3. rész: Az akteozid ellensúlyozza az interleukin-1 -indukált katabolikus folyamatokat a mitogén által aktivált fehérjekinázok és az NFκB sejtes jelátviteli útvonalon keresztül

Az akteozid ellensúlyozza az interleukin{0}}indukált katabolikus folyamatokat a mitogén által aktivált fehérjekinázok és az NFκB celluláris jelátviteli útvonalon keresztül

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 és Jae-Sung Kim 1

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1 Fogorvostudományi Intézet, Chosun University, Gwangju 61452, Koreai Köztársaság

2 Orvosbiológiai Tanszék, Chosun Egyetem, Gwangju 61452, Koreai Köztársaság

3 Biomedicina, Egészség és Élet Konvergencia Tudományok Tanszék, BK21 Four, College of Pharmacy, Mokpo National University,

Jeonnam 58554, Koreai Köztársaság

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, Koreai Köztársaság

5 Kutatási és Fejlesztési Intézet, CY Pharma Co., Szöul 06224, Koreai Köztársaság

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Koreai Köztársaság

A levelezést Jae-Sung Kimnek kell címezni; js_kim@chosun.ac.kr

2020. július 2-án érkezett; Felülvizsgálva 2021. február 15-én; Elfogadva 2021. március 6-án; Közzétéve: 2021. március 25

Tudományos szerkesztő: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a CreativeCommonsAttributionLicense alatt terjesztenek,

amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukálást bármilyen médiában, feltéve, hogy az eredeti műre megfelelően hivatkoznak.

Az osteoarthritis (OA) a leggyakoribb degeneratív ízületi betegség, amely krónikus ízületi fájdalommal jár, amelyet az ízületi porcok progresszív degenerációja okoz az ízületi ízületekben.ActeozidA kofeoil-fenil-etanoid-glikozid különféle biológiai hatással rendelkezik, mint például antimikrobiális, gyulladásgátló, rákellenes, antioxidáns, citoprotektív és neuroprotektív hatása. Továbbá szájon át történő beadásakteozidnagy dózisban nem okoz genotoxicitást. Ezért jelen tanulmány célja az, hogy igazolja az antikatabolikus hatásokatakteozidaz osteoarthritis és annak antikatabolikus jelátviteli útja ellen.Acteozidnem csökkentette a normál sejtként használt egér fibroblaszt L929 sejtek és primer patkány kondrociták életképességét.Acteozidellensúlyozta az IL-1 -indukált proteoglikán veszteséget a porcsejtekben és az ízületi porcokban azáltal, hogy elnyomta a porcbontó enzimek, például a mátrix metalloproteináz- (MMP-) 13, az MMP-1 és az MMP{{ expresszióját és aktiválását. 6}}. Ezenkívül az akteozid elnyomta a gyulladásos mediátorok, például az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz, ciklooxigenáz-2, a nitrogén-monoxid és a prosztaglandin E2 expresszióját az IL-1-val kezelt primer patkány-kondrocitákban. Ezt követően a gyulladást okozó citokinek expresszióját az akteozid csökkentette az IL-vel kezelt primer patkány kondrocitákban{10}}. Ezenkívül az akteozid nemcsak a mitogén által aktivált protein kinázok foszforilációját gátolta az IL-1-el kezelt primer patkány kondrocitákban, hanem az NFκB citoszolból a sejtmagba történő transzlokációját is a foszforilációjának elnyomásával. Orális adagolás 5 és 10 mg/kgakteozidgyengítette az ízületi porc progresszív degenerációját az osteoarthritises egérmodellben, amelyet a mediális meniszkusz destabilizációja generált. Eredményeink azt mutatják, hogy az akteozid ígéretes potenciális antikatabolikus szer vagy kiegészítő az ízületi porcok progresszív degenerációjának enyhítésére vagy megelőzésére.

Kérem kattintson ide a 2. részhez

akteozidcistanche kannábanerősítse az immunrendszert

Az OA-ban szenvedő betegek szinoviális folyadékában megemelkedett porcbontó enzimek, köztük az MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 és ADAMTS-5 a kulcsfontosságú enzimek, amelyek felelősek az ízületi porcok progresszív degenerációjáért a kollagén és az ECM komponens lebomlásával [26, 27]. Ezért az MMP expressziójának és aktiválásának gátlása vonzó terápiás stratégiának tűnik az ízületi porcok progresszív degenerációjának megelőzésére és csillapítására az ízületi ízületek mechanikai funkciójának fenntartása érdekében [26]. A jelen vizsgálatban az akteozid hatékonyan gátolta a porcbontó enzimek expresszióját és aktiválódását az elsődleges patkány porcsejtekben.gyulladáskeltőcitokin IL-1, amint az a 4. ábrán látható. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az akteozid mérsékelheti az ízületi porcok progresszív degenerációját azáltal, hogy elnyomja az ízületi porc expresszióját és aktiválását az ízületi ízületben katabolikus állapotokkal.

Azgyulladásosolyan mediátorok, mint az iNOS, NO, COX-2 és PGE2, az OA patogenezisének szerves részét képezik [28]. Különösen,gyulladáskeltőaz olyan citokinek, mint az IL-1 és a TNF, fokozzák a NO és a PGE2 termelését az iNOS, illetve a COX2 növekedése révén az OA-val való szinoviális ízületben [29, 30]. A fokozottan szabályozott NO gátolja az ECM-komponensek, például a II-es típusú kollagén és a proteoglikán szintézisét. Emellett a megnövekedett PGE2 gátolja a chondrocyták proliferációját és csökkenti az ECM szintézisét [28]. Ezért az elnyomásgyulladásosmediátorok mérsékelhetik az ízületi porc progresszív degenerációját azáltal, hogy gátolják az ECM redukcióját a szinoviális ízületben OA-val. A jelen vizsgálatban az akteozid hatékonyan gátolta a sejtek felszabályozásátgyulladásosEzek az adatok következetesen azt mutatják, hogy az akteozid mérsékelheti az ízületi porc progresszív degenerációját azáltal, hogy elnyomja a gyulladásos mediátorokat a szinoviális ízületben OA-val.

akteozidban bencistanchetud anti-gyulladásos

Ezenkívül a gyulladást okozó citokinek túlzott expressziója a gyulladt ízületi hártya és a porcsejtek által az OA patogenezisének fő kockázati patogén tényezője. A proinflammatorikus citokin expresszióját különösen a szinoviális membrán generálja az OA kezdeti szakaszában. A szekvenciálisan szabályozott gyulladásos citokinek aktiválják a kondrocitákat, hogy kifejezzék saját expressziójukat, és szintetizálják a porcbontó enzimeket, kemokineket és gyulladásos mediátorokat [31]. Ezért a gyulladást előidéző ​​citokinek elnyomása megakadályozhatja az OA-t, és gyengítheti az ízületi porcok progresszív degenerációját más gyulladást okozó citokinek, gyulladásos mediátorok és porcbontó enzimek gátlásán keresztül. A jelen vizsgálatban az akteozid elnyomta a gyulladást előidéző ​​citokinek, például CINC-2, CINC-3, CNTF, fraktalkin, IL-1, IL-1, leptin, MCP{ termelését. {7}}, MIP-3 és -NGF az IL-1-mal kezelt primer patkány chondrocytákban, összehasonlítva az IL-1 önmagában végzett kezelésével, amint azt a 6. ábra mutatja.

Gouze et al. beszámoltak arról, hogy a CINC-2 szignifikánsan megemelkedett az IL-1-val kezelt porcsejtekben, hasonlóan a mi vizsgálatunkhoz [32]. Egy közelmúltbeli tanulmány azonban kimutatta, hogy a fájdalmas bemenetek spinális feldolgozása szorosan megváltozik az OA patogenezise során [33]. Ami az ízületi fájdalmat illeti, a CINC-2 és CINC-3 szignifikánsan felszabályozott OA állatok gerincvelői háti szarvában, amelyet mononátrium-jód-acetát térdízületbe történő intraartikuláris injekciója hozta létre [34, 35]. Bár a CINC-2 és CINC-3 patofiziológiai szerepe az OA patogenezisében még mindig nagyrészt ismeretlen, ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a CINC-2 és CINC-3 expressziója a gerincvelőben. szarv OA körülmények között szorosan összefügghet az ízületi fájdalom kialakulásával az OA patogenezise során.

A CNTF, amely egy pluripotens neurotróp faktor, és rokon az IL{0}}, IL-11 citokincsaláddal, amely magában foglalja az IL{0}}-t, IL-11-t, a leukémia-gátló családot és az onkosztatint, a gp130-koreceptoron keresztül kötődik és jelez a csontháztartás fenntartása érdekében. alegység [36]. Bár a CNTF biológiai funkciója még mindig nagyrészt ismeretlen az OA-ban, a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a CNTF-gp130 jelátvitel összefüggésbe hozható a rheumatoid arthritisben (RA), a parodontális betegségben, a spondyloarthropathiában és az OA-ban nyilvánvaló kóros csontremodellációval a differenciálódás és az OA szabályozásán keresztül. oszteoblasztok, oszteoklasztok és porcsejtek aktivitása [36]. Ezenkívül egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy az -NGF, egy neurotróf faktor, amely a

az idegsejtek fiziológiás szabályozása a vérben és az ízületi folyadékban felfokozott volt OA-s betegekben [37]. Számos tanulmány azonban beszámolt arról, hogy az NGF blokkolása csökkenti az OA fájdalmát [38–40]. Ezért a neurotróp faktorok, beleértve a CNTF-et és az NGF-et, nemcsak az OA progressziójának patogén kockázati tényezőinek tekinthetők, hanem neurológiai kapcsolatot is biztosítanak az ízületi porc progresszív degenerációja és a krónikus OA-fájdalom kialakulása között. Ezenkívül terápiás célzómolekulának tekintették a krónikus OA-fájdalom csökkentésére.

A fraktalkin, más néven kemokin CX3CL1, bőségesen expresszálódik IL-1-vel kezelt felnőtt emberi és patkány ízületi kondrocitákban [41, 42]. A legújabb tanulmányok arról számoltak be, hogy a fraktalkin elősegíti az MMP- 3 expresszióját a CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK és NFκB sejtes jelátviteli útvonalakon keresztül az OA-ban szenvedő betegek ízületi szövetében [43]. Továbbá az OA kondrociták genomiális DNS-metilációs analízise feltárta, hogy a fraktalkin gén nemcsak hipometilált, hanem folyamatosan korrelál az mRNS expressziójával is [44]. Az MCP-1, amely a gyulladást kiváltó kemokincsalád tagja, kiváltja a kemotaxist és a monociták transzendotheliális migrációját a gyulladásos lézióba. Xu és munkatársai a közelmúltban arról számoltak be, hogy az MCP-1 és a kemokin (CC motívum) receptor 2. tengelye részt vesz az ízületi porcok lebontásában az MMP-13 expressziója és az OA porcsejtek apoptózisának fokozása révén. [45]. Ezenkívül a CCL20 kemokinnek is nevezett MIP-3 bőségesen expresszálódik az OA-ban szenvedő betegek ízületi porcában, és fokozza az ízületi porcok progresszív degenerációját porcbontó enzimek, például MMP-1 és MMP expressziója révén. -3, gyulladásos mediátor, például PGE2, és proinflammatorikus citokin IL-6 [46]. Ezért az olyan kemokineket, mint a fraktalkin, az MCP-1 és a MIP-3, szintén patofiziológiai kockázati tényezőnek tekintik, amelyek beindítják az OA progresszióját.

A leptin az adipokinokhoz tartozó peptidhormon, amelyek a zsírszövet által kiválasztott citokinek [47]. A legújabb tanulmányok arról számoltak be, hogy a leptin szintje nemcsak az elhízott emberi szervezetben emelkedik jelentősen, hanem az OA-s betegektől gyűjtött szérumban és ízületi folyadékban is, ami korrelál az OA súlyosságával [48]. Ezért a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a leptin és receptora expresszióját pozitívan tekintik az OA kialakulásához kapcsolódó kockázati tényezőnek [49–51]. [52] Az IL-1 család, ideértve az IL-1-ot és az IL-1-t is, az OA patogeneziséhez kapcsolódó legfontosabb citokin, amely a gyulladásos katabolikus folyamatot indukálja más katabolikus tényezőkkel kombinálva, mint pl. mint az öregedés, az elhízás és a traumás ízületi sérülések [53]. Általában az IL-1 család szintje a szinoviális folyadékban, az ízületi membránban, az ízületi porcban és a porc alatti csontban emelkedett az OA-ban szenvedő betegek ízületi ízületében [54]. Miután az IL-1 család kötődik a receptoraikhoz, az ízületi porcok progresszív degenerációját mutatja más citokinek, kemokinek, adhéziós molekulák, gyulladásos mediátorok és porcbontó enzimek expressziójával a sejtes faktorok transzkripciós faktorainak foszforilációja révén. mint például az NFκB és a MAPK [54]. A 7. ábrán látható módon az akteozid nemcsak az ERK1/2, p38 és JNK foszforilációját csökkentette, hanem az NFkB foszforilációját is gátolta az IL-1-val kezelt primer patkány kondrocitákban. Ezenkívül a 8. ábra azt mutatja, hogy az akteozid gátolta az NFκB transzlokációját a citoszolból a sejtmagba az IL-1-val kezelt primer patkány kondrocitákban. Ezért eredményeink következetesen azt mutatják, hogy az akteozid ellensúlyozza az IL-1 - által kiváltott katabolikus hatásokat, mint például a porcbontó enzimek expresszióját, valamint a gyulladást elősegítő citokinek és gyulladásos mediátorok termelődését a sejtes jelátviteli útvonalak, például a MABPK inaktiválása révén. az elsődleges patkány kondrociták. Nemrég, tanulmányunkhoz hasonlóan Qiao et al. beszámoltak arról, hogy az akteozid gátolja a gyulladásos választ OA-indukált állatokban [55]. Kimutatták a gyulladásos citokinek szuppresszióját a JAK/STAT jelátviteli útvonal inaktiválásával DMM-indukált OA állatok ízületi szövetében, amelyek intraperitoneális akteozid injekciót kaptak [55]. Azonban az akteozid OA-megelőző kiegészítőként való hatékonyságának becsléséhez a jelen vizsgálatban az akteozidot orálisan adagolták DMM-indukált OA-állatoknak. Ezt követően az ízületi porc elváltozását szövettanilag értékeltük a 9. ábrán látható módon. Szövettani értékelésünk azt mutatta, hogy az akteozid orális adagolása következetesen megakadályozta az ízületi porc progresszív degenerációját a proteoglikánvesztés gátlásán keresztül DMM-indukált OA állatokban.

5. Következtetések

Eredményeink azt sugallják, hogy az akteozid orálisan beadható, és hatékony kiegészítőként használható az OA megelőzésére vagy csillapítására a gyulladást okozó citokinek elleni biológiai biztonságosság és antikatabolikus hatások alapján.

Adat

Adatok elérhetősége

A tanulmány megállapításainak alátámasztására felhasznált adatok kérésre elérhetők a megfelelő szerzőtől.

Etikai jóváhagyás

Az elsődleges patkány kondrocitákat patkány ({0}}napos; Sprague–Dawley) térdízületeinek ízületi porcából izoláltuk az intézmény által jóváhagyott protokollnak (CIACUC2019-A0027) megfelelően. A Chosun Egyetem állatgondozási és felhasználási bizottsága, Gwangju, Koreai Köztársaság. Az osteoarthritises állatok létrehozásához a mediális meniszkuszt (DMM) műtéti úton destabilizálták BALB/c egerek térdízületeiben (átlagos testtömeg 19:3±0:5 g) az IACUC irányelveinek (CIACUC2019-A0029) megfelelően.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség a jelen cikk közzétételével kapcsolatban.

A szerzők közreműködései

HL, THK, KRK, JYS, HWK és GUJ végezte a sejtvizsgálatot, az ex vivo vizsgálatot, az in vivo vizsgálatot állatmodell, adat-előkészítés és kézirat-előkészítés alkalmazásával. A DKK, az SSC, az YY, az YYC, a JTL, a CJO, a DSO és a HSC végezte az adatok értelmezését, írását, áttekintését és szerkesztését. A JSK megtervezte és végrehajtotta a felügyeletet, a vizsgálatot, a formális elemzést, az eredeti tervezetet, valamint az írást, az áttekintést és a szerkesztést. Hyang Lim és Do Kyung Kim egyformán hozzájárult ehhez a tanulmányhoz.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Koreai Erdészeti Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02), Koreai Köztársaság támogatta.

akteozidban bencistanchejavíthatja az immunrendszert

Hivatkozások

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton és H.-J. Im, "Osteoarthritis: a patológiás mechanizmus átfogó megértése felé", Bone Research, vol. 5, sz. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni és A. Mobasheri, "Osteoarthritis in the XXIst century: risk tényezők és viselkedések, amelyek befolyásolják a betegség kialakulását és progresszióját", International Journal of Molecular Sciences, vol. 16. sz. 12., 6093–6112. o., 2015.

[3] A. Ghouri és PG Conaghan, "Prospects for therapies in osteoarthritis", Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosyl-verbascoside in the flflowers of molnar (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53. sz. 2, 137–140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel és R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimikrobial constituent of Buddleja globosa leaves", Journal of Ethnopharmacology, vol. 39. sz. 3., 221- 222. o., 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto és munkatársai, "A Plantago australis leveleiből származó standardizált hidroetanolos kivonat toxikológiai értékelése és fő vegyülete, a verbaszkozid", Journal of Ethnopharmacology, 1. kötet. 229., 2019., 145–156.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani és munkatársai: "Az acteozid javítja a gyulladásos reakciókat az NFkB útvonalon keresztül alkohol által kiváltott májkárosodásban", International Immunopharmacology, 20. kötet. 69., 2019., 109–117.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim és munkatársai, "Synergistic anticancer effect of acteoside and temozolomide-based glioblastoma chemotherapy", International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, sz. 3, 1478–1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li és munkatársai, "Antioxidation and cytoprotection of acteoside and its derivatives: Comparection and mechanistic chemistry", Molecules, vol. 23. sz. 2. o. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song és B. Lu: "Az akteozid védelmet nyújt az 6-OHDA által kiváltott dopaminerg neuronkárosodás ellen a Nrf2-ARE jelátviteli útvonalon keresztül, Food and Chemical Toxicology, vol. 119., 2018. 6–13.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine és munkatársai: "A verbascoside nem genotoxikus a Drosophila szárnyfoltossági teszt ST és HB keresztezéseiben, és összetevője, a kávésav csökkenti a spontán mutációs ráta az ST keresztezésben", Food and Chemical Toxicology, vol. 50, sz. 3-4, 1082–1090, 2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida és H. Baba, "Ozmolaritás hatása az ízületi porcsejtek glikozaminoglikántermelésére és sejtmetabolizmusára háromdimenziós tenyésztési rendszerben", Clinical and Experimental Rheumatology, köt. 26. sz. 4, 534–541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang és munkatársai: "A Coumestrol ellensúlyozza az interleukin{1}} által kiváltott katabolikus hatásokat azáltal, hogy elnyomja a gyulladást az elsődleges patkány kondrocitákban", Inflammation, vol. 40, sz. 1., 2017. 79–91.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras és munkatársai, "Comparison of cartilage histopatology assessment systems on human térd joints at the all stages of osteoarthritis", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 20, sz. 6, 2012. 476–485.

[15] FMD Henson és TA Vincent, "Alterations in the vimentin citoszkeleton válaszként egyszeri ütési terhelésre patkány porckárosodásának in vitro modelljében", BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 9, sz. 1. o. 94, 2008.

[16] C. Corciulo és BN Cronstein, "Signaling of the purinerg system in the joint", Frontiers in Pharmacology, vol. 10. o. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "A fájdalom epidemiológiája és hatása az osteoarthritisben", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, sz. 9, 1145–1153, 2013.

[18] AC Hall, "A porcsejtek morfológiájának és térfogatának szerepe az osteoarthritis fenotípus-hatásainak szabályozásában, a porcjavításban és a porctervezésben", Current Rheumatology Reports, vol. 21, sz. 8. o. 2019. 38.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli és HB Sun, "Mechanotransduction and cartilage integrity", Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240, sz. 1., 2011. 32–37.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier és H. Fahmi, "Role of proinummatory cytokins in the pathophysiology of osteoarthritis", Nature Reviews Rheumatology, vol. 7, sz. 1., 2011. 33–42.

[21] Y. Henrotin és A. Mobasheri, "Természetes termékek az ízületek egészségének elősegítésére és az osteoarthritis kezelésére", Current Rheumatology Reports, vol. 20, sz. 11. o. 2018. 72.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng és munkatársai, "Advanced research on acteoside for chemistry and bioactivities", Journal of Asian Natural Products Research, vol. 13. sz. 5., 449–464., 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu és munkatársai, "Az Osmanthus fragrans virágkivonat és az akteozid védelmet nyújt a d-galaktóz által kiváltott öregedés ellen ICR egérmodellben", Journal of Medicinal Food, 20. kötet. 19. sz. 1., 2016. 54–61.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo és társai, "A citogenetikai tesztek nem mutattak ki toxicitást nyulak (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) limfocitáiban verbaszkozid és/vagy likopin jelenlétében, Food and Chemical Toxicology, vol. 114., 311–315. o., 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan és AP van Caam, "TGFbeta/BMP signaling pathway in cartilage homeostasis", Cell, vol. 2019. 8.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga és SS El-Blehi, "A mátrix metalloproteinázok szerepe az osteoarthritis patogenezisében: frissített áttekintés", Life Sciences, vol. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson és munkatársai, "Matrix metalloproteinase and their inhibitors and their inhibitors and proteoglycan 4 in patients with all joint arthroplasty", Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 2019. 25.

[28] YY Chow és K.-Y. Chin, "The role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis", Mediators of Inflammation, vol. 2020, cikkazonosító: 8293921, 19 oldal, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue és M. Takigawa: "A nitrogén-monoxid közvetíti a mátrix metalloproteinázok interleukin-1-indukált génexpresszióját és az alapvető fibroblaszt növekedést faktor a tenyésztett nyúl ízületi porcsejtekben", Journal of Biochemistry, vol. 123. sz. 3, 431–439., 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei és A. Mobasheri, „Apoptosis and the loss of chondrocyte survival signals hozzájárul az ízületi porc degradációjához osteoarthritisben”, Veterinary Journal, vol. 166. sz. 2, 2003. 140–158.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri és M. Mozafari, "Inflammatory mediators in osteoarthritis: a state-of-the-art, jelenlegi kilátások és jövőbeli kihívások kritikai áttekintése", Bone, vol. 85., 2016. 81–90.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp és munkatársai: „Az exogén glükózamin globálisan védi a porcsejteket az IL-1béta artritogén hatásaitól”, Arthritis Research & Therapy, vol. 8, sz. 6. o. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren és R. Dubner, "Osteoarthritis fájdalom mechanizmusok: alapvető vizsgálatok állatmodellekben", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, sz. 9, 1308–1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li et al., "Alteration of sensoros neurons and spinal response to an experimental osteoarthritis fájdalom model", Arthritis and Rheumatism, vol. 62. sz. 10., 2995–3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen és L. Lao, "Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, "Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, "Evidence-based Complementary and Alternative Medicine" köt. 2014, cikkazonosító: 754304, 7 oldal, 2014.

[36] NA Sims és NC Walsh, "GP130 citokinek és csont-remodelling az egészségben és betegségekben", BMB Reports, vol. 43, sz. 8., 513–523., 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni és munkatársai, "-NGF és -NGF receptor upregulation in blood and synovial fluid in osteoarthritis", Biological Chemistry, vol. 398. sz. 9, 1045–1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda és munkatársai, "Idegnövekedési faktor antitest hatékonysága térd osteoarthritis fájdalom modelljében egerekben", BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18, sz. 1. o. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Idegnövekedési faktor célzása az osteoarthritis okozta fájdalom enyhítésére: mire számíthatunk?" Joint, Bone, Spine, vol. 86, nem. 2., 127-128. o., 2019.

[40] RE Miller, JA Block és AM Malfait, "Ideg növekedési faktor blokádja az osteoarthritis fájdalom kezelésére: mit tanulhatunk a klinikai vizsgálatokból és a preklinikai modellekből?" Current Opinion in Rheumatology, vol. 29, sz. 1., 2017. 110–118.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang és D. Patra, "Kemokin gének exuberant expressziója felnőtt humán ízületi kondrociták által IL-1béta válaszként", Osteoarthritis és Cartilage, vol. 16. sz. 12, 1560–1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim és munkatársai, "A formononetin antagonizálja az interleukin-1 - által kiváltott katabolikus hatásokat azáltal, hogy elnyomja a gyulladást az elsődleges patkány kondrocitákban", Inflammation, vol. 42. sz. 4, 1426–1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou és JF Liu: "A CX3CL1 elősegíti az MMP-3 termelését a CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK és NF-κB jelátviteli útvonalon keresztül az osteoarthritis szinoviális fibroblasztjaiban", Arthritis Research & Therapy , vol. 19. sz. 1. o. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang és C. Huang: "Az ízületi kondrociták genomszintű DNS-metilációs analízise azonosítja a TRAF1, CTGF és CX3CL1 géneket osteoarthritisben hipometiláltként", Clinical Rheumatology, vol. 36. sz. 10., 2335. o.–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang és J.-h. Lin: „Az MCP-1-CCR2 ligandum-receptor tengely szerepe a porcsejtek degradációjában és a betegség progressziójában térdízületi osteoarthritisben”, Biological Research, vol. 48, sz. 1. o. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa és munkatársai, "A chemokin CCL20 proinflullációs és mátrix degradatív válaszokat indukál a porcban", Inflammation Research, vol. 64. sz. 9, 721–731., 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut és munkatársai, "Az adipokin leptin növeli a vázizomzat tömegét és jelentősen megváltoztatja a vázizomzat miRNS expressziós profilját idős egerekben", Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 400, nem. 3., 379–383., 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo és mtsai, "Correlation of synovialis fluid leptin koncentrācija és az osteoarthritis súlyossága", Clinical Rheumatology, vol. 28, sz. 12, 1431–1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang és Y. Sun, "The role of leptin in osteoarthritis", Medicine (Baltimore), vol. 97. sz. 14. cikk, e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert és munkatársai, "The role of leptin and adipoectin as mediators in the connection between adiposity and a hand and térd osteoarthritis", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 27. sz. 12, 1761–1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu és munkatársai, "A frissítés a metabolikus szindróma és az osteoarthritis közötti összefüggésről, valamint a leptin osteoarthritisben betöltött lehetséges szerepéről", Cytokine, vol. 129. o. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara és AFKamath, „Viscosupplementation for hip osteoarthritis: vajon a betegek által jelentett eredménymérések szisztematikus áttekintése támogatja a használatot?”, Journal of Orthopaedics, vol. 21, 2020. 137–149.

[53] J. Sokolove és CM Lepus, "A gyulladás szerepe az osteoarthritis patogenezisében: legújabb megállapítások és értelmezések", Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 5, sz. 2., 2013. 77–94.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski és D. Szukiewicz: "A gyulladásos és gyulladásgátló citokinek szerepe az osteoarthritis patogenezisében", Mediators of Inflammation, kötet. 2014, cikkazonosító: 561459, 19 oldal, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang és M. Liu: "Az akteozid gátolja a gyulladásos választ JAK/STAT jelátviteli úton osteoarthritises patkányokban", BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19. sz. 1. o. 264, 2019.