Ⅱ rész: Katalitikus antioxidánsok a vesében
Apr 19, 2023
Katalitikus antioxidánsok
A felesleges ROS oxidatív károsodást okoz a sejtszerkezetekben az oxidatív-antioxidatív állapot egyensúlyának felbomlásával; ezért az antioxidánsok terápiásan alkalmazhatók a ROS termelés és eltávolítás közötti egyensúly helyreállítására. Néhány exogén, természetes antioxidáns sikertelen terápiás stratégiának bizonyult rövid felezési idejük, nagy méretük, antigenitásuk és magas gyártási költségük miatt, ami alacsony sejtpermeabilitást eredményez. A katalitikus antioxidánsok felkeltették a ROS-hoz kapcsolódó betegségek kezelésének szakértőinek figyelmét. Számos katalitikus antioxidánst terveztek és fejlesztettek ki a természetes antioxidáns enzimek aktív helyének szerkezete alapján. Így kimutatták, hogy rendelkeznek SOD aktivitással, ONOO-csökkentő aktivitással, CAT aktivitással és GPx aktivitással.
A katalitikus antioxidánsok független katalitikus antioxidánsokra (ICA-k) és kofaktor-függő katalitikus antioxidánsokra (DCA-k) osztályozhatók katalitikus hatásmódjuk szerint. Az ICA-k nem igényelnek további vegyületeket a ROS/RNS lebontásához. A reprezentatív ICA-k a SOD és CAT mimetikumok. Ezekben az enzimekben az alacsony vegyértékű fémionok redukálják az O-t2-, és az így képződött nagy vegyértékű fémionok oxidálják a toxin második molekuláját. A DCA-k más kofaktorok segítségét igénylik a teljes katalitikus ciklus befejezéséhez. A GPx és a Prx utánzók reprezentatív DCA-k, amelyekhez GSH, illetve Trx szükséges a H csökkentéséhez2O2hogy H2Az O. katalitikus antioxidánsok a fémorganikus komplexek egy speciális osztályát alkotják, amelyek SOD, CAT vagy GPx utánzók, amelyek a ROS széles skáláját méregtelenítik.
Katalitikus antioxidánsok, például SOD és CAT-utánzó
Az SOD egy mindenütt jelenlévő metalloprotein, amely első védelmi vonalként szolgál a ROS ellen az O lebontásával.2- H-be2O2és molekuláris oxigén. Mivel a hem egy természetben előforduló metalloporfirin, a vasporfirin fem -4- pyp5 plus volt az első vegyület, amelyet SOD-utánzóként javasoltak az 1970-es évek végén. A mangán (Mn) komplexek azonban továbbra is a legstabilabb és legpotenciálisabb SOD-utánzók. A jelenlegi Mn-sod mimetikumok főként Mn ciklusos poliaminok, Mn és Fe porfirinek, Mn salen és nem fémes vegyületek, például nitridek és nitrogén-oxidok. Az ismert szintetikus vegyületek közül a nitron és a nitrogén-oxidok nem képesek katalizálni az O megkötését.2-, de ONOO-val tudnak reagálni.
1. Makrociklikus
A makrociklusos gyűrű egy mangánatomot tartalmaz, amely öt nitrogénligandummal párosul. Riley és mtsai. megtervezte az Mn(II) ciklikus poliamint, egy optimalizált SOD mimetikumot (M40403, M sorozat a Metaphore Pharmaceuticalstól). Az M40403 egy stabil, kis molekulatömegű, mangán tartalmú, nem peptid molekula, amely a természetes SOD enzimekhez hasonló funkcióval és hatékonysággal rendelkezik. Az ötértékű koordináció lehetővé teszi, hogy a Mn csak egyetlen elektronátvitelben vegyen részt, ami a vegyületet O-specifikussá teszi2-- ürítés, mint takarítás H2O2vagy ONOO- kettős elektronátvitelt igényel. A vesében csak egy vizsgálat mutatta ki, hogy az M40403 védelmet nyújt a gentamicin által kiváltott AKI ellen a nitrotirozin képződés és a poli (ADP ribóz) szintetáz aktiválásának gátlásával.
Kattintson ide a letöltésheza Cistanche előnyei a vese számára
2. Mn porfirinek
A metalloporfirinek sejtáteresztő, redox-aktív katalitikus antioxidánsok, amelyekről kimutatták, hogy hatékony katalizátorok számos redox reakcióban, mint SOD utánzók. A legtöbb metalloporfirin vas vagy mangán koordinációval rendelkezik a négy nitrogéntengely ligandumában. Az mn-porfirinek (MnP-k) a legerősebb Mn-SOD utánzók, és a mitokondriumokban való felhalmozódásra optimalizálták, ahol hasonlóan hatnak, mint a Mn-SOD katalitikus helye. A mezo-szubsztituált metalloporfirin analógok különböző fokú SOD aktivitással, nettó töltéssel és farmakodinámiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Általában a magasabb SOD aktivitású metalloporfirinek magasabb CAT aktivitással rendelkeznek, míg az SOD analógok kevesebb mint 1 százaléka a természetes CAT aktivitásnak.
Az SOD-utánzó Mn része felváltva redukálódik és oxidálódik egy O2--dal végzett mutagenezis reakcióban, amely Mn(III)-ról Mn(II)-re változtatja vegyérték-állapotát, ami nagyon hasonló a természetes SOD-hoz. az MnP-k O2-dismutációs folyamata két lépésből áll, amelyekben az Mn(III) és Mn(II) közötti Mn-középpont-változások az Mn(II) között ciklusba kerülnek. Az első lépésben az Mn(III)-t O2-redukcióval redukáljuk, így Mn(II) és O2 keletkezik, amit a sebességkorlátozó lépésnek tekintünk. A második lépés a Mn(II) O2--vel történő oxidációja H2O2 előállítására és az Mn(III) porfirin regenerálására. Ezt a katalitikus ciklust egyértelműen a fémhelyek redoxpotenciálja szabályozza. az MnP-k antioxidáns hatékonysága in vivo függ biológiai hozzáférhetőségüktől, azaz szöveti, sejtes és szubcelluláris eloszlástól, valamint az n-piridil szubsztituensek természetétől, amelyek módosíthatják töltésüket, méretüket, alakjukat és lipofilitásukat.
Az Mnp-alapú SOD-utánzókat úgy tervezték, hogy szimulálják a SOD enzimek kinetikáját és termodinamikáját az O2-katabolizmus katalízise során. Amióta Irwin Fridovich 1994-ben először fejlesztette ki az MnP-ket potenciális SOD-utánzóként, számos MnP-t szintetizáltak celluláris redox szabályozóként. Az első MnP-alapú ólomvegyületek a kationos porfirin Mn(III) voltak tetragonális (N-metilpiridinium-2-il) porfirinben (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), valamint az Mn(III) tetragonális (N-metilpiridinium-4-il) porfirinben (MnTM-4-PyP5 plus ) és anionos porfirin Mn(III) tetragonális ( 4-benzoesav ) porfirinben (MnTBAP{{14}) }, AEOL10201) (AEOL sorozat az Aeolus Pharmaceuticalstól). A gyógyszerfejlesztés következő lépésében az Mn(III) Mezo-tetrakisz(n-etilpiridin-2-il)porfirin (MnTE-2-PyP5 plus , AEOL10113, BMX-010) etil-analógot fejlesztették ki. szintetizált. Az MnTM-2-PyP5 plushoz képest az MnTE-2-PyP5 plus nagyobb térfogattal rendelkezik, ami csökkenti a nukleinsavakkal való kölcsönhatását és ezáltal a toxicitását. Így az MnTE-2-PyP5 plus hatékony szintetikus SOD-utánzóvá és hatékony ONOO-megkötővé válik. {34}}ImP5 plus , AEOL 10150) szerkezetileg különbözik az MnTE-től , de nagyobb, ezért eltérő a biológiai hozzáférhetősége.
A későbbi kutatók megerősítették a kapcsolatot az MnP lipofilitása és biológiai aktivitása között. A lipofilebb SOD-utánzók alacsonyabb koncentrációknál voltak hatásosak, míg a kevésbé lipofil SOD-utánzók csak 10 μM-nál magasabb koncentrációban voltak hatékonyak. Ezért az MnP gyógyszerfejlesztés következő lépése a lipofilitás növelése Mn(III) mezotetramer (n-n-hexilpiridin-2-il)porfirinek (mntnhexx -2-PyP5 plus) előállítása és a toxicitás csökkentése érdekében. a lipofilitás fenntartása mellett Mn(III) mezotetramer (n-n-butoxi-etil-piridin-2-il)porfirinek (mntnbye -2- PyP5 plus , BMX-001) előállításához.MnTnHex{{14 }}A PyP5 plus azért kapott nagy figyelmet, mert lényegesen lipofilebb, mint az MnTE-2-PyP5 plus, miközben ugyanaz a katalitikus aktivitása O2- és ONOO- felé. Erős lipofilitása miatt az MnTnHex-2-PyP5 plus a legmagasabb szinten oszlik el minden szervben, és jobban felhalmozódik a mitokondriumokban, mint a legtöbb más analóg; toxicitása is csökken micelláris tulajdonságainak köszönhetően.Az MnTnHex-PyP5 plus magas biohasznosulása miatt jobb terápiás lehetőségeket kínál, mint az MnTE-2-PyP5 plus. A mai napig számos MnP-t, köztük az MnTE-2-PyP5 plus-t és az MnTnbuoy -2- pyp5 plus-t tesztelnek klinikai vizsgálatok során rák és nem rákos betegségek kimutatására.
Számos kationos MnP-t tanulmányoztak a vesekárosodás különböző modelljeiben. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy az MnTM{0}}PyP5 plus az apoptózis és a proinflammatorikus citokinek gátlásával gyengíti a tubulointerstitialis sérülést I/R sérülés esetén. Park et al. kimutatták, hogy az MnTM-4-PyP5 és a hosszú távú adagolás javította a vesefibrózist. Ugyanezek a kutatók ezután UUO egerek segítségével demonstrálták az MnTM{5}}PyP5 plus renoprotektív mechanizmusát. Azt találták, hogy csökkentette a ROS-t és megakadályozta a primer csillók megnyúlását azáltal, hogy gátolja a foszforilált ERK-t, a p21-et, valamint a Sec8-at és Sec10-et, a citoszol komplex tagjait. Egy másik MnP, az MnTnHex{10}}PyP5 plus szintén védelmet nyújtott a vese I/R sérülései ellen azáltal, hogy indukálta az ATP szintáz alegység termelését. Hasonlóképpen, az MnTE-2-PyP5 plus, az MnTM-4- PyP5 plus vagy az MnTM-2-PyP5 plus szintén megelőzheti a szepszis és a diabéteszes nephropathia által okozott AKI-vel kapcsolatos káros hatásokat.
Szabványosított Cistanche
Az MnTBAP3- vegyületeket eredetileg stabil és hatékony anionos SOD utánzóként fejlesztették ki, de később sem az MnTBAP3- SOD-szerű, sem macskaszerű aktivitását nem sikerült tisztázni. Az mnTBAP3- rossz kinetikája és termodinamikája miatt nem hatékony; a negatív töltés kompatibilissé teszi ezt a vegyületet a negatív töltésű deprotonált fehérjék ciszteinnel, hogy taszítsa azt. Ezért Rebouas et al. arra a következtetésre jutott, hogy a tiszta MnTBAP3- nem tud kölcsönhatásba lépni fehérje ciszteinekkel, és nem katalizálja a H2O2 aberrációját vizes közegben. Arra a következtetésre jutottak, hogy az MnTBAP{8}}-et gyakran helytelenül írják le SOD- és macskautánzóként, és terápiás hatásait helytelenül az SOD-szerű aktivitásnak tulajdonítják. Ezenkívül a tiszta MnTBAP{10}} részben csökkentheti az ONOO-szintet, de csak akkor, ha nagy koncentrációban adják be.
Az MnTBAP{0}} szerepe a vesebetegség különböző modelljeiben. Zahmatkesh et al. kimutatták, hogy az MnTBAP3- ischaemiás beadása megakadályozta a vese I/R károsodását anélkül, hogy megváltoztatta volna a plazma NOx-szintjét. Ezért arra a következtetésre jutottak, hogy az MnTBAP3 - NO-megkötő, és hatását az ONOO-termelés gátlása közvetítheti. Hasonlóképpen, az MnTBAP3 - csökkenti a ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitást a HO-1 fokozásával és a nitratív stressz csökkentésével. Más kutatók arról számoltak be, hogy az albumin és aldoszteron által kiváltott vesetubuláris sérülés állatmodelljeiben az MnTBAP3- csökkenti a ROS-termelést és a mitokondriális diszfunkciót azáltal, hogy gátolja az NLR-család pirin strukturális 3. doménjét (NLRP3) a gyulladást, és ezt követően a pro- gyulladásos citokinek.Az MnTBAP3- emellett megakadályozza a tubulointerstitialis fibrózist és a mitokondriális diszfunkciót azáltal, hogy csökkenti az extracelluláris mátrix komponensek (köztük a fibronektin, kollagén I és kollagén III) lerakódását 5/6 nefrektomizált egerekben.
3. Manganosalens
A Mn(III)-tartalmú salen vegyületek, az EUK sorozat (Eukarion EUK sorozata) Mn komplexek szemiciklusos ligandumokkal salen. SOD, CAT és peroxidáz katalitikus aktivitásával rendelkeznek, és hatásmechanizmusuk hasonló a metalloporfirinekéhez. az EUK vegyületekről kimutatták, hogy megkötik az O2- és a H2O2 reakcióba lépnek az ONOO-val és esetleg lipid-peroxidokkal. Az mn(III) salének mérsékelt gyepszerű aktivitással, míg a Mn(II) ciklusos poliaminok és az Mn(III) porfirinek nagyobb gyepszerű aktivitással rendelkeznek. A salen Mn komplex prototípusa (EUK-8) és a módosított CAT-utánzók (EUK-134 és EUK-189) számos betegségmodellben hatékonyak, beleértve a vesebetegséget is.
A vesében számos kísérletet végeztek EUK-8 és EUK-134 használatával. Az EUK-134 megakadályozta a veseműködési zavart és a tubulointerstitialis sérülést az oxidatív stressz és a nitrozatív stressz csökkentésével a vese I/R sérülésében. A vese proximális tubuláris sejtjeiben az EUK-134 szignifikánsan javította a sejtek életképességét és csökkentette a paraquat által kiváltott sejthalált az O2-- és az OH termelés csökkentésével. Az eUK-8 gyengítette az endotoxin által kiváltott lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott vesekárosodást és késleltetett hipotenziót, az EUK-134 pedig megakadályozta a vese véráramlásának lipid poliszacharidok által kiváltott csökkenését, ami a fehérje nitrotirozilációjának csökkenésével járt a vesében. Egy in vitro CKD modellben az urémiás betegek szérumának expozíciója az endothel sejteket csökkentette az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 expresszióját, és fokozta a p38 mitogén által aktivált protein kináz (p38MAPK)-NF-κB jelátvitel foszforilációját, míg Az EUK-118 és EUK-134 kezelés szignifikánsan csökkentette az intracelluláris ROS-t és a foszforilált p38MAPK-NF-κB expressziót.
Cistanche kivonat
4. Nitroxidok
A nitrogén-oxidok, beleértve a tempolt és a Mito-TEMPO-t, a nem fémalapú SOD-utánzók egy másik osztályát alkotják. A tempol (4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-n-oxi) egy redox-ciklusos vízoldható nitrogén-oxid, gyepszerű aktivitással és O{13} } öblítési tevékenység. A tempol az egyik leginkább védő sejt és szövet a ROS ellen, de a nitrogén-oxidok, hidroxil-aminok és oxi-ammónium kationok közötti gyors csere miatt néhány óránál tovább nem képes jelentős anyagcserét fenntartani. A mai napig az aszpartát nefroprotektív hatását számos kísérleti tanulmány igazolta különféle vesebetegségekkel, különösen magas vérnyomással és diabéteszes nephropathiával kapcsolatban. A vese I/R sérülés és az LPS által kiváltott AKI modelljében a tempol előkezelés gyengíti a veseműködési zavarokat és csökkenti a ROS-t. A diabéteszes nephropathiában az SOD aktivitás csökkenését széles körben felismerték korábbi kísérletek, és diabéteszes nephropathiában a tempol kezelés visszaállítja a vesefunkciót és az antioxidáns enzimek, például a SOD és a GPx aktivitását. Ezeket a hatásokat a javuló endothel funkciónak, a HO-1 expressziójával összefüggő csökkent vese vaszkuláris rezisztenciának és a tranziens receptorpotenciál kationcsatorna C-alcsalád 6-os tagjának (TRPC6) expressziójának fokozódásának tulajdonították. A diabéteszes nephropathiás kísérletek eredményeivel összhangban a vese SOD aktivitása megemelkedett, a lipid-peroxidáció és a peroxidáz aktivitás szignifikánsan csökkent feszültséggel kezelt elhízott, diabéteszes és hipertóniás ZSF1 patkányokban.
Mivel a magas vérnyomás és a vese érszűkület O2--függő, a tempol endothel funkcióra gyakorolt biológiai hatásait alaposan tanulmányozták a magas vérnyomás különböző állatmodelljein. A magas vérnyomás állatmodelljeiben (pl. spontán hipertóniás patkányok és fruktóz hipertóniás patkányok) a tempol-kezelés csökkentette az átlagos artériás nyomást a vese szimpatikus válaszok csökkenésével, a plazma renin aktivitásának növelésével, valamint a velős véráramlás és a nátrium kiválasztás fokozásával. Nishiyama et al. azt is kimutatták, hogy egy sófüggő magas vérnyomás modellben a tempol megvédte a glomerulusokat azáltal, hogy gátolja a MAPK és NOX jelátvitelt a sérülésektől. A krónikus vese hypoxia egy másik modellje, amely kétvese egykapcsos hipertóniás technikát alkalmaz, csökkentette a SOD1 expressziót, különösen a tubulointersticiális régióban, amely az emelkedett TNF-szinttel társult. Vese vaszkuláris hipertónia modelljében a Tempol-kezelés javította a tubulointerstitiális sérülést és csökkentette a makrofágok beszűrődését. A krónikus ANG II infúzió kiterjedt vesefibrózissal is összefüggésbe hozható, amit a NOX-upreguláció és az SOD-gátlás bizonyít. A hipertóniás nephropathia krónikus Ang II infúziós modelljében a NADPH inhibitorral és tempollal végzett kombinált kezelés gátolta a TGF- 1 expresszióját és a kapcsolódó fibrotikus választ. A krónikus Ang II infúzióval összhangban 5/6 nephrectómiás egereknél csökkent a SOD1 és SOD2, felfelé szabályozott NOX, valamint megemelkedett a pitvari nyomás és a nitrotirozin, míg a tempol kezelés javította a magas vérnyomást és növelte a vizelet NO metabolit szintjét.
A Mito-TEMPO, egy mitokondriális célzott SOD-utánzó, egy trifenil-foszfónium-kationhoz kapcsolódó nitrogén-oxid, amely elősegíti a 1000-szeres felhalmozódást a mitokondriális mátrixban. A Mito-TEMPO helyreállítja a vese mitokondriális funkcióját, és gyengíti a szepszis által kiváltott AKI-t a mitokondriális AKI csökkentésével stressz és a Mn-SOD aktivitásának növelése. A Mito-TEMPO a mitokondriális funkció helyreállításával, az NLRP3 gyulladásos aktivációjának és apoptózisának gátlásával is megelőzi a szepszis által kiváltott AKI-t, hogy megelőzze az aldoszteron által kiváltott tubuláris sérülést. Ezenkívül a mitokondriális diszfunkció, a gyulladásos citokinszintek, az oxidatív stressz és az endoplazmatikus retikulum stressz szerepet játszottak az 5/6 nephrectomia által kiváltott vesefibrózisban, a Mito-TEMPO pedig gyengítette a tubulointerstitialis fibrózist a vesegyulladás, a mitokondriális reticulum diszfunkció és az endoplazmatikus stressz enyhítésével. Ezenkívül az 5/6-os nefrektómiás modellben a pindolol-szulfát fokozta a vesefibrózist és csökkentette a vesefunkciót a NOX és RhoA/RhoA-kapcsolódó kináz (ROCK) útvonalak aktiválásával; A mito-TEMPO vagy a tempol csökkentette a mellkasi aorta NOX-értékét és megemelkedett a SOD1 és SOD2 szintjét az 5/6 nephrectomia modellben.
Herba Cistanche
Ebben az áttekintésben megvitatjuk az antioxidáns enzimek szerepét és új bizonyítékokat a katalitikus antioxidánsok renoprotektív szerepére vonatkozóan vesebetegségben. A katalitikus antioxidánsokról, különösen a specifikus oxidoreduktázok, például a SOD, a CAT és a GPx utánzóiról kimutatták, hogy terápiás előnyökkel járnak különböző vesebetegségek kísérleti modelljeiben. Bár ezek a vegyületek védőhatást mutattak a ROS ellen in vitro és in vivo oxidatív stressz modellekben, gyakorlati alkalmazásuk vesebetegségben továbbra is nagy kihívást jelent. Ezért további klinikai vizsgálatokra van szükség a katalitikus antioxidánsok humán hatékonyságának és toxicitásának felmérésére, valamint klinikai alkalmazásuk vesebetegségekben való megerősítésére. Remélhetőleg ez hasznos lesz különböző vesebetegségek katalitikus antioxidánsainak kifejlesztésében.
Cistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak a veseműködés fokozására és a vesebetegségek kezelésére. Aktív vegyületeiről, köztük az echinakozidról, az akteozidról és a fenil-etanoid-glikozidokról kimutatták, hogy antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek. A Cistanche antioxidáns aktivitása elsősorban annak köszönhető, hogy képes megkötni a szabad gyököket és csökkenti az oxidatív stresszt, ami sejtkárosodást okozhat, és hozzájárulhat a vesebetegségek kialakulásához.
Ezenkívül a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a Cistanche katalitikus antioxidánsként működhet a vesében. Ez azt jelenti, hogy serkentheti az endogén antioxidánsok, például a glutation és a szuperoxid-diszmutáz termelődését, amelyek hatékonyabban semlegesíthetik a szabad gyököket. Ezt a folyamatot prooxidatív hatásnak nevezik, és kimutatták, hogy fokozza a vese antioxidáns védekező rendszerét, csökkentve az oxidatív stressz okozta károsodások kockázatát.
Ezen túlmenően a Cistanche javítja a vese véráramlását és oxigénellátását, ami tovább képes megelőzni az oxidatív stresszt és javítani a vese általános egészségi állapotát. Így, ha a Cistanche-t a vesebetegségek hagyományos kezeléseinek kiegészítő terápiájaként alkalmazzák, elősegítheti a veseműködést, megelőzheti a további károsodást, és esetleg késlelteti a vesebetegség progresszióját. További kutatásokra van szükség a Cistanche vesében lévő antioxidáns mechanizmusainak teljes megértéséhez és lehetséges terápiás alkalmazásainak feltárásához.
Hivatkozások
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Oxidatív stressz és emberi betegségek: eredet, kapcsolat, mérés, mechanizmusok és biomarkerek. Crit. Rev. Clin. Labor. Sci. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB Az antioxidánsok fontossága, amelyek szerepet játszanak az oxidatív/nitrozatív stressz elleni sejtválaszban: jelenlegi állapot. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, A.; Gross, Z. Katalitikus antioxidáns terápia a Metallodrugs által: Lessons from Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, M.; Day, BJ Metalloporphyrin A terápiás katalitikus antioxidánsok osztálya. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359–364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, B. Egy vasporfirin és más vaskomplexek szuperoxid-diszmutáz aktivitása. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
91. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Kapcsolat a redoxpotenciálok, a pirrolos nitrogének protondisszociációs állandói, valamint a mangán(III) és vas(III) vízoldható porfirinek in vivo és in vitro szuperoxid-dismutáló aktivitásai között. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
92. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Szuperoxid-diszmutáz utánzók: kémia, farmakológia és terápiás potenciál. Antioxidáns. Redox jel. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Az MnSOD-k és SOD-mimetikumok lehetséges terápiás alkalmazásai. Kémia 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Mn(II) komplexek számítógéppel segített tervezése (CAD): szuperoxid-diszmutáz mimetikumok, amelyek katalitikus aktivitása meghaladja a natív enzimet. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Toward the Rational Design of Superoxide Dismutase Mimics: Mechanistic Studies for the Ucucidation of Substituens Effects on the Catalitic Activity of Macrocyclic Mangán(II) Complexes. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6522–6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Katalitikus antioxidánsok és neurodegeneráció. Antioxidáns. Redox jel. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; et al. A szuperoxid szerepe patkányok gentamicin-mediált nefropátiájában. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Spasojevic, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujaskovic, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Mangán-szuperoxid-diszmutáz, MnSOD és annak mimikái. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO A humán mangán-szuperoxid-diszmutáz katalitikus mechanizmusának áttekintése. Antioxidánsok 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ A katalitikus fémdrogok tervezésének megközelítései. Curr. Opin. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinic-Haberle, I.; Rajic, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Igen, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujaskovic, Z.; Benov, L.; Spasojevic, I. A kationos Mn(III) N-szubsztituált piridilporfirinek változatos funkciói, SOD-utánzóként elismerve. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujaskovic, Z.; Spasojevic, I.; Batinic-Haberle, I. Az mn porfirin alapú redox modulátorok tervezése, hatásmechanizmusa, biohasznosulása és terápiás hatásai. Med. Princ. Gyakorlat. 2013, 22, 103–130.
103. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Oktatási áttekintés az Mn-porfirinek kémiai, biokémiai és terápiás vonatkozásairól – a szuperoxid-diszmutációtól a H2O2-vezérelt utakig. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojevic, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinic-Haberle, I.; Huang, TT A normál hippocampális neurogenezis CNS biológiai hozzáférhetősége és sugárvédelme lipofil Mn-porfirin alapú szuperoxid-diszmutáz utánzóval, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
105. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. A stabil Mn(III) porfirinek in vitro utánozzák a szuperoxid-diszmutázt és helyettesítik azt in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471–23476.
106. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Az erős redox-moduláló mangánporfirin, MnTE-2-PyP(5 plus) farmakokinetikája B6C3F1 egerek plazmájában és főbb szerveiben. Free Radic. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Mangán-porfirinek és rokon vegyületek, mint a szuperoxid-diszmutáz mimikája. Módszerek Enzymol. 2002, 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Egyszerű biológiai rendszerek a szuperoxid-diszmutáz utánzók aktivitásának értékelésére. Antioxidáns. Redox jel. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojevic, I.; Mujer, önéletrajz; Spainhour, CB; Crapo, JD. Az MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001) nem klinikai biztonsága és toxikokinetikája. Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, H.; Batinic-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA. A mangánporfirin csökkenti a vesekárosodást és a mitokondriális károsodást ischaemia/reperfúzió során. Free Radic. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinic-Haberle, I.; Tome, ME Thiol szabályozása Mn Porphyrins által, közismert nevén SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Mn Porfirin-alapú redox-aktív gyógyszerek: Különböző hatások, mint a rákterápia és a normál szövet védelmezői az oxidatív sérülések ellen. Antioxidáns. Redox jel. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, a sejt-permeáns SOD mimetikum, csökkenti az oxidatív stresszt és az apoptózist a vese ischaemia-reperfúziót követően. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Shames, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, a szuperoxid-diszmutáz/kataláz mimetikum, csökkenti a gyulladásos indexeket ischaemiás akut vesekárosodásban. Inflamm. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Reaktív oxigénfajták/oxidatív stressz hozzájárul a vesefibrózis progressziójához átmeneti ischaemiás sérülést követően egerekben. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 297, F461–F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; Nem, úr; Lipschutz, JH; Park, KM Az oxidatív stressz csökkentése a felépülés során felgyorsítja a primer csillók hosszának normalizálását, amely megváltozik az egérvese ischaemiás sérülése után. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1283–F1294.
117. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Egyoldali nephrectomia meghosszabbítja az elsődleges csillókat a fennmaradó vesében a reaktív oxigénfajok révén. Sci. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR Az oxidatív stressz kialakulása a peritubuláris kapilláris mikrokörnyezetben szepszis által kiváltott vese mikrokeringési elégtelenséget és akut vesekárosodást közvetít. Am. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Ajak.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Day, BJ; Crapo, JD; et al. A nitrogén-oxid, a reaktív oxigén fajok és az antioxidánsok közötti kölcsönhatás endotoxémiával kapcsolatos akut veseelégtelenség esetén. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003, 284, F532–F537.
120. Khan, I.; Batinic-Haberle, I.; Benov, LT Az erős redox-moduláló mangánporfirin, MnTM{3}}PyP hatása az NHE-1 és NHE-3 Na( plus )/H( plus ) cserélőkre cukorbeteg patkányban. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinic-Haberle, I.; Benov, L. Az Mn-porfirin alapú SOD utánzás késői beadása fokozza a diabéteszes szövődményeket. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Day, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD A Metalloporphyrin Superoxide Dismutase Mimetic In vitro védelmet nyújt a paraquat által kiváltott endoteliális sejtsérülés ellen. J. Pharmacol. Exp. Ott. 1995, 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanovic-Burmazovic, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. A redox-aktív terápiák különböző osztályai katalázszerű aktivitásának átfogó értékelése. Free Radic. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Tiszta mangán(III) 5,10,15,20-tetrakisz(4-benzoesav)porfirin (MnTBAP) nem szuperoxid-diszmutáz utánzó vizes rendszerekben: a szerkezet esete -A tevékenységi kapcsolat, mint őrkutya mechanizmus a kísérleti terápiában és a biológiában. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
125. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. A Pure MnTBAP szelektíven eltávolítja a peroxinitritet a szuperoxid felett: Tiszta és kereskedelmi MnTBAP minták összehasonlítása MnTE{3}}PyP-vel az oxidatív stressz sérülések két modelljében, egy SOD-specifikus Escherichia coli modellben és a karragénnal kiváltott Pleurisy-ban. Free Radic. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Golestani, A.; Ghaznavi, R. Az MnTBAP, a széles spektrumú reaktív fajfogó jótékony hatásai patkány vese ischaemia/reperfúziós sérülés esetén. Clin. Exp. Nephrol. 2005, 9, 212–218.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; arab, HA; Shams, S. Egy iNOS-inhibitor és egy széles spektrumú reaktív fajfogó együttes beadásának hatásai patkány vese ischaemia/reperfúziós sérülés esetén. Nephron. Exp. Nephrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Metalloporphyrins védő hatása a ciszplatin által kiváltott vesekárosodás ellen egerekben. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; et al. A mitokondriális diszfunkció albumin által kiváltott NLRP3 gyulladásos aktivációt és vese tubuláris sérülést okoz. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. Az MnTBAP-kezelés javítja az aldoszteron által kiváltott vesekárosodást a mitokondriális diszfunkció és az NLRP3 gyulladásos jelzés szabályozásával. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. Az MnTBAP-terápia 5/6-os nefrektómiával enyhíti a vesefibrózist egerekben. oxid. Med. Sejt. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Salen-mangán komplexek szuperoxid-diszmutáz-utánzók. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Salen-Mangán komplexek: Kombinált szuperoxid-diszmutáz/kataláz utánzók széles farmakológiai hatékonysággal. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247–269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misseleyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, egy szintetikus szuperoxid-diszmutáz és kataláz mimetikum, védi a patkányveséket az ischaemia-reperfúzió által kiváltott károsodástól. Transzplantáció 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Csökkenti a vese oxidatív és nitrozatív stressze által okozott veseműködési zavarokat és sérüléseket. Am. J. Nephrol. 2004, 24, 165–177.
136. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK A szuperoxid-diszmutáz mimetikumok EUK-134 és a Tempol paraquat által kiváltott nefrotoxicitásra gyakorolt hatásának összehasonlítása. Free Radic. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. A szuperoxid-diszmutáz mimetikum kataláz aktivitással (EUK-8) csökkenti az endotoxikus sokk során fellépő szervi sérüléseket. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, főigazgatóság; Ghouleh, IA A vese véráramlásának megőrzése az antioxidáns EUK-134 által LPS-kezelt sertéseknél. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
139. Vera, M.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Cases, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. A glutation-peroxidáz aktivitás fokozásán alapuló antioxidáns és gyulladásgátló stratégiák az endothel diszfunkció megelőzése krónikus vesebetegségben. Sejt. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krishna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Oxoammónium-kation intermedier a szuperoxid nitroxid-katalizált diszmutációjában. Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 1992, 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. A Tempol és más nitroxidok kémiája és vérnyomáscsökkentő hatásai. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, a membránáteresztő gyökfogó, csökkenti az oxidáns stressz által közvetített veseműködési zavarokat és sérüléseket a patkányokban. Kidney Int. 2000, 58, 658–673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Reactive Oxygen Species Scavenging Reactive Oxygen Species Using Tempol in the Acute Phase of Renal Ischaemia/Reperfusion and Its Effects on Kidney Oxigenation and Nitric Oxide Levels. Intensive Care Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Decline in the Expression of Copper/Cink Superoxide Dismutase in the Kidney of Rats with Endotoxikus Shock: Effects of the Superoxide Anion Radical Scavenger, Tempol, on Organ Injury. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. A szuperoxid-diszmutáz-mimetikus vegyület tempol hatása az endothel diszfunkcióra sztreptozotocin-indukált cukorbeteg patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, B.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG Chronic Tempol Treatment attenuate the Renal Hemodynamic Effects induced by Heme Oxygenase Inhibitor Streptozotocin Diabetic Rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Összeg. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Tempol in vivo beadásának vesevédelme Streptozotocin-induced Diabetic Rats-ben. J. Pharmacol. Sci. 2012, 119, 167–176.
148. Rafikova, O.; Salah, EM; Tofovic, SP A Tempol vese- és metabolikus hatásai elhízott ZSF1 patkányokban – a szuperoxid és a hidrogén-peroxid megkülönböztető szerepe a diabéteszes vesekárosodásban. Metabolism 2008, 57, 1434–1444.
149. Shokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Vese szimpatikus idegi reakciók Tempolra spontán hipertóniás patkányokban. Hypertension 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Antihipertenzív válasz elhúzódó tempolra spontán hipertóniás patkányban. Kidney Int. 2005, 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. A szuperoxid-diszmutáz mimetikus tempol csökkenti a vérnyomást a vese medulláris véráramlásának növelésével hyperinsulinemiás-hipertóniás patkányokban. Metabolism 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; et al. A SOD mimetikus tempol javítja a glomeruláris sérüléseket és csökkenti a mitogén által aktivált protein kináz aktivitást Dahl-sóra érzékeny patkányokban. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 306–315.
153. Son, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. A krónikus hipoxia súlyosbítja a vesekárosodást a Cu/Zn-SOD elnyomásán keresztül: Proteomikai elemzés. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Vesefibrózis hipertóniás patkányokban: Az oxidatív stressz szerepe. Am. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
155. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Oxidatív stressz és a szuperoxid-diszmutáz és a NADPH-oxidáz szabályozási zavara veseelégtelenségben. Kidney Int. 2003, 63, 179–185.
156. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP Az ubiquinol a mitokondriumokban a mitokondriumokra célzott nitroxidot hidroxil-aminná redukálja. Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Cross Talk between Mitochondria and NADPH oxidases. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
158. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR A renális mitokondriális légúti komplexek és a mangán-szuperoxid-diszmutáz inaktiválása szepszis során: A mitokondriumokra célzott antioxidáns enyhíti a sérülést. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X.; Zhang, Z. Mitokondrium-célzott antioxidáns A mito-tempo in vivo véd az aldoszteron által kiváltott vesekárosodás ellen. Sejt. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. A Mito-TEMPO enyhíti a vesefibrózist a gyulladás, a mitokondriális diszfunkció és az endoplazmatikus retikulum stressz csökkentésével. oxid. Med. Sejt. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Az indoxil-szulfát felerősíti az endothel diszfunkciót a reaktív oxigénfajták és a RhoA/ROCK jelátvitel kölcsönös szerepén keresztül 5/6 nefrektomizált patkányban. Free Radic. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Belgyógyászati Tanszék, Orvosi Főiskola, Koreai Katolikus Egyetem, Szöul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institute for Aging and Metabolic Diseases, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea