2. rész: A dopamin gradiens szabályozza az elosztott munkamemóriához való hozzáférést a nagyméretű majomkéregben

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Kattintson ide az 1. részhez

Kattintson ide a 3. részhez

A dopamin a munkamemória tevékenység-csendes és tartós aktivitási módjai között vált

A legújabb kísérleti és modellezési eredmények azt mutatják, hogy egyes késleltetési feladatok kismértékű, tartós tevékenységgel is megoldhatók (Mongillo és mtsai, 2008; Rose és mtsai, 2016; Watanabe és Funahashi, 2014; Wolff és mtsai, 2017). Ez vitát váltott ki arról, hogy a tartós tevékenység vagy a „tevékenység-csendes” mechanizmusok állnak-e a működés hátterébenmemória(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). A dopamin moduláció az egész kéregben releváns ebben a vitában? A modellt rövid távú plaszticitással ruháztuk fel, hogy felmérjük a tevékenység-csendes munkavégzés lehetőségétmemóriaa nagyszabású hálózatban. A rövid távú plaszticitást minden szinapszisban megvalósították a serkentő sejtek között (ugyanazokat a paramétereket használva Mongillo és mtsai, 2008), valamint a serkentő sejtektől a CB/SST sejtekig. Az aktivitás-néma reprezentációkat úgy vizsgáltuk, hogy a rendszert semleges ingerrel „pingeltük”, és kiolvastuk a válaszként generált aktivitást, hasonlóan Wolff és munkatársai kísérleti protokolljához. (2017) (4A, i. ábra). A dopamin felszabadulás optimális középső szintjéhez (4A, ii. ábra) a modell tartós aktivitást generált, amely nagyon hasonló volt a hálózathoz, rövid távú plaszticitás nélkül. A frontális és parietális kéreg erős és elosztott aktivációja a tudatosan megfigyelt ingerekre adott gyújtási reakcióra emlékeztet (van Vugt et al., 2018).

A Cistanche javíthatja a memóriát

Alacsony és magas szintű dopaminfelszabadulás esetén nem volt tartós aktivitás (4A, iii. ábra). Amikor azonban a rendszert semleges ingerrel pingáltuk, a céljelhez kapcsolódó aktivitás átmenetileg generált a frontoparietális hálózatban (4A, iii ábra), ami arra utal, hogymemóriaa célinger belső tárolása. A késleltetési periódus alatt a szinaptikus hatékonyság nőtt a célingert kódoló neuronok közötti kapcsolatokban. Korábbi rövid távú tevékenység-csendes modellekmemóriaa prefrontális kéreg lokális szinaptikus változásaira összpontosítottak (Mongillo et al., 2008). Modellünkben a szinaptikus hatékonyság növekedésének legnagyobb része a szenzoros területek neuronjaiból származó szinaptikus kapcsolatokban volt tapasztalható (4A, iii ábra). Ezután a rövid távú szinaptikus plaszticitást a frontoparietális hálózaton kívüli preszinaptikus neuronokra korlátoztuk. Ennek a rendszernek a pingelése a célponthoz kapcsolódó tevékenység aktiválását eredményezte az egész frontoparietális hálózatban (S6 ábra). Ezt követően az ellenkező manipulációt hajtottuk végre, és a rövid távú szinaptikus plaszticitást a frontoparietális hálózat preszinaptikus neuronjaira korlátoztuk. A rendszer pingelése nem vezetett a frontoparietális hálózat aktiválásához (S6 ábra). Ez arra utal, hogy a szinaptikus plaszticitás a (preszinaptikus) prefrontális kérgi neuronokból származó kapcsolatoknál nem szükséges az aktivitáscsendeshezmemória. Végül a rövid távú plaszticitást a helyi kapcsolatokra korlátoztuk. Ebben a hálózatban a tevékenység-csendes memória-visszahívás sem sikerült (S6. ábra). Ez arra utal, hogy a területközi előrecsatolt kapcsolatok rövid távú elősegítése a korai szenzoros területektől a frontális és a parietális kéregig potenciális szubsztrátja az „aktivitáscsendesnek”memóriaaz ingerre adott erős kezdeti prefrontális válasz hiányában.

Miért van az agynak két párhuzamos rendszere a tárgyak rövid távú tárolására?memória? A kérdés feltárása érdekében a modellt egy ping protokoll segítségével szimuláltuk (Wolff et al., 2017) egyzavaró. Egy viselkedési szempontból releváns jelzés után és a késleltetési periódus alatt bevezettünk egy disztraktort, amelyet a hálózatnak ki kell szűrnie, majd egy semleges ping-ingert (4B, i. ábra). Közepes szintű dopaminfelszabadulás esetén a célingert kódoló perzisztens aktivitást a disztraktor és a ping tartja fenn (4B. ábra, ii). A disztraktor átmenetileg az inferior temporalis (IT) és a lateralis intraparietális kéregben (LIP) képviselteti magát (így megismétli Suzuki és Gottlieb, 2013 kísérleti eredményeit), de nem éri el a frontoparietális hálózat nagy részét. Alacsony és magas dopamin tartalmú esetekben a ping során az aktivitáscsendes mechanizmus az utolsó kódolt ingerhez, a disztraktorhoz kapcsolódó aktivitást regenerálja a frontális és a parietális kéregben (4B, iii. ábra). Így a tevékenység-néma állapot forgatókönyvéből történő ping mindig újrahívja a legújabb elemet, de nem hagyhatja figyelmen kívül a zavaró tényezőt. Ezért a dopamin felszabadulása a munkavégzés kiemelkedő elemeinek kódolására szolgálhatmemóriaés megóvja őket a figyelemeltereléstől.

A dopamin növeli a disztraktor rezisztenciát azáltal, hogy eltolja a gátlás szubcelluláris célpontját

Hogyan védi a dopamin a munkát?memóriaa figyelemelvonástól? Ennek a kérdésnek a vizsgálatához elemeztük a CR/VIP és CB/SST neuronokon belüli aktivitást a munkavégzés soránmemóriafeladat disztraktorral (5A. ábra). A CB/SST és CR/VIP neuronok versengenek egymással, mert kölcsönösen gátolják egymást. Ha a CB/SST sejttüzelés magasabb, a piramissejtek dendritjei viszonylag gátolva vannak. Ezzel szemben, ha a CR/VIP sejttüzelés magasabb, a piramissejtek dendritjei gátlásmentesek. A modellben minden kérgi terület két szelektív piramis-, CB/SST- és CR/VIP-sejtek populációját tartalmazza. Először azokat a kísérleteket elemeztük, amelyekben a modell sikeresen figyelmen kívül hagyja a zavaró tényezőt. A célszelektív populációkban a CR/VIP neuronok sokkal nagyobb sebességgel tüzelnek, mint a CB/SST neuronok (5B. és 5C. ábra). Így a cél-szelektív piramissejtek dendritjei gátlásmentesek, lehetővé téve a célterületek közötti aktivitás áramlását a kérgi területek között. A disztraktor-szelektív populációkban az egész frontoparietális hálózatban a CB/SST neuronok valamivel nagyobb sebességgel tüzelnek, mint a CR/VIP sejtek. Így a többi kortikális területről származó aktivitás blokkolva van abban, hogy bejusson a disztraktor-szelektív piramissejtek dendritjeibe a frontális és a parietális kéregben. Ennek a hatásnak a jelentőségének tesztelésére átmenetileg gátoltuk a CB/SST2 sejteket a frontoparietális hálózatban a disztraktor bemutatása során (CB/SST2; 5D ábra). A CB/SST2 sejtek átmeneti gátlása elegendő volt ahhoz, hogy a hálózatot zavaró állapotba kapcsolja, miközben a disztraktor inger működött.memóriaa próba végéig (5D. ábra).

Mivel a dopamin növeli a dendritek gátlásának erősségét, és csökkenti a szomák gátlását, lehetséges, hogy a dopamin moduláció ezen aspektusa fokozza a rendszer disztraktor rezisztenciáját. Eltávolítottuk a dopamin modulációnak ezt a hatását, miközben a dopaminnak az NMDA-ra és az adaptációs áramokra gyakorolt ​​hatásait ugyanúgy hagytuk meg (5E. ábra). Megismételtük a munkamemória feladatot a disztraktor jelenlétében közepes dopaminszinttel, ami általában disztraktor-rezisztens munkamemóriát eredményez. A gátlás dopaminfüggő eltolódása nélkül a szómáról a dendritre, a rendszer elterelhetővé válik (5F és 5G ábra). Korábbi modellezési munkák kimutatták, hogy a perzisztens aktivitás függhet a lokális, visszatérő gerjesztő kapcsolatoktól vagy a helyi és inter-areal hurkok kombinációjától (Mejias és Wang, 2021; Murray et al., 2017). Kerestük a paraméterteret a lokális és interareal gerjesztő-gerjesztő kapcsolatok erősségére, és megállapítottuk, hogy amikor a lokális kérgi területek egy részhalmaza elegendő ismétlődő gerjesztéssel rendelkezik ahhoz, hogy izoláltan tartós aktivitást generáljon (pl. gE(se)E (LF)=0:33nA, meE=1:25), magas szomatikus gátlás és alacsony dendritikus gátlás

általában a figyelemelterelhetőséghez társultak (5H. ábra; S7. ábra). Alacsony szomatikus és magas dendritikus gátlás társult a disztraktor-rezisztens viselkedéssel (5H ábra; S7 ábra). Ezért a dopamin hatása, amely a gátlást a szómáról a dendritre tolja el (Gao és mtsai, 2003), a CB/SST sejtekre gyakorolt ​​erős hatása révén (Mueller és mtsai, 2020) megakadályozza, hogy a disztraktorral kapcsolatos tevékenység szenzoros legyen. területeken, hogy megzavarják a frontoparietális hálózat folyamatos, tartós tevékenységét.

Megtanulni a dopaminfelszabadulás optimális időzítését a megerősítés révén

A való életben az érzékszervi bemenetek és a munkánk folyamatos áramlását tapasztaljukmemóriaa rendszernek rugalmasnak kell lennie a releváns és az irreleváns információk időzítésének meghatározásában. A dopamin neuronok a feladat szempontjából releváns ingerekre válaszul tüzelnek (Schultz et al., 1993), de nem szabad válaszul a feladat szempontjából irreleváns zavaró ingerekre, az időzítéstől függetlenül. Feltételeztük, hogy a dopaminfelszabadulás helyes időzítése egyszerű jutalom-tanulási mechanizmusokkal megtanulható.

Létrehoztuk a ventrális tegmentális terület (VTA) egyszerűsített modelljét GABAerg és dopaminerg neuronokkal, és összekapcsoltuk ezt a nagyméretű kérgi modellünkkel (6A ábra) (vö. Braver és Cohen, 2000). A kérgi piramissejtek a GABAerg és dopaminerg sejteket célozzák meg a VTA-ban (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida és mtsai, 2012). A dopaminerg sejteket a lokális VTA GABAerg sejtek is erősen gátolják (Soden et al., 2020). A modellben szereplő dopamin a kéregben szabadul fel a VTA dopaminerg neuron tüzelésére válaszul, és a kérgi dopamin szintje a dopaminerg neuron tüzelésének leállását követően lassan visszatér az alapszintre (Muller és mtsai, 2014). A modellben a kiválasztott populációkból a VTA-populációkba irányuló kérgi bemenetek szinaptikus ereje jutalom után megnövekszik, helytelen válasz esetén pedig gyengül (Harnett et al., 2009; Soltani és Wang, 2006).

A modellt a korábban bemutatott cél-elvonó-ping feladat egy változatán teszteltük (4B, i és 6B ábra). Az első 30 kísérletnél az első ingert (1. jelzés, piros) jutalmazták (1. szabály). A következő 30 kísérletben a második ingert (2. jelzés, kék) jutalmazták (2. szabály). Az utolsó 30 próbára visszakapcsoltuk az 1-es ingert (6B. ábra). Az első blokk hetedik próbájára figyelemelterelő-rezisztens, tartós tevékenység tűnt fel, és az első jelzésre helyesen emlékeztek. Ez a viselkedés a következő blokkig fennmaradt. A második blokk néhány kísérletét követően az első ingerre adott dopamin felszabadulás csökkent, és a kéregben lévő idegi populációk csak átmenetileg képviselték az első (most már irreleváns) ingert. A második ingerre adott dopaminválasz azonban megnövekedett, így a második ingert képviselő tartós aktivitás is bekapcsolódott. A második szabályváltást követően a rendszer az első jelzésre válaszul ismét visszaváltott a folyamatos tevékenység folytatására. Ezen túlmenően, a megfelelő tartós tevékenység elvégzésére irányuló kísérletek száma fokozatosan csökkent minden egyes váltással. Tovább teszteltük a modellt a feladat egy olyan változatán, amelyben a releváns piros jelzés először vagy másodsorban jelenhetett meg egy blokkon belül, mielőtt a kék jelzés releváns lett volna a második blokkban. A modell ezt a feladatot is meg tudta tanulni, bár több próba (10–15) kellett ahhoz, hogy megtanulja a kapcsolót (az első néhány blokkhoz). Így az egyszerű jutalom-tanulási mechanizmusok segítségével megtanulható a dopaminfelszabadulás optimális időzítése, ami lehetővé teszi az elosztott tartós tevékenység rugalmas bekapcsolását a munkavégzésbe.memória.

VITA

Felfedeztük a dopamin D1 receptor sűrűségének makroszkopikus gradiensét a kérgi hierarchia mentén. A majomkéreg új, anatómiailag korlátozott modelljének felépítésével megmutattuk, hogy a dopamin hogyan képes bekapcsolódni az elosztott perzisztens aktivitási mechanizmusokba, és megvédi a viselkedés szempontjából releváns ingerek emlékeit a figyelemelvonástól. Ez a munka olyan új előrejelzésekhez vezet, amelyek nem lettek volna lehetségesek a helyi áramköri modellekkel. Például a modell azt mutatja, hogy a dopamin fokozza a CB/SST-t expresszáló sejtek és a piramissejtek dendritjei közötti gátlását, megakadályozza a zavaró szenzoros információ bejutását a frontoparietális működésbe.memóriahálózat. Másodszor, amikor egy kezdeti inger nem képes erőteljesen aktiválni a prefrontális kéreget, azt találtuk, hogy amemóriaAz eredeti inger egy tevékenységcsendes szinaptikus mechanizmuson keresztül idézhető fel inter-areal kapcsolatokban a szenzorostól a frontoparietális kéregig. Végül a modellünk azt jósolja, hogy a dopamin képes váltani az aktivitáscsillapító és az elosztott perzisztens aktivitási mechanizmusok között, és a dopamin felszabadulásának időzítése megtanulható megerősítéssel. Ez azt sugallja, hogy az elosztott, kitartó tevékenységet olyan viselkedési szempontból releváns ingerekre lehet alkalmazni, amelyeket emlékezni kell és meg kell védeni a zavaró tényezőktől.

A D1 receptorok gradiense a kérgi hierarchia mentén

Kvantitatív in vitro receptorautoradiográfiát alkalmaztunk, hogy nagy felbontású, nagy pontosságú térképet hozzunk létre a kortikális dopaminreceptor architektúráról. A dopaminrendszer in vivo is leképezhető pozitronemissziós tomográfia (PET) és egyfoton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT) vizsgálattal. Ezek a szkennelések információt szolgáltathatnak az egyéni és csoportos különbségekről, de korlátozottak a térbeli felbontásban és a jel-zaj arányban (Abi-Dargham és mtsai, 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman és mtsai, 2016; Slifstein et al., 2015), és gyakran megbízhatatlanok a kérgi mérésekhez (Egerton és mtsai, 2010; Farde és mtsai, 1988). Ma már lehetséges a dopaminreceptorokat kódoló gének expressziójának feltérképezése az agyban. A génexpressziós módszereknek vannak bizonyos előnyei, különösen az RNS-szekvenálás, amely sejtspecifikus adatokat szolgáltathat. Az mRNS-expresszió azonban nem mindig áll szoros összefüggésben a sejtmembrán receptorsűrűségével, sőt nem is pozitívan korrelál azzal (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau és mtsai, 2017). A membrán receptorsűrűsége a funkcionálisan fontos mennyiség, és itt közvetlenül mérjük. A D1 receptor denzitás térképe nagymértékben kibővíti a D1 receptor sűrűség korábbi leírásait (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri és mtsai, 2019; Lidow és mtsai, 1991; Niu és mtsai, 2020; Richfield et al. , 1989). Megmutattuk, hogy a D1 receptor denzitás a kérgi hierarchia mentén növekszik, csúcspontja a prefrontális és a hátsó parietális kéreg. Egy korábbi, 12 kérgi terület vizsgálata a D1 receptor expressziójának hátsó-elülső gradiensére utalt (Lidow et al., 1991). Itt értékeljük a D1 receptor denzitást 109 kérgi területen, figyelembe vesszük a neuronsűrűség változásait a kéregben, és megmutatjuk, hogy a D1 receptor gradiens jobban követi a kérgi hierarchiát, mint egy szigorú posterior-anterior gradiens. A különbség egyértelmű, a hátsó parietális kéreg területein magasabb a D1 receptor denzitás neurononként, mint a szomatoszenzoros és a primer motoros kéregben. Jövőbeni munkára van szükség annak tesztelésére, hogy a génexpresszió gradiensei milyen mértékben ragadják meg pontosan a receptor gradienst (Beliveau és mtsai, 2017; Hurd és mtsai, 2001). A dopamin D1 receptorok gradiense hasonló a kéregben leírt egyéb anatómiai és funkcionális tulajdonságok gradienseihez, amelyek közül sok nő vagy csökken a hierarchia mentén (Burt et al., 2018; Fulcher és mtsai, 2019; Goulas et al., 2018; Margulies és mtsai, 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). Megfigyeltük a neurononkénti D1R sűrűség néhány érdekes mintázatát (1F ábra), például a prefrontális kéregben a caudorostralis fokozatos növekedését, ami hasonlít a plaszticitás, a lamináris kapcsolódás és az absztrakció korábban közölt gradienseihez (Badre és D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli et al., 2021). A kis számú állat és a viszonylag hasonló D1R expressziós szintek miatt a frontális és parietális kéreg több területén, a D1R sűrűség összehasonlítása területpárok között nehéz. Amint azt eredetileg Markov et al. (2014a) szerint maga a hierarchia meredek a korai érzékszervi területeken, és sekélyebbé válik a magasabb asszociációs területeken. Ezért az olyan területek pontos helyzete, mint a LIP vagy a 10, nem különböztethető meg olyan robusztusan, mint a V1, V2 és V4. Mindazonáltal azt várjuk, hogy az agykérgi hierarchia mentén a neurononkénti D1R sűrűség növekedésének általános mintája megmarad. Bár a neurononkénti D1R jelölés, valamint a szinaptikus gerjesztés és gátlás egyenletes gradienst mutat, az áramkör tulajdonságainak kvantitatív variációi a perzisztens aktivitás nem egyenletes mintázatát idézhetik elő a kérgi hierarchia mentén egy olyan jelenség révén, amely hasonló a bifurkációkhoz, amelyeket a a nemlineáris dinamikus rendszerek elmélete (Mejias és Wang, 2021; Wang, 2020). Ilyen hirtelen átmenetet figyeltek meg egy majomkísérletben, ahol a munkavégzéssel összefüggő megnövekedett perzisztens aktivitásmemóriahiányzott a középső temporális területen (MT), de szignifikánsan egy szinapszissal távolabb mutatkozott be a közeli mediális felső temporális területen (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). A sok parcellázott területről új eszközökkel, például Neuropixelekkel (Jun et al., 2017) történő egyidejű rögzítés viselkedő állatokról szisztematikusan tesztelheti modell-előrejelzésünket a jövőbeli kísérletekben. A dopaminreceptoroknak a kérgi hierarchia mentén növekvő gradiense az egyik fő anatómiai alap, amelyen keresztül a dopamin modulálhatja a magasabb szintű kognitív feldolgozást.

Fordított U kapcsolat a dopamin és az elosztott munkamemória aktivitása között

Korábbi kísérleti és modellezési vizsgálatok fordított U kapcsolatot mutattak ki a D1 receptor stimuláció és a prefrontális kéreg perzisztens aktivitása között munkamemória-feladatokat végző majmokban (Brunel és Wang, 2001; Vijayraghavan és mtsai, 2007; Wang és mtsai, 2019). A dopamin aktivitása a VTA-ban viszonylag alacsony a késleltetési időszakban, de még mindig fordított U alakú kapcsolat van a rövid távúmemóriateljesítmény patkányban (Choi et al., 2020). Modellünkben ez úgy értelmezhető, hogy a VTA továbbra is alacsony szintű dopamint biztosít a kéregnek, hogy a kortikális dopamin szintjét az elosztott perzisztens aktivitás megfelelő határain belül tartsa. A striatumban sűrű D1 és D2 receptor jelölést találtunk. Mi azonban koncentráltunk a munkánkramemóriaa kéreg és a VTA modellezése. Nevezetesen, a substantia nigra pars compacta dopaminneuronjainak optogenetikai manipulációja (amelyek elsősorban a striatumot célozzák) nem járnak specifikus rövid távú memóriahatással (Choi et al., 2020). Ez arra utal, hogy a dopamin kortikális felszabadulása, nem pedig striatális felszabadulása valószínűleg fontosabb a rövid távú memória szempontjából. A D1 receptor térképen és a traktus nyomon követési adatokon alapuló új, nagy léptékű modell felépítésével azt találtuk, hogy a D1 receptor stimuláció és a perzisztens aktivitás közötti fordított U kapcsolat megmarad a frontális és a parietális kéregben a munkamemória során. A munkamemória aktivitási mintázata megdöbbentően hasonló volt a kísérletileg megfigyelthez, a majomkéregben végzett késleltetési periódusaktivitás 90 elektrofiziológiai vizsgálatának metaanalízise szerint (Leavitt és mtsai, 2017). A modell elemzése kimutatta, hogy a munkamemória aktivitás mintázatának legerősebb meghatározója a területek közötti kapcsolatok mintázata.

Noudoost és Moore (2011) úgy találta, hogy a D1 antagonista FEF-be injektálása a V4 tüzelési arányának növekedéséhez vezetett. Hasonlóképpen, a mi modellünkben, amikor a kérgi dopamin szintje közel van a munkamemória optimális tartományához (azaz az invertált U csúcsához), akkor a D1 receptor stimuláció antagonistával történő csökkentése a V4 aktivitás növekedéséhez vezet a második csúcs alatt. a vizuális stimulációra adott válasz (S3 ábra). Modellünk azonban az elosztott munkára összpontosítottmemóriaegy nagyméretű kérgi rendszerben, és nem a figyelem vagy a döntéshozatal mechanizmusainak feltárására készült. A nem humán főemlősök figyelmének legújabb elektrofiziológiai és modellezési tanulmányai azt sugallták, hogy a figyelem domináns nettó hatása a szenzoros kéreg idegi aktivitására a gátlás (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). Ez összhangban állhat a figyelem középpontjában álló idegsejtek tüzelésének finom fokozásával, valamint a közeli receptív mezőkkel rendelkező neuronok fokozottabb gátlásával. Megmutattuk, hogy a szomatoszenzoros és látástérbeli működésmemóriaA feladatok nagyrészt átfedő magasabb kérgi területeket foglalnak magukban a késleltetési időszakban. Valószínű, hogy neurális szinten ezek a hálózatok csak részben fedik át egymást. A figyelem e vegyes gátló és serkentő hatásainak szimulálása és a különböző típusú munkavégzés mértékének meghatározásamemóriaUgyanazokat a neuronokat kapcsolják be, a jövőbeni modellekhez területenként több idegi populációra lesz szükség, esetleg strukturált kapcsolattal, például gyűrűvel (Ardid et al., 2007). A lokális áramkör modellezés korábban kimutatta, hogy a munkamemóriára tervezett áramkör alkalmas a döntéshozatalra (Wang 2002). Modellünk alkalmas lehet kérgi területeken elosztott döntési folyamatok figyelembevételére is.

Prefrontális és parietális hozzájárulás az elosztott munkamemóriához

A rögzítési technológia fejlődése (Jun és mtsai, 2017) és a nagyméretű kérgi modellek (Cabral és mtsai, 2011; Chaudhuri és mtsai, 2015; Honey et al.) miatt egyre inkább megvalósítható az elosztott kognitív funkciók mögött meghúzódó áramköri mechanizmusok feltárása. al., 2007; Joglekar és mtsai, 2018; Mejias és mtsai, 2016; Mejias és Wang, 2021; Schmidt és mtsai, 2018; Shine és mtsai, 2018). A legtöbb korábbi nagyméretű kérgi modell a nyugalmi állapot funkcionális összekapcsolódásának megismétlésére (Cabral és mtsai, 2011; Chaudhuri és mtsai, 2015; Honey és mtsai, 2007) vagy az idegi aktivitás hierarchia mentén történő terjedésére összpontosított (Chaudhuri et al. ., 2015; Joglekar és mtsai, 2018; Schmidt és mtsai, 2018), egy figyelemre méltó kivétel egy nemrégiben készült modell, amely az elosztott munkavégzést szimuláltamemória30 kérgi terület hálózatában (Mejias és Wang, 2021). A korábbi próbálkozásokhoz képest modellünk ezenkívül tartalmaz (1) egy D1 receptor gradienst; (2) többféle gátló sejttípus és különálló piramissejt-kompartmentek; (3) legalább 33 százalékkal több kérgi terület, amely kvantitatív osztályozott és irányított kapcsolódási adatokon keresztül kapcsolódik, és egyes számok esetében (4) rövid távú szinaptikus plaszticitás; és (5) egy VTA modul megerősítő tanulási mechanizmusokkal. A modell nagyszabású jellege lehetővé tette számunkra, hogy megvizsgáljuk a különböző agyi régiók hozzájárulását az elosztott munkához.memóriatevékenység.

Egyes kísérleti tanulmányok célja a prefrontális és parietális kéreg munkához való hozzájárulásának szétválasztása voltmemóriaideiglenes inaktiválásokkal. Például Chafee és Goldman-Rakic ​​(2000) megvizsgálta a prefrontális vagy parietális kéreg reverzibilis hűtésének hatásait a másik területen végzett aktivitásra és viselkedésre vizuális térbeli munka során.memóriafeladat zavaró nélkül. A lehűlés a FEF-et (8. terület) és a közeli prefrontális kérget érintette, beleértve a fő sulcust (46. és 9. terület). A parietális kéreg hűtése magában foglalta az LIP-t, valamint a DP (dorsalis prelate gyrus), 7A és 5 területek egyes részeit. A parietális kéreg hűtése a prefrontális tüzelési gyakoriság jelentős csökkenéséhez vezetett, és csak csekély hatással volt a teljesítményre. A prefrontális kéreg lehűtése a parietális tüzelési arány jelentős csökkenéséhez és a viselkedési hibák jelentős növekedéséhez vezetett (Chafee és Goldman-Rakic ​​2000). Ez összhangban van a szimulációs eredményeinkkel, amelyek azt mutatják, hogy a prefrontális és parietális inaktiváció erőteljes hatással lehet a mnemonikus késleltetési aktivitás csökkentésére, de a prefrontális inaktiváció sokkal nagyobb hatással van a teljesítményre (3E és 3F ábra). Suzuki és Gottlieb (2013) a GABA-A receptor agonista muscimol segítségével inaktiválták a LIP területet és a dorsolateralis prefrontális kéreg (dlPFC) területét, és értékelték a teljesítményt egy hasonló vizuális térbeli munka során.memóriafeladat disztraktor ingerekkel és anélkül. Ezekben a kísérletekben sem a LIP, sem a dlPFC inaktiválása nem okozott hibát a disztraktorok nélküli kísérletekben (Suzuki és Gottlieb, 2013). A dlPFC inaktiválása azonban, de nem a LIP, a hibák drámai növekedéséhez vezetett a zavaró eszközökkel végzett kísérletek során (Suzuki és Gottlieb, 2013). Ez összhangban van a szimulációs eredményeinkkel, amelyek azt mutatják, hogy a dlPFC pontos elváltozásai befolyásolják a viselkedést a kihívásokkal teli munkavégzés során.memóriadisztraktor ingerekkel végzett kísérletek, de nagyobb elváltozásokra van szükség a teljesítmény megzavarásához az egyszerű, zavaró tényezők nélküli munkamemória-próbák során, és az LIP elváltozásai csak finom hatással vannak a teljesítményre. Ez megegyezik az elosztott munkamemória legújabb modelljeivel, amelyek azt sugallják, hogy a prefrontális kéreg különösen fontos szerepet játszhat az elosztott, tartós aktivitás fenntartásában (Mejias és Wang, 2021; Murray és mtsai, 2017). A léziók modellteljesítményre gyakorolt ​​hatása összhangban van a legutóbbi jelentésekkel, amelyek azt mutatják, hogy különbséget kell tenni a normál viselkedés során aktív és a számításhoz elengedhetetlen területek között (Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021). ), és hogy a kérgi elváltozások nagyobb hatással vannak a teljesítményre a nagyobb kihívást jelentő feladatok során (Pinto et al., 2019).

A magas D1 receptorsűrűségű területek elváltozásai megzavarják a munkamemóriát

A munkamemória tevékenységét leginkább a magas D1 receptorsűrűségű területek elváltozásai zavarták meg, ez az előrejelzés kísérletileg tesztelhető. A traumás agysérülést szenvedett embereknek gyakran vannak munkamemória-hiányai (Dunning et al., 2016). Ezeknek a hiányosságoknak a gyógyszeres kezelése, beleértve a dopaminerg szereket is, vegyes sikereket ért el (Froudist-Walsh et al., 2017b). Modellszimulációink azt sugallják, hogy a D1 agonisták vagy antagonisták hatékonyak lehetnek a normál munkamemória-működés helyreállításában bizonyos kérgi területek elváltozásait követően, de a helyes kezelés függhet az egyén kiindulási kérgi dopaminszintjétől. Dopaminerg gyógyszereket is javasoltak a skizofréniában szenvedő, munkamemória-deficitekkel küzdő egyének kezelésére (Yang és Chen 2005). A skizofréniában szenvedő egyénekben a PV- és SST-génexpresszió a kérgi munkamemória-hálózat több területén csökken (Tsubomoto et al., 2019). Ezeknek a gátló neuronoknak a megzavarása valószínűleg hozzájárul a munkamemória hiányosságaihoz. Modellünk jövőbeli adaptációi lehetővé tehetik a munkamemória-hiányok szimulációját, és motiválhatják az egyének potenciális kezelését sajátos anatómiájuk, génexpressziójuk, valamint a kortikális dopaminfelszabadulás vagy receptorsűrűség mintázatai alapján (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Dopamin váltás az aktivitás-néma állapot és a tartós aktivitás között

Nagyon alacsony vagy magas szintű D1-receptor-stimuláció esetén lehetséges volt az ingerinformáció fenntartása tartós aktivitás hiányában szinaptikus mechanizmusokon keresztül. A frontoparietális késleltetési periódus aktivitása nélküli sikeres memóriafelidézésnek ez a mintája egy passzív rövid távú memórianyomra emlékeztet, amelyről úgy gondolják, hogy „aktivitáscsendes” szinaptikus mechanizmusokra támaszkodik (Rose és mtsai, 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017), amelyek a frontoparietális kéreg gyulladása nélkül is előfordulhatnak (Trbutschek et al., 2017, 2019). A rövid távú szinaptikus plaszticitású korábbi modellek a prefrontális kéreg lokális aktivitására összpontosítottak (Mongillo et al., 2008), és így implicit módon azt sugallják, hogy a kezdeti ingernek jelentős mértékben be kell kapcsolnia a prefrontális idegi aktivitást, és rövid távon tárolnia kell a memória nyomát. plaszticitás a lokális prefrontális kapcsolatokban. Egyes ingerekre azonban erős kezdeti prefrontális válasz nélkül is emlékezhetünk. Azt találtuk, hogy a rövid távú szinaptikus plaszticitás a szenzoros és a frontoparietális területek közötti interareális kapcsolatokban volt a legfontosabb a néma emléknyom fenntartása szempontjából. Ez különösen az aktivitás-csendes rövid távú memória lehetséges mechanizmusa, ha nincs erős kezdeti prefrontális válasz az ingerre. Feltételezték, hogy a nem specifikus gerjesztő vagy gátló áramok felelősek lehetnek az aktív és a néma állapotok közötti váltásért (Barbosa et al., 2020). Modellünk azt sugallja, hogy a dopamin valójában felelős lehet a néma állapotból az aktív állapotba való átállásért. Valójában a dopamin és a tartós tüzelés közötti fordított U-kapcsolat miatt a kísérlet végén a jutalomra adott dopaminválasz is leállíthatja a tartós aktivitást. Egy másik közelmúltbeli javaslat azt sugallja, hogy a tevékenység-csendes rövid távúmemóriaa hippocampális-prefrontális epizodikus memóriamechanizmusokon keresztül valósítható meg, esetleg a kéreg rövid távú szinaptikus változásaival kombinálva (Beukers et al., 2021). A jövőbeli tanulmányoknak arra kell törekedniük, hogy megkülönböztessék a gyors szinaptikus változások hozzájárulását a prefrontális kéregben (Mongillo és mtsai, 2008), a szenzoros területekről való interareális kapcsolatokban (ez a cikk), vagy a hippocampusban (Beukers et al., 2021). a tevékenység-csendes rövid távúmemóriaa főemlősben. Azt találtuk, hogy tevékenység-néma állapotban mindig a legutóbb kódolt inger volt a legerősebben kódolva, még akkor is, ha az zavaró volt. Ez tükrözheti az irreleváns ingerek akaratlan kódolását egy rövid távú szinaptikus memórianyomban (Barbosa et al., 2021, 2020). Ennek az előrejelzésnek be kell tartania a zavaró tényezők számának növekedésével. A tevékenység-néma rendszer még mindig képes lehet felidézni a korábbi ingereket egy korlátozott ideig, amikor egy másik bemenet a hálózatot a korábbi inger kódolása során használt aktivitási minta felé torzítja, hogy kiváltsa a minta befejezését és visszahívását.memória(Manohar és mtsai, 2019), vagy a zavaró ingerek aktív elfelejtésével (Wolff et al., 2021). Alternatív megoldásként több versengő memória is képviselhető az idegi aktivitásban (Barbosa és mtsai, 2021; Panichello és Buschman, 2021), ami egy nem meghatározott szelekciós mechanizmusra támaszkodik, és párhuzamosan fordulhat elő a rövid távú szinaptikus változásokkal. Modellünkben a perzisztens aktivitásban tárolt (és így a közepes szintű dopaminfelszabadulástól függő) ingerek erősebbek voltak a figyelemelterelés ellen, összhangban az embereken végzett gyógyszervizsgálatokkal (Fallon et al., 2017a, 2017b). Így a dopamin felszabadulása elosztott, tartós tevékenységet folytathat, hogy megvédje a fontos ingerekre vonatkozó emlékeket a figyelemelvonástól.

A dopamin növeli a disztraktor rezisztenciát azáltal, hogy eltolja a gátlás szubcelluláris célpontját

Az aktív munkavégzés rugalmasságamemóriaA modell állapota attól függött, hogy a CB/SST sejtek blokkolják a zavaró bemeneteket a szenzoros területekről a piramissejtek dendritjeire a frontális és a parietális kéregben. A lokális agykérgi áramkörökön végzett korábbi modellezési munkák azt sugallták, hogy a nagyobb dendritikus és kevésbé szomatikus gátlás növelheti a disztraktor ellenállását (Wang et al., 2004a), és hogy a dendrit szelektív gátlása (CR/VIP sejteken keresztül) lehetővé teheti specifikus információk átjutását. a hálózat (Yang et al., 2016). Nagy léptékű modellünkben a CR/VIP sejtek szelektíven gátolták a célszelektív sejtek dendritjeit, lehetővé téve a céllal kapcsolatos aktivitás átáramlását a kortikális hálózaton. A majomkéreg D1 receptorai erősebben expresszálódnak a CB/SST neuronokon, mint más interneuron típusok (Mueller et al., 2020). Ezekkel az anatómiai megállapításokkal összhangban a dopamin frontális kéregszeletre történő alkalmazása növeli a piramissejtek dendritjeinek gátlását és csökkenti a gátlást a piramissejtek szomáiban (Gao és mtsai, 2003). Azt találtuk, hogy amíg a lokális kérgi területek (vagy potenciálisan kortikoszubkortikális hurkok) képesek fenntartani a perzisztens aktivitást, addig a gátlás egyensúlyának a szómáról a dendritre való áthelyezése lehetővé teheti egy inger aktív reprezentációjának fenntartását a perzisztens aktivitásban. miközben megóvja az érzékszervi területekről érkező beviteltől. A kortikális területek azon képessége, hogy fenntartsák a perzisztens aktivitást, az NMDA-függő gerjesztés dopaminerg fokozódásától függ. Egerekben az SST neuronok gátlása a mediális prefrontális kéregben a térbeli munka mintaidőszakábanmemóriafeladat rontja a teljesítményt és növeli a nem releváns információk reprezentációját a prefrontális tevékenységben (Abbas et al., 2018). Modellünkkel összhangban ez azt sugallja, hogy az SST neuronok biztosítják az információ bejutását a munkamemóriába, és hogy az SST neuronok gátlása a frontoparietális területeken zavaró információk bejutását teszi lehetővé.

Az összes ingerre adott disztraktor-ellenállás működésre késztethetimemóriaa rendszer rugalmatlan és nem reagál az új, potenciálisan fontos bemenetekre. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a prefrontális kéreg elváltozása rontja a figyelemváltás képességét az ingerek között a vizsgálatok során (Rossi et al., 2007). Modellünk azt jósolja, hogy a prefrontális kéreg fontosabb a perzisztens aktivitáshoz, mint a csendes, rövid távú memória, amely a prefrontális kérgen kívüli rövid távú szinaptikus változásokra támaszkodhat. Megmutatjuk, hogy egy egyszerű jutalom alapú tanulási mechanizmus használatával egy agykérgi VTA-modell (vö. Braver és Cohen, 2000; Frank 2005) sikeresen tud végrehajtani egy olyan feladatot, amelyben a memória jelzése és a zavaró ingerek megfordulnak a kísérletek során. Modellünkben a dopamin felszabadulásának időzítése a kéregben megtanulható, hogy a frontoparietális hálózaton belül elosztott, tartós tevékenységet csak a jutalom előrejelző jelzésekre reagálva vegyen részt. A dopaminneuronok körülbelül 130–150 ms-on belül felrobbannak a jutalmat előrejelző ingerek után, ami egybeesik a frontális kérgi neuronok aktivitásának növekedésével (de Lafuente és Romo, 2012). A kortikális dopamin lassú dinamikája miatt (Muller és mtsai, 2014) azt javasoljuk, hogy a célingerre adott válaszként a dopamin felszabadulás átmeneti növekedése (Choi és mtsai, 2020; Schultz és mtsai, 1993) elegendő lehet. az elosztott tartós aktivitás fenntartása néhány másodpercig. Ez a mechanizmus tehát fenntartható a viselkedési szempontból fontos ingerekre, amelyeket meg kell védeni a figyelemelvonástól még akkor is, ha a viselkedés szempontjából releváns ingerek kísérletről próbára változnak. Ezzel szemben az irreleváns vagy kevésbé szembetűnő ingerek alacsonyabb dopaminfelszabadulást eredményeznek, és néma mechanizmusokon keresztül emlékezhetnek rájuk, vagy elfelejthetők. Megvizsgáltuk a modell teljesítményét egy fordított tanulási feladaton, egy blokkon belül azonos ismételt kísérletekkel. A természetes életben nincs két teljesen egyforma helyzet. Valószínű, hogy az agy hasonló helyzetekben általánosít, hogy lehetővé tegye a megerősítő tanulás gyakorlati alkalmazását. Ez az általánosítási képesség a prefrontális kéreg dopaminfüggő plaszticitásából fakadhat (Wang et al., 2018). A klasszikus jutalom-jóslás-hiba hipotézis a dopamint globális skaláris jutalom-előrejelzési hibajelként kezeli, amely térben és időben egységes (Schultz 1998). Itt arra törekszünk, hogy kiemeljük a térbeli heterogenitás egyik formáját, és azt sugalljuk, hogy a széles dopaminfelszabadulás hatással lesz az egyes agykérgi területekre a D1 receptor neurononkénti sűrűsége szerint. A legújabb kutatások azt sugallják, hogy a dopamin felszabadulása időbeli heterogenitást mutat, amely hullámokban szabadul fel az egér striatumában (Hamid et al., 2021). Hogy az ilyen dopaminhullámok a kéregben vagy a főemlősökben is előfordulnak-e, az majd kiderül. Még ha a dopamin hullámokban szabadul fel a kéregben, a kérgi területekre gyakorolt ​​hatása az itt bemutatott D1 receptor gradienstől függ.

Egyéb neuromoduláló és szubkortikális rendszerek szerepe

A dopamin mellett más neuromodulátorok, mint például az acetilkolin (Croxson és mtsai, 2011; Sun et al., 2017; Yang és mtsai, 2013) és a noradrenalin (Arnsten és mtsai, 2012) befolyásolják a prefrontális késleltetési periódust tüzelés és teljesítmény vizuális térbeli munkavégzés soránmemóriafeladatokat. A kolinerg mechanizmusok kiegészíthetik a dopaminerg mechanizmusokat. Például a nikotin-alfa{0}}receptorok depolarizálják a piramissejteket, lehetővé téve az NMDA-receptorok bekapcsolását a magnéziumblokk eltávolítása révén (Yang et al., 2013). Ez kompenzálhatja a preszinaptikus glutamát felszabadulás csökkenését a D1 stimuláció hatására, és lehetővé teszi a dopamin megengedő hatását az NMDA átvitelre (Seamanset al., 2001). A muszkarin M1 receptor aktiválása bezárja a KCNQ csatornákat, ami hozzájárul a magas szintű D1 stimuláció hiperpolarizáló hatásához (Arnsten és mtsai, 2012; Galvin et al., 2020). Így az M1 stimuláció tartós aktivitást tesz lehetővé a dopamin felszabadulás nagyobb tartományában. A noradrenalin hatása a munkavégzésrememóriaAz áramkörök a megcélzott adrenerg receptoroktól függenek. A noradrenalin mérsékelt felszabadulása az adrenerg a2A receptorokat érinti, ami ellensúlyozhatja a hiperpolarizáció által aktivált ciklikus nukleotid-kapuzott (HCN) csatornák hiperpolarizáló hatásait (Arnsten, 2000; Arnsten és mtsai, 2012; Li és Mei, 1994; Robbins és Arnsten9, 1994). )és tartsa meg a D1 hatást a kalcium-ciklikus AMP (cAMP) jelzéseinek csökkentésével. A magasabb noradrenerg szintek az a1 és b1 receptorokat kapcsolják be, amelyek elősegítik a kalcium-cAMP jelátvitelt, és magas szinten negatív visszacsatolást adnak a KCNQ és HCN csatornákon keresztül (Arnsten et al., 2020). A neuromodulátorokat a munkamemóriával összekapcsoló tanulmányok a dorsolaterális prefrontális kéregre összpontosítottak. Sokkal kevesebbet tudunk ezeknek és más neuromodulátoroknak a prefrontális kérgen kívüli munkamemória alapjául szolgáló elosztott hálózati tevékenységre gyakorolt ​​hatásáról. A jövőbeni munkának a különböző neuromodulátorok kölcsönhatására kell összpontosítania, és arra, hogy a neuromodulátorok különböző kombinációinak felszabadulása hogyan befolyásolhatja az elosztott aktivitási mintákat és viselkedést, figyelembe véve e receptorok eltérő eloszlását a kéregben (Froudist-Walsh et al., 2021). A kéreg alatti struktúrák, mint például a thalamus, jelentős szerepet játszhatnak a munkamemóriában (Fuster és Alexander, 1971; Guo és mtsai, 2017; Jaramillo és mtsai, 2019; Watanabe és Funahashi, 2012). A jövőbeni kísérleteknek és számítógépes modellezési tanulmányoknak arra kell törekedniük, hogy megkülönböztessék a thalamus hozzájárulását a szenzoros munkamemóriához és a motoros felkészüléshez (Guo et al., 2017; Watanabe és

Funahashi, 2012), és tisztázza, hogy az ilyen mechanizmusok milyen mértékben oszlanak meg a fajok között. Amikor megfelelő súlyozott és irányított kapcsolódási adatok állnak rendelkezésre, a jövőbeli nagyméretű kérgi modelleknek további struktúrákat is integrálniuk kell, mint például a talamusz (Jaramillo és mtsai, 2019), a bazális ganglionok (Wei és Wang, 2016), a clausrum és a kisagy, hogy azonosítsák hozzájárulásukat a munkáhozmemória.

Következtetés

Kísérletileg a dopamin D1 receptor sűrűségének makroszkopikus gradiensét találtuk a kortikális hierarchia mentén. A majomkéreg új, konnektom alapú biofizikai modelljének felépítésével, amely többféle típusú gátló sejtet tartalmaz, megmutatjuk, hogy a dopamin hogyan képes robusztusan elosztott perzisztens aktivitási mechanizmusokat bekapcsolni az összekapcsolt magasabb kérgi területeken, és megvédi a kiemelkedő ingerek emlékeit a figyelemelvonástól. Mert az elosztott tartós tevékenység szükséges az információ belső manipulálásához a munka soránmemória(Masse és mtsai, 2019; Takeda és Funahashi, 2004; Trbutschek és mtsai, 2019) a dopamin felszabadulása a kéregben kulcsfontosságú lépés lehet a jobb megismerés és gondolkodás felé.