2. rész: A kezdeti becsült glomeruláris szűrési ráta „merülésének” a nátrium-glükóz kotranszporter-2 empagliflozinnal történő gátlása az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Kattintson ide az 1. részhez

A kezelési interakciók P < {0}},1="" határértéke="" alapján="" az="" uacr-kategóriák="" és="" az="" angiotenzin-konvertáló="" enzim-gátló="" (acei)/angiotenzinreceptor-blokkoló="" (arb)="" kiindulási="" alkalmazása="" bekerült="" a="" következő="" többváltozós="" vizsgálatba.="" elemzések="" (2a.="" ábra).="" más="" kiindulási="" tényezők,="" mint="" például="" az="" életkor,="" a="" hba1c,="" a="" hematokrit="" és="" a="" vérnyomás="" (bp),="" nem="" jártak="" együtt="" az="" empagliflozinnal="" végzett="" kezdeti="" „egfr-csökkenés”="" magasabb="" vagy="" alacsonyabb="" esélyével="" (kölcsönhatás="" p=""> 0,1) (S3 kiegészítő ábra).

A többváltozós logisztikus regresszióban visszafelé történő szelekcióval (P < 0,05="" használatával="" a="" kölcsönhatás="" megtartására="" a="" modellben)="" csak="" a="" vizelethajtó="" kezelést="" és="" a="" kiindulási="" kdigo="" kockázati="" kategóriát="" azonosították="" a="" kezdeti="" „egfr-esés”="" független="" előrejelzőjeként.="" empagliflozin.="" a="" 2b.="" ábra="" a="" kezdeti="" „egfr-esés”="" or-értékeit="" mutatja="" be="" az="" empagliflozin="" összességében="" (balra),="" valamint="" a="" 8="" alcsoportban="" a="" diuretikum-használat="" és="" a="" kdigo-kockázat="" kombinációja="" esetén="" a="" kiinduláskor="" (jobbra).="" azoknál="" a="" résztvevőknél,="" akiknél="" alacsony="" a="" kdigo="" kockázata="" és="" nem="" részesültek="" vízhajtó="" kezelésben="" (n="" ¼="" 1993),="" az="" empagliflozin="" viszonylag="" alacsony,="" 1,6-os="" or-értékkel="" (95="" százalékos="" ci,="" 1,2–2,1)="" társult="" a="" kezdeti="" „egfr-csökkenéshez”;="" azonban="" az="" or="" 2,7-re="" (95="" százalékos="" ci,="" 1,9–3,7)="" nőtt="" alacsony="" kdigo-kockázat="">

kategóriába tartozó résztvevők, akik a kiinduláskor vizelethajtó kezelést kaptak (n ¼ 1182). Az egyre súlyosabb KDIGO-kockázati kategória a kezdeti „eGFR-csökkenés” fokozott kockázatával is összefüggésbe hozható (2b. ábra, jobb oldalon).

A Cistanche segíthet a vesebetegségben

Annak felmérésére, hogy az empagliflozin által kiváltott „eGFR-merülés” fokozott kockázata összefüggésben áll-e a mellékhatások fokozott kockázatával, prediktív kiindulási faktorok alapján megvizsgáltuk az általános nemkívánatos eseményeket és a vese nemkívánatos eseményeket a résztvevők alcsoportjaiban. Ezek az AE-elemzések a vizsgálatot végzők jelentésein alapultak. A vese mellékhatásai a szűk szabványosított MedDRA Query ARF jelentésére utalnak, amely magában foglalja az AKI-t is. A 3. ábrán látható, hogy mindkét kezelésben a kezdetben vizelethajtót szedő résztvevőknél magasabb volt a súlyos (3a. ábra) és a vese (3b. ábra) mellékhatások aránya, mint azoknál a résztvevőknél, akiket nem kezeltek vízhajtóval. Ezek az arányok tovább növekedtek a magasabb KDIGO-kockázati kategóriákban, különösen a magas és nagyon magas KDIGO-kockázatban. A vizelethajtó kezeléstől és a KDIGO kockázati kategóriától függetlenül a mellékhatások általában alacsonyabbak vagy hasonlóak voltak az empagliflozinnál, mint a placebóban (3. ábra és S2 kiegészítő táblázat).

A kiindulási értéktől a 4. hétig az általános és súlyos mellékhatások aránya nem nőtt az empagliflozin mellett egyik alcsoportban sem (S3 kiegészítő táblázat). A vese mellékhatásai enyhén emelkedtek az empagliflozinnal kezelt résztvevőknél (4635-ből 48 [0,1 százalék – 4,9 százalék ] empagliflozinnal, szemben a 2317-ből 16-tal [0,5 százalék –3,5 százalék] placebóval KDIGO kockázati és diuretikum-használati csoportok) (S3 kiegészítő táblázat). Ezenkívül a kezelés abbahagyásához vezető vese mellékhatásokról gyakrabban számoltak be az empagliflozin mellett, különösen azoknál a résztvevőknél, akiket kezdetben nem kezeltek diuretikumokkal (S3 kiegészítő táblázat). Ez azonban csak 9 veseeseményben szenvedő beteget érintett az összesen 84 nemkívánatos esemény közül, amelyek az empagliflozin-kezelés megszakításához vezettek, és mindegyik a „vesekárosodás” kifejezést preferálta.

2. ábra| Esélyarányok (OR-k) a „becsült glomeruláris filtációs ráta (eGFR) csökkenéséhez” empagliflozin kontra placebóval: a többváltozós előrejelzési elemzésben (a) és a többváltozós elemzésben szereplő tényezők, amelyek a diuretikumok használatának és a vesebetegségek javulása: globális kimenetelű kombinációk 8 alcsoportját eredményezik. (KDIGO) kockázat (b). (a) Legalább 1 adag vizsgálati gyógyszerrel kezelt résztvevők, akiknél rendelkezésre álltak az eGFR (krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködése [CKD-EPI]) értékei a kiindulási értékre és a 4. hétre. VAGY (95 százalékos konfidencia intervallum [CI]) az „eGFR” esetében dip' az empagliflozinnál a placebóval szemben. Logisztikus regresszió kiindulási faktorral, kezeléssel és a kiindulási faktor kölcsönhatásával a kezeléssel, amely azt mutatja, hogy a kiindulási faktorok P < 0,1="" az="" interakcióhoz.="" (b)="" legalább="" 1="" adag="" vizsgálati="" gyógyszerrel="" kezelt="" résztvevők,="" akiknél="" a="" kiindulási="" és="" a="" 4.="" hét="" egfr-értékei="" rendelkezésre="" állnak.="" vagy="" (95="" százalékos="" ci)="" az="" empagliflozin="" „egfr-csökkenése”="" a="" placebóval="" szemben.="" (balra)="" logisztikus="" regresszió,="" beleértve="" a="" kezelést,="" nemet,="" kiindulási="" testtömeg-index="" kategóriát,="" kiindulási="" glikált="" hemoglobin="" kategóriát,="" kiindulási="" egfr="" kategóriát,="" földrajzi="" régiót="" és="" életkort.="" (jobbra)="" a="" betegek="" száma="" alcsoportonként="" (diuretikum/kdigo="" kockázati="" kategória):="" nincs/alacsony,="" 1993;="" nem/közepes,="" 1063;="" nem/magas,="" 511;="" nem/nagyon="" magas,="" 215;="" igen/alacsony,="" 1182;="" igen/közepes,="" 855;="" igen/magas,="" 490;="" igen/nagyon="" magas,="" 295.="" egy="" visszamenőleges="" kiválasztási="" eljárást="" követően="" a="" többváltozós="" logisztikus="" regressziós="" modell="" tartalmazta="" a="" diuretikumok="" használatára="" vonatkozó="" tényezőket="" és="" a="" kdigo="" kockázati="" kategóriát="" a="" kiinduláskor="" (p="" ¼="" 0.1542),="" a="" kezelést="" (p="" ¼="" {{28}).="" },0006),="" angiotenzin-konvertáló="" enzim-gátlók/angiotenzin-ii-receptor-blokkolók="" alkalmazása="" a="" kiinduláskor="" (p="">< 0,0001),="" valamint="" a="" diuretikumok="" alkalmazásával="" végzett="" kezelés="" és="" a="" kdigo="" kockázati="" kategória="" a="" kiindulási="" interakciónál="" (p="" ¼="" 0,0006)="" mint="" kategorikus="" változók.="" *a="" krónikus="" vesebetegség="" (ckd)="" prognózisa="" a="" 2012-es="" kdigo="" irányelvek="" szerint.="" acei,="" angiotenzin-konvertáló="" enzim="" inhibitor;="" arb,="" angiotenzin="" receptor="" blokkoló;="" uacr,="" a="" vizelet="" albumin-kreatinin="">

A CV és a vese kimenetelének kockázata empagliflozinnal az alcsoportok között prediktív kiindulási tényezők alapján

A CV és a vese kimenetelének további elemzéséhez a prediktív kiindulási faktorok 8 alcsoportját 2 csoportba gyűjtöttük az empagliflozin által kiváltott „eGFR-esés” esetén a feletti OR és az alatti vagy azzal egyenlő teljes OR alapján. Ezáltal a vizelethajtót nem használó és KDIGO-kockázattal rendelkező résztvevők, valamint azok, akik vízhajtót használnak és alacsony KDIGO-t használnak

3. ábra| Nemkívánatos események (AE) a kezdeti „becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenése” kiindulási prediktív tényezők egy alcsoportja szerint: súlyos (a) és vese (b) mellékhatások. A legalább 1 adag vizsgálati gyógyszerrel kezelt résztvevőkön alapuló elemzés, a kezelés során elért események þ 7 napon keresztül. Vese AE: szűk, szabványosított orvosi szótár a szabályozási tevékenységekhez A vizsgálatot végzők által jelentett akut veseelégtelenség lekérdezése, amely tartalmazza az akut vesekárosodás preferált kifejezést. KDIGO, Vesebetegség: A globális eredmények javítása.

A kiindulási kockázatot az „OR # 2,7” kategóriába, míg a kiindulási vizelethajtót szedő és közepestől magas KDIGO-kockázatú résztvevőket a „VAGY > 2,7” kategóriába soroltuk.

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (4a ábra és S4 kiegészítő ábra). Konzisztens eredményeket kaptunk, amikor mind a 8 alcsoportot külön-külön vizsgáltuk (az adatokat nem mutatjuk be).

A 4. hét után az összes kimenetelre vonatkozó eseményarány magasabb volt azoknál a résztvevőknél, akiknél az „eGFR-esés” miatt megnövekedett OR-érték volt, mint a teljes OR-nél alacsonyabb vagy azzal egyenlő OR-értékkel (4a. ábra és S4. kiegészítő ábra) mindkét kezelési csoportban. Ezért elemeztük az „eGFRdip” eredmények nélküli összefüggését, és azt találtuk, hogy a CV-vel összefüggő halálozás (HR, 1,24; 95 százalékos CI, 0,95–1,62) és a HHF (HR, 1,18) kockázata kissé megnő. ; 95 százalékos CI, 0.86–1,63) és jelentősen megnövekedett a nefropátia incidensének vagy súlyosbodásának kockázata (HR, 1,22; 95 százalék CI, 1.05–1,44) az „eGFRdip”-ben szenvedő résztvevők következetesen empagliflozin- és placebo-kezelést kaptak (allPvaluesfortreatment-by-'eGFRdip' interakció körülbelül 0,5–0,8).

Az „eGFR-csökkenés” hatása az empagliflozin kezelési hatására a CV-re és a vese kimenetelére: mediációs elemzés

Ezt követően felmértük, hogy az empagliflozin kezelési hatását ezekre az eredményekre befolyásolta-e az „eGFR-csökkenés”. A 4b. ábra bemutatja a szívritmuszavarra, a HHF-re és az incidens vagy súlyosbodó nefropátiára vonatkozó HR értékeket az elsődleges elemzés 4. hetét követően, valamint a további kezelés utáni HR értékeket. az „eGFR dip” korrekciója, valamint az „eGFR dip”-nek tulajdonítható kezelési hatás százalékos közvetítése. Az elsődleges elemzés és a korrigált analízis kezelési hatásának 95 százalékos CI-je átfedésben volt, és az „eGFR-esés” azt eredményezte, hogy az empagliflozin kezelés hatásának –14,7 százaléka, –11,7 százaléka és –10,2 százaléka a szív- és érrendszeri elhalálozás közvetítője volt. , HHF és incidens vagy súlyosbodó nephropathia, ill.

A cistanche hatásai: javítja a veseműködést

VITA

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 százalék). Az eGFR stabilizálása, függetlenül az akut változások mértékétől egy másik SGLT2i, luseogliflozin kezelés megkezdése után, nemrégiben T2D-ben szenvedő japán betegeknél számoltak be.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): a kiindulási vizelethajtót használó résztvevők, akiknél a KDIGO kockázata közepestől magasig terjed. Az eredmények Cox-regresszión alapulnak a kezelésre, életkorra, nemre, kiindulási testtömegindexre (BMI), kiindulási glikált hemoglobinra (HbA1c), régióra, alcsoportra és alcsoportonkénti interakcióra vonatkozó tényezőkkel. (b) Az empagliflozin kezelés hatásának százalékos aránya, amelyet egy „eGFR-merülés” közvetít, amely az elsődleges modell kezelési hatásának összehasonlítása a szintén „eGFR-merüléssel” korrigált modell kezelési hatásával a 4. hét utáni mérföldkő elemzések alapján. A Cox-arányos kockázati modellt a kezelt csoport, az életkor, a nem, a kiindulási BMI, a kiindulási HbA1c, a kiindulási eGFR és a régió szerint korrigálva alkalmaztuk az 1 dolláros dózisú vizsgálati gyógyszerrel kezelt résztvevőknél, akiknél az eGFR-értékek mind a kiindulási, mind a 4. héten rendelkezésre álltak. HHF, kórházi kezelés szívelégtelenség miatt; HR, veszélyarány.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 de ezt nem minden kísérletben erősítették meg.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 százalékos eGFR csökkenés. A RAAS-inhibitorok esetében a kezdeti eGFR-csökkenés mértéke a kezelésre adott válaszra utal,14,29, de elemzésünkben azt találtuk, hogy a hosszú távú átlagos eGFR hasonló stabilizálódást mutat az empagliflozin-kezelés összes „eGFR-merítési” kategóriájában. A közelmúltban közölt adatok a kanagliflozinnal vagy dapagliflozinnal végzett kezelésről, amelyek azt mutatják, hogy a 3b–4,34 stádiumú, krónikus vesebetegségben szenvedő cukorbetegek,35 Az empagliflozin jövőbeni vizsgálatai károsodott veseműködésű betegeknél, mint például az EMPEROR (NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977 és NCT03057,3EM (NCT03594110),38 feltárhatja, hogy ez empagliflozinnal is megerősíthető-e.

gyógynövény-cistancse

A jelenlegi elemzésben az eGFR nőtt az empagliflozin-kezelés abbahagyását követően minden „eGFR dipping” kategóriában. Ez a hosszú távú kezelés.39 Érdekes módon tanulmányunkban az eGFR medián értékei az empagliflozin abbahagyása után 1 hónappal még az „eGFR non-dipper” csoportban is hasonló mértékben növekedtek, mint az „eGFR intermediate” csoportban. Az eGFR ilyen javulása azoknál a résztvevőknél, akik nem mutattak kezdeti „eGFR-merülést”, kérdéseket vethet fel az empagliflozinnal végzett kezdeti „eGFR-merülés” patofiziológiájával kapcsolatban. Bár a tubuloglomeruláris visszacsatolás helyreállítása valószínűleg fontos szerepet játszik a vesében az SGLT2i hatásmechanizmusában, további vesemechanizmusok, mint például a tubulusvédelem, a csökkent hipoxia és gyulladás, vagy a natriuresis hosszú távú hatásai szintén hozzájárulhatnak a Az SGLT2i-vel megfigyelt renoprotektív hatások.{9}} A véletlenszerű besorolás elvesztése és az empagli-flozin és a placebóval kezelt „eGFR dipperek” közötti kiindulási jellemzők közötti látszólagos különbségek nem tették lehetővé a nemkívánatos események és az „eGFR bemerülésen” belüli és azon belüli kimenetelek közvetlen összehasonlítását. ' kategóriákba. Ezért arra összpontosítottunk, hogy azonosítsuk azokat a kiindulási tényezőket, amelyek előre jelezhetik az empagliflozin és a placebó kezelésének megkezdése utáni kezdeti „eGFR-csökkenést”. A vizelethajtó terápiában részt vevők, különösen a kacsdiuretikumokat és tiazidokat kapó résztvevők nagyobb valószínűséggel tapasztaltak ilyen kezdeti „eGFR-esést”, amelyet ráadásul és függetlenül megnövelt a magasabb KDIGO kockázati kategória. A kiindulási ACEi/ARB-kezelés szintén növelte az „eGFR-csökkenés” OR-értékét empagliflozinnal a placebóval szemben, de az empagliflozin-kezeléssel való interakció statisztikailag nem volt szignifikáns, különösen a többváltozós elemzésben. Így az ACEi/ARB-használat a kiinduláskor magasabb volt azoknál a résztvevőknél, akiknek kezdeti „eGFR-merülése” volt, mint az empagliflozinnal kezelt „eGFR-el nem merülő betegeknél”, de nem jelezte előre az „eGFR-csökkenést” az empagliflozin-kezelés során. Ezenkívül a hemodinamikai vagy térfogati markerek, mint például a kiindulási vérnyomás, a hematokrit és a hemoglobin nem kapcsolódnak az empagliflozin által kiváltott „eGFR-csökkenéshez”.

Az empagliflozin nem növelte a mellékhatások arányát, függetlenül a vesekockázattól vagy a kiindulási vizelethajtó kezeléstől. A legfontosabb, hogy a vese nemkívánatos események, köztük az AKI jelentései egyik alcsoportban sem vetettek fel biztonsági aggályokat. A vese mellékhatásainak számszerűen megnövekedett arányát csak a kezdeti kezelési fázisban, a 4. hétig, és néhány olyan eseményt találtunk, amely az empagliflozin-kezelés abbahagyásához vezetett, különösen azoknál a résztvevőknél, akik nem kaptak vizelethajtót a kiinduláskor. Mindazonáltal mindegyik a preferált „vesekárosodás” kifejezésre utalt, ami arra utal, hogy ezek a nemkívánatos események az empagliflozin által kiváltott kezdeti „eGFR csökkenést” tükrözhették. Ezek a biztonsági adatok megnyugtató eredményeket adnak a RAAS-gátlásra vonatkozóan: az eGFR akár 20 százalékos csökkenése a kezelés megkezdése után elfogadhatóan biztonságosnak tekinthető.46

A CV és a vese kimenetele következetesen csökkent az empagliflozin hatására az összes alcsoportban a kezdeti „eGFR-csökkenés” prediktív tényezői alapján. Ezen túlmenően, az empagliflozin-kezelés a 4. hét után a közvetítői elemzésben javult a CV mortalitásban, a HHF-ben és a vese kimenetelében, amit nem gyengített lényegesen a kezdeti „eGFR csökkenés” kiigazítása, amint azt a hasonló HR-k mutatják, nagyrészt átfedő CI-kkel. Úgy tűnik, hogy ezek az adatok ellentétben állnak a RAAS-gátlásra vonatkozóan korábban közölt adatokkal, amelyekben a kezdeti „eGFR-esés” pozitív prognosztikai markernek bizonyult, amely a vese jótékony kimenetelével és a veseműködés csökkenésének csökkenésével jár együtt cukorbetegségben szenvedő és nem szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél. és károsodott veseműködés nélkül.14,16,29,31,47-50 Az újabb elemzések azonban azt mutatták, hogy a RAAS-gátlással járó „eGFR-csökkenés”/kreatininszint-emelkedés nem biztos, hogy előrejelzi a CV-t és a vese kimenetelét, vagy nem jár fokozott kockázat.17-19,27,51,52

Adataink összhangban vannak az EMPA-REG OUTCOME korábbi elemzéseinek megállapításaival, amelyek azt mutatják, hogy a kimeneti események aránya következetesen csökkent az empagliflozin hatására az alcsoportokban különböző állapotok esetén,2,53-59 például azoknál a résztvevőknél, akik a kiinduláskor diuretikus háttérgyógyszert szedtek. ,53 vagy a KDIGO kockázati kategóriák között.60 Eredményeink összhangban vannak a CV-közvetítő elemzés eredményeivel is, amelyek azt mutatják, hogy az eGFR idővel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolta az empagliflozin-kezelés CV mortalitásra gyakorolt ​​hatását, amelyet főként a markerek változásai közvetítettek. plazma térfogatának.23

A cistanche hatásai: vesebetegségek kezelése

Korlátozások

Tanulmányunknak számos korlátja van. Először is, ez egy CVoutcomes próba utólagos elemzése volt, amely nem volt előre meghatározott és feltáró jellegű. Ezenkívül nem alkalmazták a többszörös tesztelés korrekcióját. Az eGFR-nek csak egyetlen mérése állt rendelkezésre, és nagy biológiai variabilitásuk miatt előfordulhat, hogy nem tudtunk minden beteget helyesen osztályozni. Ezen túlmenően ez az elemzés nem tartalmazta az „eGFR-merülők” és az „eGFR-t nem merülők” randomizált, placebóval korrigált összehasonlítását, mivel a bemerülési kategóriákat a randomizálás után határozták meg, és jelentős különbségek voltak az alapjellemzők között, és maga az „eGFR-merülés” is már az empagliflozin-kezelés is befolyásolta. A közvetlen összehasonlításhoz szükség lenne egy dedikált vizsgálatra, amely a résztvevőket az egyes „eGFR bemerülési” válaszok rétegződése után randomizálta. Az alcsoportok prediktív kiindulási faktorok alapján történő összehasonlításával azonban nem törtük meg a kezelés randomizálását, és fel tudtuk mérni az empagliflozin-kezelés hatását, valamint megvilágítottuk az „eGFR-csökkenés” hatását a 4. hét után bekövetkező eredményekre. a mediációs elemzésben.

Következtetések

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 százalék. Az empagliflozin-kezelés azonban biztonságosnak tűnik, és a CV és a vese jobb kimenetelével jár, függetlenül az azonosított kiindulási prediktív tényezőktől. Ezenkívül a kezdeti „eGFR-csökkenés” nem volt jelentős hatással az empagliflozinnal megfigyelt hosszú távú CV- és veseelőnyökre T2D-ben és CV-betegségben szenvedő betegeknél.

KÖZZÉTÉTEL

A BJK pályázati támogatást kapott a Würzburgi IZKF-től (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, ZZ-13 projekt), és tiszteletdíjat a Boehringer Ingelheimtől. IR, MM és AKW az empagliflozint gyártó Boehringer Ingelheim alkalmazottai. Az MvE a Boehringer Ingelheim alkalmazottja volt a vizsgálat idején, jelenleg pedig a Nestlé Health Science (Epalinges, Svájc) alkalmazottja. A CW az AstraZeneca, a Bayer, a Boehringer Ingelheim, az Eli Lilly, a Mitsubishi és az MSD tiszteletdíjait számolja be. Az MW a Bayer, a Relypsa, a Janssen, a Boehringer Ingelheim, az AstraZeneca, az MSD, a Sanofi, a Vifor, az Akebia és a Boston Scientific tudományos tanácsadójaként dolgozik, és az alábbi National Institutes of Health ösztöndíjakkal rendelkezik: U01 DK11610291,701 DK1161095,70 DK066013, U01 DK1061022. A GLB beszámol arról, hogy a Merck, a Janssen, a Novo Nordisk, az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Bayer, a Relypsa és a Reata tudományos tanácsadó testületeinek tagjaként vagy tanácsadóként, valamint a Janssen és a Bayer irányítóbizottsági tagjaként (a veseeredményekkel foglalkozó vezető vizsgáló) ). A DZIC tiszteletdíjban részesült a Boehringer Ingelheim-Lilly, a Merck, az AstraZeneca, a Sanofi, a Mitsubishi-Tanabe, az Abbvie, a Janssen, a Bayer, a Prometic, a BMS és a Novo Nordisk cégtől, valamint működési támogatást kapott a klinikai vizsgálatokhoz a Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen cégtől. , Sanofi, AstraZeneca és Novo Nordisk. Az NS tiszteletdíjat kapott az Amgentől, az AstraZenecától, a Boehringer Ingelheimtől, az Eli Lillytől, a Novo Nordisktól, a Pfizertől és a Sanofitól, és támogatást kapott a Boehringer Ingelheimtől. A HLH tanácsadói szerződést kötött az AbbVie-vel, az Astellasszal, az AstraZenecával, a Boehringer Ingelheimmel, a Janssennel, a Freseniusszal és a Merck-kel, és minden tiszteletdíj a munkáltatóját illeti. A SEI az Intarcia Therapeutics, a Daiichi-Sankyo, a Lexicon Pharmaceuticals, a Janssen, a Sanofi, az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim és a Novo Nordisk tiszteletdíját jelenti. A BZ támogatást kapott a Boehringer Ingelheimtől, az AstraZenecától és a Novo Nordisktól, valamint tanácsadói díjakat az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, az Eli Lilly, a Janssen, a Merck, a Novo Nordisk és a Sanofi Aventis cégektől.

ADATKEZELÉS

Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat szponzora (Boehringer Ingelheim) elkötelezett a klinikai vizsgálati jelentések, a kapcsolódó klinikai dokumentumok és a betegszintű klinikai vizsgálati adatok felelősségteljes megosztása mellett. A kutatókat felkérjük, hogy a következő weboldalon nyújtsák be kérdéseiket: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a tanulmányt a Boehringer Ingelheim & Eli Lilly és a Company Diabetes Alliance finanszírozta. A Boehringer Ingelheim által pénzügyileg támogatott táblázatok és ábrák elkészítésében Matthew Smith, Sally Neath és Paul Hitchcock, az Elevate Scientific Solutions munkatársa nyújtott segítséget. A szerzők teljes mértékben felelősek minden tartalomért, részt vettek a kéziratfejlesztés minden szakaszában, és jóváhagyták a kézirat végső változatát.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

Kiegészítő fájl (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 százalékkal az empagliflozinnal kezelt résztvevőknél. S2 ábra. (A) Az eGFR időbeli alakulása „eGFR dipping” kategória szerint a placebóval kezelt résztvevőknél. (B) Átlagos eGFR a kezelés és a követés utolsó értékénél az „eGFR bemerítés” kategóriái szerint a placebóval kezelt résztvevőknél.

S3 ábra. (A) OR-ok az empagliflozin „eGFR-csökkenéséhez” a placebóval szemben: a diuretikumok alcsoportjainak elemzése. (B) Az empagliflozin és a placebo „eGFR-csökkenésével” nem összefüggő kiindulási tényezők. S4 ábra. További kardiovaszkuláris és vese kimenetelek a kezdeti „eGFR-csökkenés” prediktív tényezői alapján.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 százalék. S2 táblázat. Különös érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események az „eGFR-csökkenés” prediktív alaptényezőinek alcsoportja szerint.

S3 táblázat. Különös érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események az „eGFR-esés” prediktív alaptényezőinek alcsoportja szerint, a 4. hétig tartó kiindulási állapot szerint.

gyógynövény-cistancse

IRODALOM

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM és mtsai. Empagliflozin, cardiovascularis kimenetelek és mortalitás 2-es típusú cukorbetegségben.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin és a vesebetegség progressziója 2-es típusú cukorbetegségben.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin és kardiovaszkuláris és vese események 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. A dapagliflozin és a kardiovaszkuláris eredmények a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. A dapagliflozin hatása a vesebetegség kialakulására és progressziójára 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: a DECLARE-TIMI 58 randomizált vizsgálat elemzése. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B és mtsai. A kanagliflozin és a vese kimenetele 2-es típusú cukorbetegségben és nefropátiában. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. A dapagliflozin csökkenti az albuminuriát a renin-angiotenzin-blokkolókat szedő cukorbetegségben és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M és mtsai. A kanagliflozin a glikémiás hatásoktól függetlenül lassítja a vesefunkció romlásának előrehaladását. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.

9. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság. Az FDA gyógyszerbiztonsági kommunikációja: Az FDA megerősíti a vese figyelmeztetéseket a canagliflozin (Invokana, Invokamet) és a dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR) cukorbetegség elleni gyógyszerekkel kapcsolatban. [06-14-2016]. Elérhető: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Hozzáférés: 2020. június 9.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Akut vesekárosodás SGLT2-inhibitorokat szedő betegeknél: a hajlamnak megfelelő elemzés. Cukorbetegség gondozása. 2017;40:1479-1485.