további információ:Ali.ma@wecistanche.com

Kérem kattintson ide a 2. részhez

Kattintson ide a 3. részhez

Neurális memóriakódok megfejtése alvás közben Zhe Chen1" és Matthew A. Wilson2"

1 Pszichiátriai Osztály, Idegtudományi és Élettani Tanszék, New York Egyetem Orvostudományi Kar, New York, NY 10016, USA

2 Agy- és Kognitív Tudományok Tanszéke, Picower Tanulási és Memóriai Intézet, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

Absztrakt

Emlékektapasztalatok az agykéregben tárolódnak. Az alvás kritikus fontosságú a hippokampusz megszilárdításáhozmemóriaébrenléti élmények a neokortexbe. A hippokampusz-neokortikális hálózatok neurális kódjainak alvás közbeni megjelenítésének megértése fontos áramköri mechanizmusokat tár felmemóriakonszolidáció,és újszerű betekintést nyújtanak abbamemóriaés az álmokat. Bár az alváshoz kapcsolódó ensemble spike-aktivitást vizsgálták, az alvásban lévő memória tartalmának azonosítása továbbra is kihívást jelent. Itt újra áttekintjük az alvással kapcsolatos fontos kísérleti eredményeketmemória(azaz az alvás neurális aktivitási mintái, amelyek tükrözik a memóriafeldolgozást), és áttekintik az alváshoz kapcsolódó neurális kódok (SANC) elemzésére szolgáló számítási módszereket. Az alváshoz kapcsolódó két elemzési paradigmára összpontosítunkmemóriaés javasoljon egy új, felügyelet nélküli tanulási keretrendszert ("memóriaelőször, azaz később") a SANC elfogulatlan értékeléséhez.

Kulcsszavak

alvással kapcsolatosmemória; memória konszolidáció; memória visszajátszás; idegi reprezentáció;populáció dekódolás; funkcionális képalkotás

Kattintson a Cistanhe szár és a Cistanche termékekhez a memória javításához

Memória-, alvás- és neurális kódok

A memória egy organizmus azon képességére utal, hogy információt kódol, tárol, megtart és visszakeres. Ez a múltbeli tapasztalatok tartós nyomának tekinthető, amely befolyásolja a jelenlegi vagy jövőbeli viselkedést. Az emlékezet egyedi módon határozza meg az önazonosság érzését, és magában foglalja a „ki”, „mit”, „mikor” és „milyen múltbeli és jelenbeli, távoli vagy közelmúltbeli élettapasztalatainkra vonatkozó összes információt. Az az időtartam, ameddig az információ elérhető marad a memóriában, másodpercektől (rövid távú memória) és évekig (hosszú távú memória) változik. A hosszú távú memóriát gyakran két típusra osztják: explicit vagy deklaratív emlékezet ("tudni, hogy mit") és implicit vagy procedurális emlékezet ("tudni, hogyan"). A deklaratív memória magában foglalja az epizodikus emlékezetet (lásd a Szójegyzéket), a szemantikus memóriát (tudás) és önéletrajzi emlékezet.

Az epizodikus memória meghatározott események részleteit tárolja térben és időben, amelyek mindegyike egyedi multimodális, többdimenziós információtartalomhoz kapcsolódik. A hippokampusz döntő szerepet játszik a térbeli és epizodikus emlékezetben [1]. Az alvás fontos a tanulás és a memória szempontjából [2–6]. Az ember átlagosan élete egyharmadát alvással tölti, míg a rágcsálók napi 12-14 órát alszanak. Az emlékezet konszolidációja alvás közben megy végbe, melynek során a rövid távú memória átalakulhat hosszú távú memóriává. Az alvásmegvonás rontja a memóriatesztek teljesítményét, és negatívan befolyásolja a figyelmet, a tanulást és sok más kognitív funkciót [6,7]. A memória tanulmányozásának alapvető feladata az alváshoz kapcsolódó neurális kódok (SANC) reprezentációjának megértése, amelyek támogatják a memóriafeldolgozást. Egyszerűen fogalmazva, hogyan lehet a memóriával alvás közben? Mivel az alváshoz kapcsolódó memóriát az ébrenléti élmények befolyásolják, hogyan azonosíthatjuk és értelmezhetjük elfogulatlanul az alvás közbeni memóriával kapcsolatos idegi prezentációkat?

E kérdések megválaszolására az idegtudósok rögzítik a hippokampuszból és a neokortexből származó idegsejt-együttes aktivitást a viselkedési ülés előtt és után alvás közben. Állatkísérletek során a "neurális kódokat" többelektródos tömbök beültetésével nyerik, hogy in vivo rögzítsék az extracelluláris neuronális együttes tüskeaktivitását [8–12]. Humán vizsgálatok során az agyi jelek mérését non-invazív EEG- vagy fMRI-felvételeken keresztül nyerik [13–16]. Ebben a cikkben mindkét kutatási területen áttekintjük a fontos munkákat, nagyobb hangsúlyt fektetve a rágcsálókkal kapcsolatos vizsgálatokra.

A neuronális együttesek szintjén a populációs kódok memóriával kapcsolatos idegi reprezentációinak (azaz a memóriafeldolgozást tükröző idegi aktivitási mintáknak) azonosításának számítási feladata több fontos okból is kihívást jelent: Először is, bár a lokális mezőpotenciálok (LFP-k) fontosak. Az áramkörök makroszkopikus méretű információi, hiányzik belőlük a celluláris felbontás az alvási memória tartalmának feltárásához. Másodszor, az alváshoz kapcsolódó ensemble spike tevékenységek ritkák (alacsony előfordulásúak) és időben töredékesek. Harmadszor, a neurális populáció szinkrónia nagysága, amelyet az összes rögzített neuron tüskés hányadában mérünk minden hálózati robbanás során, lognormális eloszlást követ: az erősen szinkronizált események szabálytalanul vannak elszórva sok közepes és kis méretű esemény között [17]. Végül az alapigazság hiánya megnehezíti a memóriával kapcsolatos neurális reprezentációk értelmezését és értékelését. Az elmúlt két évtizedben, bár számos szisztematikus tanulmány vizsgálta az ALVÁS memóriatartalmát az ébrenléthez képest, sok memóriával kapcsolatos kutatási kérdés megfoghatatlan maradt. A következő részben áttekintünk néhány kísérleti és számítási stratégiát a kérdések megválaszolására.

Hippocampális-neokortikális áramkörök alvás közben

Alvás közben az agy „off-line” állapotba kerül, amely különbözik az ébrenléttől mind mikroszkopikus (tüskeidőzítés), mind makroszkopikus (pl. neokortikális EEG-oszcillációk) szinten. Az alvás különböző szakaszaiban, mint például a lassú hullámú alvás (SWS) és a gyors szemmozgás (REM) alvás, az agyi aktivitás változik, és az agykéreg számos oszcillációs tevékenységet mutat (1. doboz) [18]. Az SWS során a neokortexről ismert, hogy UP és DOWN állapotok között oszcillál [19]. A neokortikális UP állapotok során a hippocampalis-neokortikális hálózatokban a piramissejtek populációjának megnövekedett szinkronja a hippocampalis éles hullámú hullámzásokkal jár együtt (SWR-ek, 1. doboz, 1b ábra) [20,21]. A memóriával és alvással kapcsolatos legtöbb állatkísérlet rágcsálómodellt használ. Egy széles körben elfogadott térbeli memória paradigma az, hogy a rágcsálókat zárt környezetben szabad táplálékra hagyni. Az aktív feltárás során számos hippocampális piramis neuron lokalizált térbeli hangolódást mutat, vagy befogadó mezőket (RF) [22]. Nevezetesen, sok hippocampális piramis neuron is felelős a nem térbeli szekvencia kódolásáért [23, 24], valamint a térbeli és nem térbeli emlékek konjunktív kódolásáért [25]. Alvás közben külső szenzoros bemenet vagy jelzések hiányában a hippocampális hálózat olyan állapotba kerül, amelyet főként belső számítások vezérelnek.

Egy alapos tanulmányban Pavlides és Winson [8] számolt be először arról, hogy a patkány hippocampalis helysejtek aktivitása éber állapotban befolyásolta a tüzelési jellemzőket (pl. tüzelési sebességet és robbanási sebességet) a következő alvási epizódokban. Wilson és McNaughton [9] kiterjesztette az elsőrendű statisztikai analízist másodrendűre, és kimutatta, hogy a patkányok hippocampális helyének sejtjei, amelyek a térbeli navigáció során koaktívak voltak, fokozottan hajlamosak egymás tüzelésére a következő alvás során, míg az aktív idegsejtek A nem átfedő hely RF-ek nem mutattak ekkora növekedést. Ez a hatás fokozatosan csökkent minden egyes RUN utáni alvás során. Kudrimoti et al. [11] és Nádasdy et al. [12] tovább tanulmányozta a tüskék mintázatait, amelyek több idegsejt-mintázatot (pl. triplettet) foglalnak magukban alvás közben. Ezek a vizsgálatok feltárták a hippocampális visszajátszások és az SWR-ek közötti időbeli összefüggést [12], valamint a memórianyomok lefutási idejét [11]. További vizsgálatok azt is feltárták, hogy a rágcsálók hippocampális tér- és időbeli mintázata az SWS-ben azt az aktivációs mintázatot vagy időbeli sorrendet tükrözte, amelyben a neuronok a térbeli navigáció során tüzeltek [10, 12, 26, 27]. Pontosabban, a hippocampalis neuronok részhalmazai rendezett módon, gyorsabb időskálán tüzelnek az SWR-eken belül, ugyanolyan vagy fordított sorrendben, mint az aktív navigáció során. Lineáris pályakörnyezetben az ilyen populáció-kitörési események tartalmuktól függően „előre” vagy „visszafelé” visszajátszásként sorolhatók be – a futási pálya reaktivált hippocampális szekvenciáiként (1c. ábra). Az ilyen hippocampális visszajátszási események jellemzőek az SWS [26], a csendes ébrenlét [28, 29] és a „helyi alvás” (más néven „mikroalvás” – jelenség, hogy a neuronok offline állapotba kerülnek az egyik agykérgi területen, míg mások ébrenlétben még nem) alvásszerű állapot) [30], bár a funkcionális szerepek ezekben az állapotokban nagy valószínűséggel eltérőek. Az újrajátszási folyamat bekapcsolódása, az aktiválás gyakorisága és az az idő, amely alatt a visszajátszás megtörténik, befolyásolhatja a viselkedési feladatok vagy a tanult készségek későbbi teljesítményét. Egy sor tanulmányban [26,31,32] a kutatók azt találták, hogy a RUN-tapasztalatok nyomán a hippocampális sejtek időlegesen pontos sorrendben ismételten aktiválódnak SWS és REM alvásban. Az SWS-től eltérően a tüzelési sebesség-korreláció a REM alvásban nem volt összefüggésben az előző ismerős RUN-élménnyel (valószínűleg az interleaving SWS során bekövetkezett nyomok csillapítása miatt) [11], és a memória-visszajátszások gyakrabban fordultak elő távoli, de ismételt RUN-élmények esetén [11]. 31]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az újraaktivált hippocampális szekvenciák a RUN utáni alvásban megszilárdítják az élmények emlékét, és hogy az SWR-hez kapcsolódó hippocampális aktivitás hozzájárulhat ehhez a folyamathoz.

A memóriakonszolidáció központi hipotézise, ​​hogy a hippocampus és a neocortex a neuronális aktivitás időbeli koordinációján keresztül kölcsönhatásba lép egymással lassú oszcillációk, SWR-ek és alvási orsók formájában [33–39]. Míg a memória alvás közbeni újraaktiválásáról főként rágcsálóknál számoltak be, ideértve a patkány elsődleges látókéregét (V1) [36], a hordókéreget [40], a hátsó parietális kérget [41], a mediális prefrontális kéreget (mPFC) [42, 43], az elsődleges motoros kéreg (M1) [44,45] és a mediális entorhinalis kéreg (MEC) [46]; A neokortikális memória reaktiválódásának általános jelenségeiről számoltak be a többi fajnál is, például az énekesmadárnál alvás közben [47] és a makákó majomnál pihenés közben [48]. Az alvás közbeni hippocampális-neokortikális kölcsönhatások feltételezése természetesen az egyidejűleg rögzített hippocampális-neokortikális együttesek kölcsönhatásainak vizsgálatát javasolná [36,38,41,46]. Az egyes területek spatiotemporális neurális mintázatainak összehasonlítása az ébrenlét és az alvás során egyaránt hasznosítaná a hippokampusz térbeli kódolásával kapcsolatos ismereteinket, és jobban megértené a hippokampusz-neokortikális memóriafeldolgozás alvás közbeni szerepét. A rágcsálók hippokampusz-vizuális áramköreit vizsgáló egyik tanulmányban [36] a kutatók azt találták, hogy a V1-ben a memória reaktiválása időben összehangolt a hippocampusban az SWS során bekövetkező memória-reaktivációval (2a, b ábra). Egy másik tanulmányban [37] a kutatók azt találták, hogy a tanulás során a neurális tevékenységhez kapcsolódó hallási jelzések fokozták ugyanazon idegi minták visszajátszását, ha ugyanazokat a hallási jeleket adták be alvás közben. Bár a hallási ingerek nem befolyásolták a visszajátszási események számát, a visszajátszási tartalmat a megfelelő hangok torzították (2c. ábra), ami az alvás szelektív memóriajavítási mechanizmusára utal. Egy másik közelmúltbeli, egy hasonló tanulmányról szóló jelentésben [38] a kutatók egyszerre rögzítették a patkány hallókéregből és a hippocampusból származó tüskék együttesét, miközben alvás közben feladathoz kapcsolódó hangokat adtak elő (2d. ábra), és azt találták, hogy a hallókéreg mintázott aktivációja megelőzte és előre jelezte. a hippocampális aktivitás későbbi tartalma az SWR-ek során (2e. ábra), míg a hippocampális mintázatok az SWR-ek során a későbbi hallókérgi aktivitást is előre jelezték. Következetesen az alvás közbeni hangok torzította a hallókérgi aktivitási mintákat, és a hangalapú hallókérgi mintázatok előre jelezték a későbbi hippocampális aktivitást. Számos neokortikális struktúra közül a MEC egy fontos neokortikális áramkör, amely bemenetet küld a hippocampusnak, és fontos szerepet játszik a térbeli navigációban és a memóriafeldolgozásban. Két közelmúltbeli rágcsáló kísérleti eredmény azt mutatta, hogy a hippocampalis (CA1) helysejtek és a mély MEC-rétegekben (L4/5) lévő rácssejtek között összehangolt visszajátszás történt pihenés közben [49]; azonban a felületes MEC-rétegekben lévő sejtszerelvények a hippocampális reaktivációs pihenéstől vagy alvástól függetlenül visszajátszották a pályákat, ami arra utal, hogy a felületes MEC kiválthatja a visszajátszási eseményeit, és elindíthatja a hippocampális SWR-ektől független visszahívási és konszolidációs folyamatokat, míg a mély MEC-rétegeket a hippokampusz közvetlenül befolyásolja. visszajátszás [46].

Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a neokortex kommunikál a hippocampusszal arról, hogy "mikor" és "mit" kell újraaktiválni a memóriát alvás közben, és a specifikus agykérgi reprezentációk alvás közbeni aktiválása befolyásolja a konszolidált memória tartalmát. Szinte az összes jelentett megállapítás korrelációs alapú megfigyelés. Az alvás közbeni memóriakonszolidációban az első közvetlen ok-okozati összefüggést fiziológiailag és viselkedésileg kimutatták [39]. Fontos, hogy kiderült, hogy a hippocampalis SWR-ek, a kortikális deltahullámok és az orsók közötti endogén koordináció erősítése időzített elektromos stimulációval az mPFC-hálózat átszervezését, valamint ezt követően megnövekedett prefrontális feladatreakciót és magas visszahívási teljesítményt eredményezett [39]. .

Azon túl, hogy figyelembe vesszük a reaktivált memóriamintákban részt vevő specifikus együtteseket, a memóriaminták időbeli struktúrája is változhat agyi állapotonként [25]. Az SWR-ek során újraaktivált minták nagyon hasonlítottak a kódolt memória tömörített szerkezetére, amelyet a théta-ritmus egyes ciklusaiban figyeltek meg a hippocampus ébrenléte során [12,50]. Az SWS során a hippokampusz-neokortikális memória reaktiválódása gyorsabb időskálán ment végbe, a jelentések szerint az időkompressziós tényező 9-10 a rágcsáló hippocampusban [26], és a kompressziós tényező 6-7 a rágcsáló mPFC-ben [42], bár inkonzisztens jelentés volt arról is, hogy más rágcsáló agyi régiókban nincs bizonyíték az idő összenyomódására vagy kitágulására [40]. REM-alvásban a hippocampális visszajátszás sebessége megközelíti vagy valamivel gyorsabb, mint a tényleges futási sebesség [31]. Nevezetesen, a térbeli memóriát rontotta az SWR-ek szelektív elnyomása vagy megszakítása elektromos vagy optogenetikai stimulációval [51–53], ami arra utal, hogy az SWR-ek ok-okozati szerepet játszanak a hippocampalis újrajátszásban off-line állapotban.

Ellentétben az állatkísérletekkel (szinte kizárólag rágcsálókon), az emberi vizsgálatok korlátozottabb hozzáférést biztosítottak az alváshoz kapcsolódó memória tartalmához a neuronális együttesek szintjén. Mindazonáltal az emberi alanyok, például a HM [54] memóriakutatása egyedülálló és értékes perspektívát kínál messze túlmutat a rágcsálókkal kapcsolatos vizsgálatokon. Egészséges vagy beteg emberek esetében a félig invazív EKoG-felvételt vagy a non-invazív EEG/MEG-felvételeket és az fMRI-képalkotást széles körben alkalmazzák az alvásvizsgálatokban [13–16]. Azonban egyikük sem méri közvetlenül az egyes idegsejtek aktivitását, ami ezért nagy kihívást jelent az alvás memóriatartalmának tanulmányozásában. Ha egyetlen egységek állnak rendelkezésre, a különböző kérgi területek különálló, de lokalizált spatiotemporális tüskéket és LFP-mintákat mutatnak [55]. Egy figyelemreméltó tanulmányban a kutatók fMRI-t és gépi tanulási eszközöket használtak a látókéregben (V1, V2 és V3 területek) a REM alvás alatti agyi mintázatok dekódolására (vagy pontosabban "osztályozására") a spatiotemporális agyhoz képest. az fMRI képalkotás mintái ébrenléti állapotban [56]. Ez adta az első támpontot az emberi álmok tartalmáról (3. ábra). Egy epilepsziás betegeken végzett alvásvizsgálatban azt számolták be, hogy az MTL-ben az egyegységes tüskeaktivitás a REM kezdetek körül modulált, ami hasonló volt a REM alvásban, az ébrenlétben és a kontrollált vizuális stimulációkban, ami arra utal, hogy az alvás alatti REM a látás diszkrét korszakait rendezte át. -szerű feldolgozás, mint éber látás során [57].

A kísérleti vizsgálatok gyors előrehaladása és a hippocampális-neokortikális áramköri mechanizmusok növekvő ismerete ellenére számos kutatási kérdésre a válasz teljesen vagy részben ismeretlen marad. Mivel a legtöbb „tartalmi” kérdést a SANC statisztikai elemzése vezérli, elengedhetetlen számítási paradigmák kidolgozása az alváshoz kapcsolódó memória reprezentációjának vizsgálatához.

Számítási és statisztikai módszerek: erősségek és korlátok

A WAKE-ban hogyan értelmezzük a neurális kódok reprezentációját ("jelentését")? Ezt formálisan a neurális kódolási probléma határozza meg. Az idegi válaszokhoz kapcsolódó mért szenzoros bemenet vagy motoros viselkedés alapján felügyelt módon azonosíthatjuk a neurális tüskemintázatok jelentését. A SLEEP-ben az alapvető számítási kérdés az, hogy miről és mennyi információról lehet szó az emlékezethez kapcsolódó neurális reprezentációkból alvás közben? Mivel egy élmény reprezentációja ritka, a válasz erre a kérdésre nem triviális. A mai napig számos számítási módszert (2. doboz) fejlesztettek ki a hippocampális-neokortikális áramkörökből származó SANC elemzésére. A legtöbb módszer azonban nem tudja azonosítani az emlékezet „értelmét” (tartalmát) azon kívül, hogy pusztán jelentős „hasonlóságot” állapít meg (korrelációval vagy párosítással) a WAKE és a SLEEP közötti tüsketevékenységek között. Más szavakkal, felfedhetik a memória-visszajátszás jelenlétét, de nem feltétlenül az újrajátszás tartalmát. Az alvással kapcsolatos memóriatartalom megfejtésének általános elveként kritikus fontosságú olyan statisztikai módszerek kidolgozása, amelyek lehetővé teszik a memória tanulmányozását anélkül, hogy először meg kellene állapítani, hogy az agyi tevékenység hogyan kódolja a viselkedési változókat, például a térbeli elhelyezkedést vagy a mozgáskinematikát. Alvás közben az agy általában elszakad a külső szenzoros világtól, bár a szenzoros stimuláció fiziológiai változásokat idézhet elő az alvással kapcsolatos memóriában [37, 38, 70]. Az alvási memória tartalmából hiányzik a viselkedési leolvasás; ezért előnyös olyan számítási módszerek alkalmazása, amelyek nem igényelnek apriori viselkedési méréseket.

Itt a SANC elemzésének két kvantitatív megközelítését szeretnénk megvitatni. Az első megközelítésben a főkomponens-analízis (PCA) módszer [43,58] (2. keret, Ia ábra) nem határozza meg kifejezetten a neuronális RF-t. Ehelyett kiszámítja a sejtszerelvények korrelációs mátrixát egy TEMPLATE korszakban, majd tovább hasonlítja azt egy másik, a MATCH korszakból származó spatiotemporális populációs tüskemátrixszal – a populációs tüskevektor időben történő mozgatása lehetővé tenné az időben változó reaktivációs erősség felmérését. A statisztikai alapfeltevés az, hogy egy adott viselkedés spatiotemporális mintázata jól jellemezhető az ensemble spiking korrelációs mátrixával. Elméletileg a SABLON és a MATCH választása tetszőleges, és ez az elemzés mindkét irányban alkalmazható (WAKE➔ASLEEP vagy SLEEP➔WAKE). A lineáris altér-módszerek – ideértve a PCA-t és a független komponenselemzést (ICA) [59,53]] azonban az a korlátja, hogy stacionárius korrelációs statisztikát feltételeznek a teljes TEMPLATE vagy MATCH periódus alatt, ami nem igaz különálló ill. komplex viselkedések, amelyek az állapotfüggő neuronális válaszokat irányítják. Ezenkívül az ezekből a módszerekből származó újraaktiválási erősség nem azonosítja az emlékezet "értelmét"; ehelyett pozitívan korrelál az időbeli tüzelési sebesség négyzetes erejével a neuronális együttesben.

A második megközelítés a populáció-dekódoló módszer. A hagyományos felügyelt vagy RF-alapú dekódolási módszerekkel [64,65] ellentétben egy nem felügyelt populáció-dekódoló módszert [66–69] fejlesztettek ki a hippocampalis térbeli memória helyreállítására hely-RF-ek feltételezésével (2. doboz, Ib. ábra). Ezt úgy érik el, hogy a spatiotemporális tüskemintázatokat egyedi látens állapotokkal társítják anélkül, hogy ezeknek az állapotoknak a jelentését apriori meghatároznák. Ez a megközelítés koncepcionálisan vonzó, mivel nem követeli meg kifejezett viselkedési intézkedések feltételezését. A rágcsálós navigációs példa esetében a látens állapotok az állatok térbeli elhelyezkedését jelenthetik. Statisztikailag feltételezzük, hogy a látens állapotok markovi vagy félig markov átmenet dinamikát követnek. A térbeli helyek („állapotok”) közötti pályák konzisztens hippocampális tüskemintázatokhoz kapcsolódnak. Más, nem térbeli feladatokban a látens állapotok a tapasztalatok nem térbeli jellemzőit vagy az eltérő viselkedési mintákat is alkalmazhatják, amelyek közvetlenül nem mérhetők. A látens állapotok és a spatiotemporális tüskemintázatok közötti kapcsolat statisztikai következtetésekből, hipotézisvizsgálatokból és Monte Carlo kevert statisztikákból állapítható meg [66–68]. Ezen túlmenően további jellemzők (mint például a tüskés szinkron vagy az LFP-jellemzők a teljesítmény vagy a pillanatnyi fázis tekintetében) beépíthetők a statisztikai modellbe az eltérő látens állapotok további szétválasztására. Mivel ez a modell alapú megközelítés egy generatív modellre épül, ezért a modellillesztés erősen függ az adatgenerálási folyamatot leíró valószínűségi eloszlásoktól. Ha a modell nem egyezik, ez a megközelítés gyenge teljesítményt eredményezhet.

A memória standard paradigmája az, hogy először kitaláljuk, hogyan kódolja az agy az információkat az ébrenlét során, majd meghatározzuk, hogy ezek a kódolt minták később megjelennek-e, akár az ALVÁS, akár az azt követő viselkedési memóriateszt során – vagyis "először, később a memória". Ezzel szemben az új keretrendszer lehetővé teszi számunkra, hogy a paradigmát eltoljuk, és először a memóriát nézzük (azáltal, hogy dekódoljuk a belső struktúrát a neurális kódokban), majd később meghatározzuk a jelentését (vagyis, hogy ez a struktúra hogyan korrelálhat a későbbi viselkedéssel), ezáltal „először a memória. , azaz később"[69]. A két paradigma közötti fő különbség a feltevésekben és az elemzési sorrendben rejlik (függetlenül az időrendi sorrendtől). A felügyelet nélküli megközelítés elfogulatlan, mivel elkerüli a neurális aktivitási minták előre definiálását a WAKE-ban, amely egy adott feladathoz vagy viselkedéshez kapcsolódik, és lehetővé teszi számunkra, hogy olyan struktúrákat keressünk, amelyek vagy nincsenek kifejezetten definiálva, vagy egyszerűen meghatározhatatlanok. Ezért ez az elfogulatlan megközelítés lehetőséget nyújthat számunkra, hogy felfedezzük az agyi tevékenységben rejtett struktúrákat, amelyek jól definiált WAKE-élményeket képviselhetnek, vagy néhány meghatározatlan folyamatot (pl. kreatív gondolatokat és képzeletet) tükrözhetnek. Ennél is fontosabb, hogy ez a megközelítés kiemelkedő kutatási kérdéseket vet fel a kísérleti vizsgálatokhoz. Például hogyan különböztethetjük meg az alvás közbeni memóriát a korábbi navigációs tapasztalatokkal kapcsolatban két vagy több különböző térbeli környezetben? Hogyan fejthetjük meg a nem térbeli hippocampális epizodikus memóriát [23,71–74] alvás közben?

Az adatelemzés szempontjából számos technikai kihívást érdemes figyelembe venni. Először is, az alvási epizódok rövid szakaszai, ritka és szórványos tüzelésűek (csökkentett tüzelési sebesség az ébrenléthez képest), és tömörített időskálával rendelkeznek. E kérdések kezelése gyakran megalapozatlan feltételezéseket (pl. időbeli függetlenség, homogenitás) von maga után az adatelemzés során. Másodszor, empirikus vizsgálataink, amelyekben szintetikus alváscsúcsadatokat használtak [69], bebizonyították, hogy az aktív hippocampális piramissejtek száma kritikus a tér megbízható reprezentációjához, valamint az SWS-ben a spatiotemporális reaktivált mintázatok kimutatásához. Mivel a WAKE alatt aktív hippocampalis neuronoknak csak egy kis része (~10-15 százalék) aktiválódik újra az SWS során bármikor, az alváshoz kapcsolódó populációs kódok megbízható vizsgálatához több száz neuron egyidejű rögzítésére lenne szükség a WAKE-ban. Harmadszor, a hippokampusz piramis neuronjai között nagy a különbség a szekvencia-visszajátszáshoz való hozzájárulásukat illetően [75]. Ezenkívül a hippokampusz piramis neuronjainak kis százaléka nem rendelkezik jelentős térbeli hangolással, de alvás közben is tüzelhet. Nem világos, hogy tüzelési tevékenységeik más, nem térbeli epizodikus memóriakomponenseket képviselnek-e a memóriatérben, és hogyan tudjuk azonosítani statisztikai szignifikanciájukat. Hasonló kihívások vonatkoznának a neocortexre is [76,77].

Jövőbeli irányok

Neurális populáció rögzítése

Az idegi felvételek terén elért közelmúltbeli fejlemények nagymértékben kibővítették a neuronok populációkódjainak vizsgálatára vonatkozó képességünket [78–80]. A legújabb technológia szerint a többelektródában

felvétel (személyes kommunikáció, M. Roukes professzor a Caltech-nél), az előrejelzések szerint a

TrendsNeurosci. Szerzői kézirat; elérhető a PMC-ben 2018 május 01.

In the year 2020 neuroscientists would be able to simultaneously record 10,000–100,000 hippocampal neurons from rats (based on new development of stacked nanoprobes [81]). As a result, the statistical power of SANC analysis would increase significantly by ~100 fold. In addition, calcium imaging is another emerging technique for measuring the large-scale activity of neuronal populations, which has been successfully used for chronic recordings from the rodent hippocampus [82–85] and cortex [86]. Since calcium signals are merely indirect measurements of neuronal spiking, the precise relationship between calcium signals and spiking is not fully identifiable and is also susceptible to biophysical variations. Therefore, improving the temporal resolution (>500 Hz) és a fluoreszcenciás képek fényérzékenysége potenciálisan lehetővé tenné számunkra, hogy nagyszabású populációs kódokat vizsgáljunk gyorsabban. Az elektrofiziológia és a sejttípus-specifikus képalkotó technikák kombinálása egymást kiegészítő erősségeik miatt fontos jövőbeli irány lenne. Humán/nem humán főemlős vizsgálatokban egy új eszköz, amely integrálja az elektrofiziológiai és az fMRI (neurális esemény által kiváltott fMRI) felvételeket [87], értékesnek bizonyult az apriori meghatározott lokális agyi mintázatok térbeli leképezésének vizsgálatában. A vezeték nélküli, többelektródos rögzítési technikák [88] kifejlesztése szintén kulcsfontosságú a nem humán főemlősök krónikus idegi rögzítéséhez természetes alvási környezetben.

REM alvás

Míg a NREM alvás erősen érintett a memórianyomok újraaktiválásában és megszilárdításában, a REM alvás pontos funkciója továbbra is megfoghatatlan [89,90]. A NREM alvástól eltérően a REM alvásban nincs UP állapot vagy populáció szinkronja a hippocampalis SWR-ekkel kapcsolatban, ami a neuronok tüzelésének csökkenését és a szinkronizálás növekedését eredményezi, mindkettő összefüggésben áll a théta oszcillációk erejével [91]. Ez azt jelenti, hogy az ensemble spike tevékenység még ritkább és strukturálatlanabb. Ezenkívül van néhány kísérleti bizonyíték arra vonatkozóan, hogy REM alvásban a patkányok hippocampális neuronjai fokozatos fáziseltolódást mutatnak az új (théta-csúcs) az ismerős (théta mélypont) tüzelési fázis felé [92]. Az ilyen tapasztalatfüggő fázisfordítás azt sugallja, hogy a hippocampális áramkörök szelektíven átstrukturálhatók a REM alvás során azáltal, hogy szelektíven erősítik a közelmúltban szerzett emlékeket és gyengítik a távoliakat – ez az elképzelés összhangban van az eredeti Crick-Mitchison hipotézisével, amely a REM alvás „fordító tanulásáról” szól [93]. Kísérletileg a teljes REM-alvás időtartama sokkal rövidebb, mint a rágcsálók és felnőttek NREM-alvás időtartama. A legtöbb állatkísérlet elsősorban az ébrenléti viselkedést célozta meg, ezáltal korlátozva az alvás rögzítési időszakát. Az alvás hosszának vagy az NREM-alvásból REM-be való átmenet valószínűségének növelése érdekében rágcsálókban specifikus idegi áramkörök optogenetikai manipulációit vették figyelembe [94–96]. Alternatív megoldásként megvizsgálható a rágcsáló csecsemők vagy más olyan jellemzők, amelyeknél hosszabb a REM alvási epizód. A közelmúltban az emberi MTL-ben végzett egyegységes felvételek azt sugallták, hogy a REM alvás alatti szemmozgások az álmok vizuális képeinek megváltozását tükrözhetik [57]. Az állandóan felhalmozódó „NAGY idegi adatok” révén a végső cél az, hogy megfejtsék az állatok REM-alvás alatti álmait a WAKE-élményekkel kapcsolatban – ez az igényes feladat, amely még mindig kiterjedt kísérleti és számítási vizsgálatokat igényel.