívelégtelenségben szenvedtek [27–29]. Ezenkívül a bronchoalveoláris mosásban lévő alkalikus foszfatázt a tüdőfibrózis markereként azonosították, amely az alkalikus foszfatázt a tüdő fibrotikus folyamataihoz köti [30].
Alkáli foszfatáz és gyulladás
Számos mechanizmus köti össze az alkalikus foszfatázt a gyulladással. A keringő alkalikus foszfatáz jól korrelál a keringő CRP-vel, és az alkalikus foszfatázt a máj akut fázisú reakciójának egyik összetevőjeként javasolták [31]. Ezenkívül a keringő I-alkáli foszfatáz fokozódik gyulladásos állapotokban [32]. A CRP és a gyulladásos citokinek azonban gátolják az alkalikus foszfatáz aktivitást az oszteoblasztokban [33, 34], mivel a keringő CRP csak a teljes alkalikus foszfatázzal társult, nem a B-alkáli foszfatázzal, a dializált betegek nagy csoportjában [35], ami arra utal, hogy vázon kívüli forrás a gyulladás során megnövekedett keringő alkalikus foszfatáz aktivitáshoz. Ellentétben a gyulladásnak a csontban lévő alkalikus foszfatázra gyakorolt hatásával, a gyulladásos mediátorok növelhetik az alkalikus foszfatáz aktivitást a vaszkuláris simaizomsejtekben (VSMC) és a mesenchymális őssejtekben [36,37], ami összhangban van a gyulladás ellentétes hatásainak klinikai megállapításával. a csontok versus vaszkuláris mineralizációja krónikus vesebetegségben [38]. Az alkalikus foszfatáz purinerg jelátvitel útján modulálja a sejtes gyulladásos választ azáltal, hogy hozzájárul a proinflammatorikus extracelluláris adenozin-trifoszfát gyulladásgátló adenozinná történő enzimatikus átalakulásához [39]. Az alkalikus foszfatázt az érfal gyulladásos sejtjei is expresszálják, és közvetítheti a kapcsolatot a gyulladás és a vaszkuláris meszesedés között, amely általában az ateroszklerotikus plakknál és a metabolikus szindróma megbetegedéseiben, például a 2-es típusú cukorbetegségben és a krónikus vesebetegségben [40–43] ].
A szepszis által kiváltott gyulladás akut vesekárosodást és a vesefunkció elvesztését okozhatja, ami morbiditáshoz és mortalitáshoz vezet [44]. A szérum alkalikus foszfatáz előrejelzi a fertőzéssel összefüggő mortalitást [45], és a krónikus vesebetegség 5D stádiumában lévő betegek bakterémiájának klinikai előrejelzési modelljének összetevőjeként javasolták [46]. A keringő alkalikus foszfatáz potenciálisan inaktiválja az endotoxinokat és más erősen foszforilált gyulladásgátló vegyületeket [31,32]. A bélben található alkalikus foszfatáz méregteleníti a lipopoliszacharidot (LPS), hogy csökkentse gyulladásos tulajdonságait és a Toll-szerű receptorokkal való kölcsönhatását, és megakadályozza a zebradánban a bél mikrobiotára adott válaszként a gyulladást [47]. Valójában a Resolvin E{10}}indukált intesztinális alkalikus foszfatáz elősegíti a gyulladás megszüntetését az LPS méregtelenítésén keresztül [48]. Ezt a koncepciót megkérdőjelezik a klinikai vizsgálatok során. Például akut vesekárosodásban és szepszisben szenvedő betegeknél a rekombináns alkalikus foszfatáz injekciója elősegítette a minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitás csökkenését, támogatva az alkalikus foszfatáz fiziológiai szerepét a szepszisből eredő káros és kóros hatások enyhítésében [49]. Ezért a CRP-hez hasonlóan biológiailag valószínű szerepe van az alkalikus foszfatáz megnövekedett szintjének ilyen kóros körülmények között, ami maladaptív következményeket válthat ki. Az I-alkáli foszfatáz védőhatást fejthet ki az 1-es típusú diabetes mellitus gyulladás által kiváltott szövődményei, például szív- és érrendszeri betegségek vagy diabéteszes nephropathia ellen is [50].
Alkáli foszfatáz és oxidatív stressz A megnövekedett oxidatív stressz káros kardiovaszkuláris kimenetelekkel jár [51]. Az oxidatív stressz alkalikus foszfatázt és meszesedést indukál a meszesedő érsejtekben [52]. A fokozott oxidatív stressz a csontritkulással is összefügg [53], mivel az oszteoblasztokban a mineralizáció gátolt [52]. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek kardiovaszkuláris oxidatív stresszének edzéskezeléssel történő csökkentése a keringő alkalikus foszfatáz csökkenésével jár [54]. Az oxidatív stresszben szenvedő betegekben tapasztalt megnövekedett szérum alkalikus foszfatáz aktivitás eredete azonban még nem tisztázott.
Alkáli foszfatáz és magas vérnyomás Az alkalikus foszfatáz hozzájárul a magas vérnyomás és az értónus szabályozásához. Az alkalikus foszfatáz gátlása izolált perfundált vesékben és kísérleti állatokban in vivo csökkentette a hipertóniás vérnyomás (BP) noradrenalinra adott választ [55]. A hatást részben az alkalikus foszfatáz szerepe magyarázza a purinerg jelátvitelben és a fokozott adenozintermelés. A keringő alkalikus foszfatáz aktivitása fordítottan korrelál az acetilkolinra adott maximális értágító reakcióval, ami endoteliális diszfunkcióra utal [56]. Egy további mechanizmus, amely az alkalikus foszfatázt a vérnyomás szabályozásához köti, az artériás merevséggel való összefüggés [57], amely valószínűleg a vaszkuláris meszesedéssel magyarázható [58]. Feltételezhető az alkalikus foszfatáz hozzájárulása a kapacitás artériák megnövekedett fibrotikus átalakulásához [59].
Alkáli foszfatáz és kognitív károsodás
A keringő alkalikus foszfatáz a kogníció károsodásával jár [60–62]. A kognitív károsodás súlyos szövődmény az öregedés és a krónikus vesebetegség esetén. A mögöttes rendellenességek közé tartoznak a neurodegeneratív folyamatok és a károsodott mikrokeringés. Az Alzheimer-kórban az alkalikus foszfatáz az agyban és a keringésben fordítottan korrelál a kognitív funkciókkal, és feltételezett patomechanizmusként a tau defoszforilációját javasolták [63]. A megnövekedett keringő alkalikus foszfatáz szintén összefügg az agyi kisérbetegséggel, amely a vaszkuláris kognitív károsodás egyik jellemzője [64]. Az alkalikus foszfatáz hozzájárul a gamma-amino-butirát és más neurotranszmitterek szabályozásához [65]. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a mellékpajzsmirigy-eltávolítás után keringő alkalikus foszfatáz csökkenése, és javult a kognitív képessége, arra utal, hogy kognitív károsodás esetén az alkalikus foszfatáz csökkenésének lehetséges terápiás következményei lehetnek [66].
Alkáli foszfatáz krónikus vesebetegségben
Krónikus vesebetegségben a keringő alkalikus foszfatázt általában mellékpajzsmirigyhormonnal együtt alkalmazzák a csontforgalom közelítésére, mivel összefüggésben áll a csontképződéssel [10,67]. Májbetegség hiányában az összes alkalikus foszfatáz eltérései jellemzően a B-alkáli foszfatázból erednek, és a csontok magas és alacsony forgalmának szélsőségeseit azonosítják [68]. Ezenkívül a keringő alkalikus foszfatáz jobb előrejelzője a csonttörések előfordulásának dializált betegeknél, mint a csont ásványianyag-sűrűsége [69]. A keringő alkalikus foszfatáz szintén erős és független előrejelzője a mortalitásnak és a kardiovaszkuláris szövődményeknek krónikus vesebetegségben [9& ]. A nem krónikus vesebetegségben szenvedő populációkban az alkalikus foszfatáz és a gyulladás közötti kapcsolat előrejelzi a mortalitást [35]. Ezzel szemben az előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő betegek keringő B-alkalikus foszfatáz szintje még erősebb előrejelzője a mortalitásnak, mint az összes alkalikus foszfatáz [70]. Ennek oka az lehet, hogy összefüggésbe hozható a krónikus vesebetegségben szenvedő, dialízis alatt álló betegek kiterjedt vaszkuláris meszesedésével [71]. Mivel a fent tárgyalt patomechanizmusok mindegyike felszabályozott krónikus vesebetegségben [3], az alkalikus foszfatáz hozzájárulása a krónikus vesebetegséggel összefüggő mortalitás növekedéséhez, a kardiovaszkuláris szövődményekhez és a kognitív zavarokhoz feltehetően multifaktoriális.
Az alkalikus foszfatáz L GÉNEK KIFEJEZÉSÉNEK SZABÁLYOZÁSA
A humán TN-alkáli foszfatázt az alkalikus foszfatáz L gén kódolja (accession number, NM_000478), amely az 1. kromoszóma rövid karján található, 1p36.12 [72–74]. Az alkalikus foszfatáz L gén meghaladja az 50 kb-t és 12 exont tartalmaz. Az első exon a TN-alkáli foszfatáz mRNS 50-nem transzlált régiójának része, amely vagy az 1A vagy 1B exonból áll, amelyek különböző promoterekre reagálnak, és két mRNS-t eredményeznek, amelyek mindegyike azonos polipeptidet kódol, de eltérő. 50 -nem lefordított régiók [75]. A TN-alkáli foszfatáz expressziója mindenütt jelen van; azonban az 1. exon két változatának transzkripciója sejt- és szövetspecifikus expressziót eredményez. Ezen transzkriptumok egyikét „csont alkalikus foszfatáz L transzkriptum”-nak nevezik, amely inaktív oszteoblasztok tartalmazzák az 1A exont, míg az 1B exont egy külön promóter hajtja, amely aktív a máj- és veseszövetekben [75,76].
Az alkalikus foszfatáz L expresszió szabályozása a legjobban az oszteoblaszt-szerű sejtekben tanulmányozható. Az oszteoblaszt vonalból származó sejtek csontképzése és a funkcionális hatások, például a biomineralizáció, többféle fejlődési jelet, például hormonokat, növekedési faktorokat, citokineket, Wingless-related integration site (WNT) ligandumokat és csont morfogenetikus fehérjéket foglal magában. Ezenkívül számos transzkripciós faktor szabályozza számos oszteoblaszt-specifikus gén expresszióját, amelyek a biomineralizáció szempontjából kulcsfontosságú fehérjéket expresszálnak, ilyenek például az I. típusú kollagén, a csontspecifikus alkalikus foszfatáz és az oszteokalcin [77]. A csont-esszenciális transzkripciós faktort, a runt-hoz kapcsolódó 2-es transzkripciós faktort (Runx2) az oszteoblasztok differenciálódásának fő szabályozójaként azonosították [78]. Az Osterix (Osx; Sp7 gén), egy cinkujjból álló transzkripciós faktort tartalmazó Runx{11}}kötő szekvenciával, szintén nélkülözhetetlen az oszteoblasztok differenciálódásához és a csont mineralizációjához. Az Osx nem expresszálódik Runx{12}}hiányos egerekben, míg a Runx2 expressziója nincs hatással az Osx-hiányos egerekben [79], ami arra utal, hogy az Osx szabályozza az oszteoblasztok differenciálódását a Runx2 után [80].
Az oszteoblasztok differenciálódásában szerepet játszó további kulcsfontosságú transzkripciós faktorok az Msx2 homeobox gén és a distalis-less homeobox (Dlx) család tagjai. Az Msx2 elnyomja az alkalikus foszfatáz L expresszióját azáltal, hogy közvetlenül kötődik a promóteréhez, míg a Dlx5 aktiválja az alkalikus foszfatáz L expressziót az Msx2 működésének megzavarásával [81]. A Dlx3 a Runx2 aktiválásának másik erős szabályozója az osteogén differenciálódás során [82]. Azt is kimutatták, hogy a Dlx2 túlzott expressziója nincs hatással a RUNX2, DLX5 és MSX2 expressziójára az oszteogén indukció hatására, de serkenti az alkalikus foszfatáz L és az oszteokalcin expresszióját [83]. Így a Dlx2 közvetlenül felszabályozhatja az alkalikus foszfatáz L-t, hogy elősegítse az osteoblastogenezist.
KattintsonItta 2. részhez.
