2. rész: A proteinurikus krónikus vesebetegség a vörösvértestek megváltozott élettartamával, deformálhatóságával és anyagcseréjével társul

Az 1. részhez kattintson a gombraITT.

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

A doxorubicin által kiváltott vesekárosodás megváltoztatja az egér vörösvértestek élettartamát, morfológiáját és biofizikai tulajdonságait

Húsz nappal a DIN indukciója után, ami egybeesik a redukált állapot kialakulásávalveseműködés(1b. ábra), az 5(6)-CFDA, SE,24 fluoreszcens festéket, amely gyorsan felszívódik a vörösvértestekbe, intravénásan injektáltuk, hogy megvizsgáljuk a vörösvértestek kiürülési sebességét a jelzett időpontokban in vivo. A 4a. ábrán látható reprezentatív hisztogramok a jelölt vörösvértestek keringésből való eltávolítását és jelöletlen vörösvértestekkel való helyettesítését jelzik. A megnövekedett vörösvértest-vesztés már 3 nappal a festék beadása után látható volt, és a vörösvértestek kiürülése jelentősen gyorsabb volt a DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben a 37. napig. A 41. napon z17 százalékkal több vörösvértest távozott a keringésből ezekben az egerekben összehasonlítva. egészséges egerekkel (4b. ábra).

Cistanchejavítaniveseműködéséselőnyöketvese

A vérkenetből készült képek morfológiai változásokat mutattak ki a 129S1/SvImJ egerekből DIN-nel (4c. ábra) és Nphs2Dipod egerekkel (S4A kiegészítő ábra) vett vörösvértestekben. Egészséges egerekben a vörösvértestek bikonkáv korong alakúak. A DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben megnövekedett számú sztómatocitát (vörös csillagok), könnycseppsejteket (fekete háromszög), schistocytákat (fekete pontok) és mikrocita sejteket (fekete nyíl) figyeltünk meg (4c. ábra). Az Nphs2Dipod egerek a schistocyták megnövekedett arányát mutatták (fekete pontok, S4A kiegészítő ábra, alsó kép, bal oldal), és a sejtek polikromatikusak voltak (S4A kiegészítő ábra, alsó kép, jobb oldal).

A vörösvértestek funkcionális változásainak további vizsgálatához a 30. napon deformabilitási méréseket végeztünk ektacitometriával.³²Az RBC deformabilitása szignifikánsan csökkent a DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben, valamint az Nphs2Dipod egerekben, amint azt a csökkent maximális megnyúlási index (EImax) jelzi (4d ábra és S4B kiegészítő ábra). Az EImax 50 százalékára (SS1/2) jelentkező nyírófeszültség (4e. ábra), és így az SS1/2 EImax arány (4f. ábra) jelentősen megnőtt DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben, ami merevebb vörösvértesteket jelez. Az EImax SS1/2 értéke hasonló volt az Nphs2Dipod egerekben (S4C kiegészítő ábra). Az SS1/2 EImax arány általában nőtt az Nphs2Dipod egerekben, összehasonlítva az egészséges C57BL/6 egerekkel; a különbség azonban nem érte el a statisztikai szignifikanciát (P ¼ 0,06) (S4D kiegészítő ábra).

Mivel a vörösvértestek hipertóniás extracelluláris körülményeknek való kitettsége in vitro utánozza a vese velőjében előforduló ozmotikus környezetet, a 30. napon kozmosz végezhető, és számos ozmoszenzitív paramétert meghatároztunk, a korábban leírtak szerint.³³ Az Omin az ozmolalitást jelenti minimális VVT deformabilitás mellett, amelyen túl a vörösvértestek az ozmolaritás további csökkenésével lizálnak. Az Omin értékek magasabbak voltak a DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben, és jobbra tolódtak el (5a. és d. ábra). Hasonló tendenciát figyeltek meg a magasabb Omin felé az Nphs2Dipod egerekben (S4E kiegészítő ábra). Az Ohyper értékei, amelyek a sejtek hidratáltsági állapotát tükrözik, szignifikánsan magasabbak voltak a DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben (5b. ábra), de hasonlóak voltak az Nphs2Dipod egerekben és a megfelelő kontrollegerekben (S4F kiegészítő ábra). A maximális deformabilitás (EImax) izotonicitásnál az a pont, ahol a sejtek elérték a maximális ellipticitást. Az izotóniás EImax szignifikánsan csökkent DIN-nel rendelkező 129S1/SvImJ egerekben (5c. ábra), de nem mutatott különbséget az Nphs2Dipod egerekben az egészséges C57BL/6 egerekhez képest (S4G kiegészítő ábra). Összességében ezek az eredmények csökkent membránintegritást és rugalmasságot, de alakváltozásokat is jeleznek a 129S1/SvImJ és Nphs2Dipod egerekben, valamint a 129S1/SvImJ egerek vörösvértesteinek nagyobb ozmotikus törékenységét DIN-nel.

A vörösvértestek metabolikusan újraprogramozódnak az egerek proteinurikus vesebetegsége során

A vörösvértestek bőségében és morfológiájában a vesekárosodás függvényében bekövetkező változásokkal kapcsolatos molekuláris adaptációk jobb megértése érdekében a DIN és Nphs2Dipod egerekből származó 129S1/SvImJ egerekből származó vörösvértesteket tömegspektrometrián alapuló metabolomikával elemeztük (6a ábra és S5A kiegészítő ábra). Ezzel a megközelítéssel 256 metabolit relatív szintjét határoztuk meg 129S1/SvImJ egereknél és Nphs2Dipod egereknél. Ezen adatok szisztematikus elemzéséhez többváltozós elemzéseket végeztünk, beleértve a részleges legkisebb négyzetek diszkriminanciaanalízisét és a hierarchikus klaszterezési elemzést. Érdekes módon a RBC metabolomok részleges legkisebb négyzetes diszkriminanciaanalízise mindkét modellből hasonló klaszterezési mintákat mutatott ki.

Pontosabban, bár a modellindukció idején a minták az összes időpontból származó egészséges mintákkal csoportosultak, a nefrotikus egerekből származó minták az egészséges kontrollmintáktól függetlenül csoportosultak az 1. komponenssel együtt (6b ábra és S5B kiegészítő ábra). A két modellben látható klaszterezési mintákkal összhangban az egyes modellek metabolomikai adatainak hierarchikus klaszterezési elemzése hasonló tendenciákat mutatott ki az oxidatív stressz kezelésében részt vevő metabolitok, valamint a nukleotidok, aminosavak, acilkarnitinek és zsírsavak tekintetében (6c. ábra). és az S5C, S6 és S7 kiegészítő ábrák). Például az allantoin, a purin katabolit és az oxidatív stressz markere szintje a vörösvértestekben,³⁴ és a redukált glutation jelentősen felhalmozódott az idő múlásával mindkét nefrotikus egérmodellben, jelezve a folyamatban lévő reaktív oxigénfajták képződését és az antioxidáns glutation rendszer aktiválódását (6d ábra és S5D kiegészítő ábra). Hasonlóképpen, a koenzim A (CoA) prekurzor pantotenát szintje idővel felhalmozódott (6e ábra és S5E kiegészítő ábra).

Hasonló mintázatok mutatkoztak a szabad zsírsavak, a hexadecénsav (C16:1), az oktadekénsav (C18:1) és a dokozapentaénsav (C22:5) szintjében, bár mindegyik modellnek egyedi időbeli mintázata volt (6f ábra és kiegészítő ábra). S5F).

A zsírsavak mellett az acil-karnitinek, köztük a hidroxi-oktanoil-karnitin (AC C8-OH), a hidroxi-dekanoil-karnitin (AC C10-OH) és a dodekanoil-karnitin (AC C12:1) is reagáltak. proteinurás nefropátia kiváltására mindkét modellben (6g ábra és S5G kiegészítő ábra).

Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a proteinurikus indukciótvesebetegség2 hasonló egérmodellben az oxidatív stressz megnövekedett szintje károsíthatja a membrán lipidjein lévő acilláncokat. Mivel a vörösvértestek nem képesek új lipideket szintetizálni, olyan rendszert használnak, amely a sérült acilláncok foszfolipáz által közvetített eltávolításán és sértetlen zsírsavakkal való helyettesítésén múlik. A Lands-ciklusnak 35 nevezett rendszer a CoA-hoz való konjugálással történő acil-lánc aktiválásától függ, ami egyensúlyt teremt az acilkarnitinnel a membránpótláshoz36 (6h ábra és S5H kiegészítő ábra).

A vérszegénységben szenvedő proteinuriás CKD-s betegek fokozott vörösvértest-halálozást mutatnak

To confirm that PS-exposing RBCs occur also in human CKD, as described earlier,37 we analyzed blood samples from 25 patients treated by our outpatient clinic. To match the mouse models that represent nephrotic syndrome with preserved GFR during the first 10 days, and then advanced CKD with reduced GFR from day 20 onwards (Figure 1 and Supplementary Figure S2), we analyzed 10 patients with primary nephrotic syndrome representing proteinuric CKD with preserved GFR (>60 ml/perc/1,73 m2) és 15 CKD-ben szenvedő beteg nephrosis-tartományú proteinuriával és GFR-rel<60 ml/min="" per="" 1.73="">². A betegek jellemzőit az 1. táblázat mutatja. Vesebetegséggel összefüggő vérszegénység, hemoglobinkoncentrációval meghatározott<13.5 g/dl="" in="" men="" and=""><12 g/dl="" in="" women,="" was="" observed="" in="" 4="" of="" the="" 10="" primary="" nephrotic="" patients="" (red="" triangles="" in="" figure="" 7),="" whereas="" 14="" of="" 15="" ckd="" patients="" with="" nephrotic-range="" proteinuria="" and="" reduced="" gfr="" were="" anemic="" (figure="" 7a).="" in="" the="" latter="" group,="" plasma="" epo="" concentrations="" and="" reticulocyte="" production="" index="" were="" not="" increased="" (figure="" 7b="" and="" c),="" consistent="" with="" reduced="" erythropoiesis.="" in="" fluorescence-activated="" cell="" sorting="" analysis,="" primary="" nephrotic="" patients="" and="" patients="" with="" advanced="" ckd="" had="" a="" higher="" rate="" of="" ps-exposing="" cells="" (mean,="" 1.0%="" 0.3%="" and="" 1.4%="" 0.7%,="" respectively)="" compared="" with="" healthy="" subjects="" (mean,="" 0.6%="" 0.1%;="" figure="" 7d).="" rbc="" cell="" death="" in="" patients="" with="" primary="" nephrotic="" syndrome="" and="" advanced="" ckd="" was="" triggered="" by="" higher="" levels="" of="" reactive="" oxygen="" species="" (figure="" 7e)="" and="" increased="" ceramide="" levels="" (figure="" 7f).="" augmented="" intracellular="" calcium="" concentration="" was="" found="" in="" patients="" with="" advanced="" ckd="" (figure="">

Az elsődleges nephrosis szindrómában és előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek humán vörösvértestei morfológiai elváltozásokat mutattak, amint azt az egérmodelleknél megfigyelték (4c és 7j–l ábra, valamint S4A kiegészítő ábra). Bár a vörösvértestek morfológiája normális volt a kontrollokban, a primer nephrosis szindrómában és előrehaladott CKD-ben szenvedő anémiás betegekben megnövekedett a könnycseppsejtek (fekete háromszögek) és az echinocyták (fekete keresztek) száma (7k és l ábra). Ezenkívül a célsejtek anémiában szenvedő primer nephrosis betegekben és előrehaladott CKD-s betegekben fordultak elő (vörös keresztek; 7k és l ábra). Minden betegcsoportban, beleértve a primer nephrosisos betegeket is, akiknek nincs vérszegénysége, megnövekedett a szferociták aránya (kék nyilak; 7j–l ábra). Az emberi vörösvértestek deformálhatóságának elemzésére ektacitometriát végeztünk. Az egészséges kontrollokhoz képest a maximális deformabilitás (EImax) csökkent az előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél (7.h ábra); Az EImax általában alacsonyabb volt az elsődleges nefrotikus szindrómában szenvedő betegeknél, anélkül, hogy statisztikailag szignifikánsan érte volna el (7h ábra). Az SS1/2, Omin, Ohyper és EImax izotóniás paraméterek nem különböztek szignifikánsan az egészséges kontrollok, a primer nefrotikus betegek és az előrehaladott CKD-s betegek között (S8A–D kiegészítő ábra).

A Cistanche előnyeivesék és segít a krónikus vesebetegségben.

VITA

A jelen tanulmány új patofiziológiai mechanizmusokat tár fel, amelyek vesebetegséggel összefüggő vérszegénységhez vezetnek a proteinuriás 2 egérmodellben.vesebetegségsúlyosan sérültveseműködés. Vizsgálatunk azt mutatja, hogy ezekben a modellekben a vérszegénység a PS-nek való kitettség és a felgyorsult fagocita-clearance által kiváltott csökkent vörösvértest-élettartam eredménye. Érdekes módon a vérszegénység ezekben az egerekben a serkentett eritropoézis ellenére is kialakult, ami arra utal, hogy a vörösvértestek élettartamának csökkenése a megnövekedett vörösvérsejt-halál révén alternatív magyarázatot jelenthet ezekre a megállapításokra. Ellentétben a vérszegénységben szenvedő CKD-s betegekkel (77. ábra), mindkét egérmodellt megnövekedett plazma EPO-koncentráció jellemezte. Ez feltételezhető az EPO-szekréciós képesség megőrzésével ezekben a modellekben, amelyek valószínűleg kímélik a vese interstitiumában található EPO-kiválasztó sejteket. A megnövekedett EPO-szekréció azonban ezekben a modellekben nem cáfolja azt a következtetést, hogy a vörösvértest-sejtek halála a vesebetegséggel összefüggő vérszegénység patogenezisének fő szereplője. Éppen ellenkezőleg, az erythropoiesis fokozott EPO-szekréció általi stimulálása kompenzációs mechanizmusnak tekinthető az általa kiváltott fokozott vörösvértest-halál ellen.veseelégtelenségezekben a modellekben. Ezzel párhuzamosan a közelmúltban egy másik, vérszegénységben szenvedő proteinurikus egérmodellben fokozott léptérfogat mellett fokozott extramedulláris eritropoézist figyeltek meg.³⁸

A proteinurikus CKD-ben és egyidejű anaemiában szenvedő betegeknél a PS-nek kitett vörösvértestek megnövekedett százalékát, valamint a reaktív oxigénfajták és a ceramid magasabb szintjét figyeltük meg. Ez arra utal, hogy a felgyorsult vörösvértest-halál szerepet játszhat a vesebetegséggel összefüggő vérszegénység patogenezisében humán CKD-ben. A plazma EPO-koncentrációja és a retikulocitatermelési index nem emelkedett anémiás CKD-betegekben, ami csökkent eritropoézisre utal, ami a vörösvértestek halálával együtt várhatóan súlyosbítja a vesebetegséggel összefüggő vérszegénységet. A vese EPO-szekréciójának elvesztésének okai humán CKD-ben továbbra is tisztázatlanok. Figyelemre méltó, hogy bár nem minden normál GFR-ben szenvedő betegnél volt vérszegénység, a csökkent GFR-ben szenvedők mindegyike vérszegény volt, ami a régóta fennálló és előrehaladott CKD hatására utal. Nevezetesen, a CKD relatív EPO-hiánya leküzdhető a prolil-hidroxiláz inhibitorok új osztályának alkalmazásával,³⁹az EPO hyposzekréció lehetséges okaként a zavart oxigénérzékelést javasolja.

Cistanchejavítaniveseműködéss és segít a CKD-ben.

Adataink azt mutatják, hogy a proteinurás nefropátia mindkét egérmodelljében csökkent a vörösvértest deformabilitás, ami közvetlenül összefügghet a citoplazmatikus Ca2þ emelkedett szintjével.⁴⁰ Ezek a mechanizmusok együttesen működhetnek együtt annak érdekében, hogy elősegítsék a vörösvérsejt-halál kiváltását, valamint az elöregedő és sérült vörösvértestek eltávolítását a vérkeringésből.¹⁵Ezen túlmenően ezekben a sejtekben metabolikus átprogramozást figyeltünk meg, ami az oxidatív stresszre és a membrán lipidek átalakulására utal. Bár a CoA-t és az acil-CoA-t nem mértük közvetlenül ezekben a mintákban, a vörösvértestekben a karnitin-palmitoil-transzferáz aktívan acilkarnitinné alakítja őket.³⁶Az utóbbi vegyületosztály felhalmozódó szintjei arra utalnak, hogy ezek a mechanizmusok aktiválódnak nephropathiában, mivel ezek a metabolitok nem transzportálódnak könnyen a vörösvértest-membránokon.⁴¹ További támogatásként felhalmozódást figyeltünk meg a CoA prekurzorok mindkét modelljében, beleértve a pantotenátot is, amelyet felvesznek.⁴²és metabolizálódik⁴³a vörösvértestek által, párhuzamosan a szabad zsírsavak növelésével és a szabad karnitin csökkentésével. Érdekes módon korábban azt találtuk, hogy ezek a változások az intracelluláris Ca2þ szuprafiziológiás szintjével összefüggésben fordulnak elő.¹⁶Bár ezeket az eredményeket ex vivo generálták, itt hasonló in vivo válaszokat közölünk. Ezenkívül az acilkarnitinek képesek közvetlenül módosítani a membrán tulajdonságait⁴⁴és korrelál a VVT deformabilitásával^,45, valamint ozmotikus és oxidatív hemolízis.⁴⁶A nem konjugált szabad karnitin elősegíti a membrán deformabilitását a membránfehérjék közötti kölcsönhatások közvetítésével.⁴⁷ A nephropathiában szenvedő egerekből származó vörösvértestek karnitinszintjének szignifikáns csökkenéséről szóló megfigyeléseink, feltehetően az acilkarnitinek előállításához szükséges megnövekedett fogyasztás miatt, hozzájárulhatnak a párhuzamosan megfigyelt károsodott reológiai paraméterekhez.

Eredményeink olyan közös mechanizmusokra utalnak, amelyek DIN- és podocin-hiányos egerek vörösvértest-elhalásához vezetnek, ami összefüggésben állhat mind a nephrosis-tartományú proteinuriával, mind pedig – ami még fontosabb – súlyos betegségek kialakulásával.veseelégtelenséga 20. naptól megfigyelt egérmodellekben. Emberben az előrehaladott CKD csökkent GFR-rel a vérszegénység erős előrejelzője,⁴⁸és a vörösvértest-halál stimulálása összefüggésbe hozható az urémiás környezettel. El kell ismerni, hogy az előrehaladott CKD-ben számos tényező és rendellenesség léphet életbe, és elősegítheti a vesebetegséggel összefüggő vérszegénységet. A nehéz proteinuria hozzájárulása a vörösvértestek halálának stimulálásához továbbra sem tisztázott, de bár nem bizonyított, a vizeletben elvesző tényezőket is magában foglalhat, mint például a transzferrin vagy más, a vörösvértestek metabolizmusát szabályozó egyéb tényezők.⁴⁹Eddig a vesebetegséggel összefüggő vérszegénység jelenlegi kezelése az erythropoiesis vas- vagy EPO-szubsztitúcióval történő fokozására összpontosít,⁵⁰orális hipoxia-indukálható faktor fehérje stabilizátorok alkalmazásával,⁵¹vagy orális vagy iv. vas beadással.⁵²Ezek a kezelések azonban nem veszik figyelembe a vörösvértest-halál növekedését. Egy korábbi, hemodializált és peritoneális dializált betegeken végzett keresztmetszeti vizsgálatban azt találtuk, hogy a magasabb százalékban PS-nek kitett vörösvértestekben szenvedő betegeket magasabb EPO-dózisokkal kezelték.¹⁴ Ezért a vörösvérsejt-halál enyhítése egy lehetséges terápiás megközelítésnek ígérkezik a vesebetegséggel összefüggő vérszegénység kezelésében. Ebben az összefüggésben a különböző farmakológiai szerek vörösvérsejt-halálra gyakorolt ​​gátló hatása53 további humán és állatkísérleteket igényel.

Összefoglalva, a megváltozott sejtmetabolizmus hozzájárul a vörösvértestek diszfunkciójához, fokozott vörösvértest-halálhoz, és így anémiához a proteinurikus CKD egérmodelljeiben, a megnövekedett szérum EPO-szint ellenére. A tanulmány eredményei részben megmagyarázhatják a krónikus vesebetegséggel összefüggő vérszegénység mechanizmusait emberekben.

Cistanche előnyöketa veseműködést és segít a krónikus vesebetegségben.

KÖZZÉTÉTEL

Bár nem kapcsolódik a cikkek tartalmához, az ADA és a TN az Omix Technologies, Inc. alapítói. A többi szerző nem nyilatkozott versengő érdekeltségről.

ADATKEZELÉS

Az adatokat ésszerű kérésre bocsátjuk rendelkezésre.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerzők köszönik Andrea Janessa szakértői technikai segítségét. Ezeket a tanulmányokat a Német Kutatási Alapítvány támogatásával támogatta az RB (BI 2149/2-1) és az FA (AR 1092/2-2). Az LS-t a Tübingeni Egyetem orvosi kara Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) támogatásával támogatta. Az SMQ-t a Canadian Blood Services forrásai támogatták. A kanadai kormányzati finanszírozás feltételeként ennek a jelentésnek tartalmaznia kell a következőt: "Az itt kifejtett nézetek nem feltétlenül képviselik Kanada szövetségi kormányának álláspontját."

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

RB és FA tervezte a tanulmányt. Az adatgyűjtést az RB, TN, MG, TD, DE, MW, LS, MX, JMB, MZK, KO, LK, IG-M és BF végezte.

A statisztikai elemzéseket RB, TN, MG, TD, LS, JMB, LK, IG-M és ADh végezte; és az ábrákat az RB, TN, MZK, IG-M, LQ-M, BF és ADh segítségével állítottuk elő. RB, TN, ADA, MG, BNB, LS, AS, TB, MS, ALB, FG, SMQ,

és FA értelmezte az adatokat. A kéziratot az RB, TN, ADA, MG, BNB, TB, ALB, FG, SMQ és FA írta, ellenőrizte és szerkesztette.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

Kiegészítő fájl (PDF)

Kiegészítő anyagok és módszerek.

S1 ábra. A vizsgálatok kísérleti tervezése 129S1/SvImJ és Nphs2Dipod egereken.

S2 ábra. A podocin expresszió törlése és a nefrotikus szindróma jellemzői Nphs2Dipod egerekben.

S3 ábra. Csökkentett vörösvértest-túlélési arány kísérleti nefrotikus szindrómában Nphs2Dipod egerekben.

S4 ábra. A vörösvérsejtek megváltozott morfológiája és csökkent deformálhatósága Nphs2Dipod egerekben.

S5 ábra. A metabolomika az oxidatív stressz felhalmozódását és a membrán lipid átalakulásának aktiválását jelzi a vörösvérsejtekben Nphs2Dipod egerekben.

S6 ábra. A metabolomika megváltozott metabolizmust jelez a 129S1/SvImJ egerekből nyert vörösvérsejtekben.

S7 ábra. A metabolomika megváltozott anyagcserét jelez az Nphs2Dipod egerektől kapott vörösvérsejtekben.

S8 ábra. A nyírófeszültség a maximális vörösvérsejt (RBC) deformabilitás felénél és a vörösvértestek ozmotikus érzékenysége nem különbözik szignifikánsan primer nephrosis szindrómában és előrehaladott krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél.

IRODALOM

1. Finkelstein FO, Story K, Firanek C, et al. Egészséggel összefüggő életminőség és hemoglobinszint krónikus vesebetegeknél. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:33–38.

2. Efstratiadis G, Konstantinou D, Chytas I és mtsai. Cardio-renalis anaemia szindróma. Hippokratia. 2008;12:11–16.

3. Staples AO, Wong CS, Smith JM, et al. Vérszegénység és a kórházi kezelés kockázata gyermekkori krónikus vesebetegségben. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: 48–56.

4. Kurella Tamura M, Vittinghoff E, Yang J és mtsai. Vérszegénység és a kognitív hanyatlás kockázata krónikus vesebetegségben. BMC Nephrol. 2016;17:13.

5. Toft G, Heide-Jørgensen U, van Haalen H, et al. Vérszegénység és klinikai eredmények nem dialízis-függő vagy dialízis-függő súlyos krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: dán populációalapú vizsgálat. J Nephrol. 2020;33:147–156.

6. Geddes CC. A vese anémia kórélettana. Nephrol Dial Transplant. 2018;34:921–922.

7. Artunc F, Risler T. Szérum eritropoetin koncentrációk és anémiára adott válaszok krónikus vesebetegségben szenvedő vagy anélküli betegeknél. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:2900–2908.

8. Erslev AJ, Besarab A. Eritropoetin a krónikus veseelégtelenség anémiájának patogenezisében és kezelésében. Kidney Int. 1997;51:622–630.

9. Wish JB, Aronoff GR, Bacon BR, et al. Pozitív vasegyensúly krónikus vesebetegségben: mennyi a túl sok és hogyan lehet megmondani? Am J Nephrol. 2018;47:72–83.

Howard RL, Buddington B, Alfrey AC. Vizeletalbumin, transzferrin és vaskiválasztás cukorbetegeknél. Kidney Int. 1991;40:923–926.

Satöbbi.