3. rész: Az emberi emlékezethez kapcsolódó kérgi és szubkortikális régiók megkülönböztető genetikai jelei

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Kérem kattintson ide a 2. részhez

A keret teljesítményértékelése

Ha felügyelet nélküli megközelítésünk érvényes, amemóriaelemzése szerint a memóriagéneknek magasabb korrelációs értékkel kell rendelkezniükmemóriaanalízist a motoros elemzéssel összehasonlítva (azaz józanság ellenőrzése; 1G, 6. ábra). Továbbá a legfontosabb-10 memóriagéneknél nagyobb számra számítunkmemóriagéneket a memóriaelemzésben véletlenül vártnál (azaz statisztikai szignifikancia; 5., 6. táblázat), és többet találunkmemóriagének, mint a motorfunkciós gének (azaz módszer pontosság; 7. ábra).

6. ábra. Bootstrapped korrelációs érték különbségek a kérgi és szubkortikális jelölt génjeimemóriaés motoros elemzés. Egy adott memóriagénre a memória és a motoranalízis r értékei közötti különbséget úgy számítottuk ki, hogy az r memóriából kivontuk a motor r-t. Ha amemóriar negatív volt, a különbség negatívját vettük (hogy pozitív értéket kapjunk). A motoros géneknél fordítva. Minden egyes kognitív funkciónál almintát vettünk a felhasznált gének számából a legalacsonyabb számra a bootstrapped átlagos különbség kiszámításához (231memóriagén és 146 motorgén, 10,000 iteráció). Ha a 95. percentilis nem fedte át a nulla alapvonalat, akkor a bootstrapped különbség szignifikánsnak tekinthető (p 0.05). Vegye figyelembe, hogy a motoros kérgi analízishez egyetlen negatívan korrelált gének sem élték túl a küszöbértéket, így itt nem jelenik meg motoros kérgi (–) génlista. A bootstrap elemzésben használt gének korrelációs értékkülönbségeinek teljes listáját lásd a kiterjesztett adatok 6-1 ábrájában. p 0,05-öt jelöl.

A jelölt gén korrelációs értékek felhasználásával megmutatjuk, hogy amemóriagének szignifikáns pozitív különbséget mutattak közöttmemóriaaz r érték elemzése és a motoros elemzés r-értéke, mivel a 95. percentilis (bajusz) nem fedte át a nullát (6. ábra; a bootstrap elemzésben használt összes génkorrelációs érték az Extended Data ábrán: 6-1). Mint ilyen, megközelítésünk az elvárásoknak megfelelően működik.

Megállapítottuk, hogy a módszer nagyon hatékony. Mindenkinekmemóriakérgi és szubkortikális génlisták, a megfigyelt memóriagének megszerzésének valószínűsége szignifikánsan meghaladta a véletlenet (5. táblázat; a memóriával kapcsolatos és a motoros funkcióval kapcsolatos gének teljes listája, amelyek az esélyvalószínűséget jelentik az Extended DataTable-ban 5-1) . Hasonlóképpen, az összes motoros kérgi és szubkortikális génlista esetében a megfigyelt motorgének számának származtatásának valószínűsége is igen jelentős volt.

A szakirodalmi áttekintésből kikövetkeztetett feltételezett génfunkciók felhasználásával azt is megállapítottuk, hogy a módszer nagy pontosságú volt, mivel a legjobb{0}} jelölt génlista pontossági pontszámai közötti különbség nem negatív [kivéve a motoros alkérget (–) 7. ábra; precíziós értékek kiszámítása az Extended Data ábrán 7-1]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a módszer érvényes és specifikus a kapcsolódó gének azonosításábanmemóriaés a motoros funkció.

A Cistanche javíthatja a memóriát

Vita

Összességében eredményeink azt mutatják, hogy a kérgi és szubkortikális régiók részt vesznek az emberbenmemóriaeltérő genetikai aláírásokkal rendelkeznek. Ezek a genetikai aláírások összhangban vannak a memória állatmodelljeivel kapcsolatos korábbi kutatásokkal, és elválaszthatók a motoros funkciók szabályozásától. Így megmutatjuk, hogy az emberi agy transzkriptomának térbeli mintázatai és a memória funkcionális neuroimaging térképe közötti erős hasonlóság kihasználható az emberi szervezettel kapcsolatos lehetséges biológiai folyamatok és gének kiemelésére.memóriaa jövőbeni kísérleti vizsgálatokhoz. Ez hozzájárulhat ahhoz, hogy megismerjük a kérgi és szubkortikális régiók funkcionális különbségeit az egészséges emberi memória működésében ésmemóriarendellenességek.

Jelenleg embermemóriaA bizonyítékok általában olyan népszerű non-invazív módszerekből származnak, mint például a GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007), amely a génváltozatok és a kogníció közötti kapcsolatokat azonosítja (Heck et al., 2014). A GWAS azonban figyelmen kívül hagyja a térben eloszló génexpressziót az agyban, pusztán az agy génváltozatait vagy a viselkedési mutatókat elemzi (Hawrylycz et al., 2012; Mahfouz et al., 2017). Megközelítésünk a génexpresszió térbeli mintázatán alapul, és azonosítja az emberrel kapcsolatos genetikai profilokatmemória. Létfontosságú, hogy felügyelet nélküli megközelítésünk sokoldalú, mivel példátlan betekintést tud feltárni bármely érdekes emberi kognitív funkcióba, például a döntéshozatalba. Ez a betekintés különösen hasznos lehet klinikailag releváns funkciók, de kevésbé érthető genetikai alapok esetén, például figyelem (ADHD) és nyelv (diszlexia).

Az általános ember azonosításamemóriaAz agyon keresztül működő gének esetében összehasonlítottuk a kortikális és szubkortikális memóriagének közötti különbségeket és átfedéseket (1. ábra). Ezt az átfedő összehasonlítást különösen a mögöttes gének megléte támasztja alámemóriaműködés egésze, mint a memóriafunkcióban szerepet játszó neuronálisan expresszált azonnali korai gének (IEG) esetében (Gallo et al., 2018). Az IEG-k a gének egy széles osztályát jelentik, amelyek gyors, átmeneti módon expresszálódnak, válaszul számos sejtingerre. Az idegsejt-specifikus IEG-k közül a c-fos, az Egr1 és az arc széles körben összefügg a betegség különböző aspektusaival.memóriakérgi és szubkortikális területeken egyaránt. Például a hippocampalis c-Fos blokádja negatívan befolyásolta a térbeli hosszú távú memóriát (Kemp és mtsai, 2013), és blokádja a hippocampusban vagy a retrosplenialis kéregben a félelemmemória megszilárdításának hiányát idézte elő (Katche et al., 2010; Katche és Medina, 2017). Az ilyen gének a memória különböző altípusaiban relevánsak mind a kérgi, mind a szubkortikális területeken, amelyeket egész agynak nevezünk.memóriagének.

Ha vannak ilyen általánosmemóriagének, amelyek funkciója amemóriaAz agy egészére kiterjed, mind a kérgi, mind a szubkortikális elemzéseknek átfedő géneket kell mutatniuk. Megállapítottuk, hogy a kérgi és szubkortikális területek nagyrészt elkülönülő genetikai profillal rendelkeznek, amint azt a génfunkcionális térbeli korreláció azonosítja (5. ábra). Nem volt átfedés a felső-10 kortikális és szubkortikális memóriagénekben, némi átfedésbenmemóriagének (1397 génből 9,6 százalék) és biológiai folyamat génkészletei (118 génkészletből 2,5 százalék).

A biológiai folyamatok szintjén a kérgi és a szubkortikális eltéréseket találtukmemória. A kéregben az azonosított génkészletek epigenetikai szabályozást és immunrendszeri jelátvitelt tartalmaztak. Ez utóbbi a közelmúltban az érdeklődés középpontjába került, mint a demencia kialakulásának és progressziójának központi tényezője (Litteljohn et al., 2014; Kim és Kaang, 2017; Hammond és mtsai, 2019). A subcortexben az azonosított gének részt vesznek a neurogenezisben és a gliasejtek differenciálódásában. Ezenkívül azonosítottunk olyan génkészleteket, amelyekhez kevésbé érthető kapcsolatmemóriais. Például a közelmúltban felfedezték, hogy az asztrociták és oligodendrociták részt vesznek a glia által közvetített kálium-homeosztázis és a mielinizáció és a memóriazavarok összekapcsolásában (Hertz és Chen, 2016; Pepper és mtsai, 2018). Még mindig nem világos, hogy a myelinizálódó oligodendrociták hogyan tehetik lehetővé a memória plaszticitását (Pepper et al., 2018). Munkánk azt sugallja, hogy a gliasejtek differenciálódása kiegészítő szerepet játszhat a memóriafunkcióban, és tovább kell vizsgálni a sejtek memóriához való hozzájárulásának átfogó megértéséhez. Összességében ez a kortikális és szubkortikális memóriarégiókat támogató biológiai folyamatokban rejlő különbségekre utalhat. A jövőbeni munka megvizsgálhatja e folyamatok kölcsönhatását, és tisztázhatja a kérgi és szubkortikális memóriafunkcióhoz való eltérő hozzájárulásukat.

Génszinten dúsított gének a kortikális és szubkortikális számáramemóriahasonlóan különböztek egymástól. A fenti biológiai folyamatokhoz kapcsolódó dúsított gének (az S és S- készletekben) a gének kis hányada (9,6 százalék, azaz 135 gén) oszlott meg a kérgi és szubkortikális régiók között (5. ábra). Ezek a gének az Arp2/3 komplexhez, a GABA és AMPA ligandum-kapuzott ioncsatornákhoz, valamint az SRP-függő fehérje membránon való lokalizációjához kapcsolódnak. Az Arp2/3 komplex szükséges a dendrittüskék éréséhez, a hippocampális és extra-hippocampális AMPA receptorok részt vesznek a memória gerjesztő ioncsatornáiban, a GABA receptor alegységek pedig a memóriafunkció gátló ioncsatornáinak részét képezik (Collinson et al., 2002). Freudenberg és mtsai, 2016; Spence és mtsai, 2016). Mint ilyen, ez összefoglalja az ismert szakirodalmat, és utal az általános memóriafunkció alapvető követelményeire. Összességében ez eltérésekre utalhat a transzkripciós profilokban és az egészséges memóriafunkciókban és a betegségekben a kortikoszubkortikális eltérések miatt (Huber et al., 1986; Salmon és Filoteo, 2007). A jövőbeni munka megvizsgálhatja, hogy a kérgi és szubkortikális genetikai profilok konvergenciája és divergenciája hogyan teszik lehetővé a kortikoszubkortikális specifikus funkciókat.memória.

Ezenkívül a mi megközelítésünk is azonosítottamemória-asszociált gének, amelyeknek nem megfelelő kapcsolatai vannakmemória. Például a MIS18BP1 gént a szubkortikálisban azonosítottákmemóriagének (Bővített adattábla 2-1). Ez a gén szükséges a centromer fehérjék centromerekbe való toborzásához, és lehetővé teszi a normál kromoszóma szegregációt a mitózis során (Moree et al., 2011). Nem világos, hogy az ilyen sejtosztódási gének szerepet játszanak-e a memóriában a kéreg alatti területeken. A gént azonban összekapcsolták a hippokampusz neurogenezisével, ami kritikus a hippocampális memóriafunkció szempontjából (Shin és mtsai, 2015; Gonçalves és mtsai, 2016). Az ilyen kevésbé ismert gének kulcsfontosságú hozzájárulást jelentenek a keretrendszerünkhöz, mivel a memóriához való közvetlen kapcsolatukat még nem állapították meg, és a jövőbeni kutatás során meg kell vizsgálni őket.

A génexpresszióval és a neuroimaging térképekkel kapcsolatos elemzéseink nem korlátlanok. Ezek közé tartozik a korlátozott mintaméret, a szövegbányászat-szerű megközelítés érvényessége a GSEA-val és a Gene Ontology könyvtárral, valamint az AHBA térbeli felbontása. Először is, a donor minta korlátozott mérete és az előfeldolgozás utáni csökkent genom lefedettség hozzájárulhat megközelítésünk teljesítményének csökkenéséhez, de nem statisztikai pontosságához. Bár a minta méretének jövőbeni növekedése több gént azonosíthat ezzel a módszerrel, a jelenlegi eredményeket robusztusnak találtuk, mivel eredményeink szignifikánsan jobbak, mint a véletlen (azaz a statisztikai szignifikancia). Továbbá, az azonosított gének specifikusak a memóriára, amint azt keretünk pontossága is mutatja. Másodszor, a GSEA a Gene Ontology könyvtárat használja fel a dúsított génkészletek azonosítására, és ezeket a feldúsított géneket társítja a könyvtár ontológiai kifejezéseivel, például a szinaptikus plaszticitással. Elismerjük, hogy a génontológia könyvtárat folyamatosan bővítik manuális kurátori erőfeszítésekkel, és így ki van téve a közelmúltbeli kísérleti eredmények áradatának (Baumgartner és mtsai, 2007; Dutkowski és mtsai, 2013; Gaudet és Dessi-Moz) miatt. , 2017). Emiatt lehetséges, hogy az adatbázis nem teljes, és nem tükrözi az egyes génekhez kapcsolódó összes biológiai funkciót. Ez hamis negatívokhoz vezethet, ahol hiányoznak a dúsítottnak tekinthető gének. Mindazonáltal megközelítésünk nagy hatékonyságot mutat (amint az a tetején látható-10memóriaés motorfunkciós gének) és az eredmények összhangban vannak az ontológiakönyvtáraktól független, ismert kísérleti irodalommal. Ezenkívül a jelölt gének azonosításának felügyelet nélküli módszerei mindig megkövetelik e gének manuális kezelését és szelekcióját a további vizsgálatokhoz. Harmadszor, ezt a megközelítést az emberi agy transzkriptumának térbeli felbontása is korlátozza. Annak ellenére, hogy az AHBA térkép a legmegfelelőbb emberi transzkripciós atlasz a teljes genomot és a nagy felbontású teljes agyi lefedettségével, az AHBA térkép még mindig alacsonyabb felbontású, mint a funkcionális képalkotó térképek, különösen a kéregben (Hawrylycz et al., 2011). Mint ilyen, azt várjuk, hogy megközelítésünk pontossága és statisztikai ereje növekedni fog, ahogy az AHBA adatbázis térbeli felbontása és mintamérete nő. Továbbá, mivel a gén-mRNS funkcionális termékké történő transzlációja szabályozás tárgyát képezi, a donor agyi proteomjai komplementerek lehetnek a kapcsolódó gének azonosításában.memória(Lubec et al., 2003; Park et al., 2006; Sjöstedt és mtsai, 2015).

Következtetés

Itt az Allen Institute agyi transzkripciós atlasz és a Neurosynth neuroimaging térképek segítségével bemutatjuk, hogy a kortikális és szubkortikálismemóriarégiók eltérő genetikai aláírással rendelkeznek. Ezek a genetikai aláírások új biológiai folyamatokat és molekuláris célpontokat kínálnak az emberi memória működésének megértéséhez. Nagyon fontos, hogy reméljük, hogy a felügyelet nélküli és térben irányított megközelítésünk segíthet a kutatókat a produktív gén- és biológiai folyamatjelöltek felé terelni, hogy megértsék, milyen összetett kognitív funkciók, mint pl.memóriaaz agy molekuláris komponensei tehetik lehetővé.