Ⅱ RÉSZ: A vese rákkeltő hatásának és a vesetubulus-daganatnak a zavaró tényezői
Mar 13, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Hard
A spontán eredetű daganatok beszámítása a végső daganatszámba:
Az 2-évi biológiai tesztek célja egy vizsgált cikk hosszú távú biztonságosságának meghatározása, különösen annak a lehetőségének kiküszöbölése, hogy az ember ne érintkezzen rákkeltő hatású anyagokkal. Ennek során az is fontos, hogy elkerüljük a spontán eredetű neoplazmák beszámítását a végső daganatszámba, ami pontatlan számot eredményezne, mivel a vegyszeres kezeléssel nem összefüggő daganatok is szerepelnének. Ennek megfelelően fel kell hívni a figyelmet egy fenotípusosan jellegzetes daganatra patkányokban és a cisztás tubulusok kialakulására való hajlamra, amellyel a szerző CD-1 egerekben találkozott. Patkány amfofil-vacuoláris daganata: Patkányokban spontánvese- csatornatumoramit csak az elmúlt 20 évben ismertek fel teljesen. Ez a neoplazma jellegzetes epiteliális morfológiával rendelkezik, amely lehetővé teszi, hogy elkülönüljönveseneoplazmákamelyeket vese rákkeltő anyagok idéznek elő. Ez spontánvese- csatornatumoramfofil-vacuoláris (AV) daganatnak nevezett hosszú távú vizsgálatok során találkoztak az Egyesült Államokban, Európában, Nagy-Britanniában és Japánban. Különféle patkánytörzsekben fordul elő, beleértve a Fischer 344, Sprague-Dawley és Wistar törzseket9,10, és mindkét nemet érinti. A szerző először 1994-ben szerzett tudomást erről a jellegzetes neoplazmáról a 90-napos toxicitási vizsgálatokban11, bár más csoportok is beszámoltak róla12. A Thurman és munkatársai12 jelentés azért volt a legjelentősebb, mert megállapította, hogy ezek a neoplazmák alomtársaknál is előfordulhatnak, ami arra utal, hogy ennek a proliferációnak genetikai alapja lehet.
A Cistanche jó a vesetubulus-daganat ellen
A jellegzetes morfológia jól fejlett, gyakran nagyméretű, eozinofil vagy amfofil festődésű hámsejteket és citoplazmatikus vakuolákat foglal magában. A vakuolák lehetnek intracelluláris vakuolák, vagy mini lumen képződést képviselnek, ahol a vakuólum kerületét több szomszédos sejt adja. A magok gyakran meglehetősen nagyok, és tartalmazhatnak egy hipertrófiás magot. A daganatok lehetnek adenomák vagy karcinómák. Úgy tűnik, hogy a kéregben keletkeznek, az atipikus hiperplázia gócaiból. A növekedéssel a karcinómák a tumorsejtek jól meghatározott lebenyeiként alakulnak ki, gyakran központi sejtdegenerációs területtel. A karcinómák kiemelkednek avesefelszínén, legszélesebb részük pedig a kéregben van. A daganat jellemzően elkeskenyedő, ék alakú módon nyúlik le a külső velő külső és belső csíkjaira. Alkalmanként bazofil lebenyek alakulnak ki, de a tumor teljes területének vizsgálata általában részben felfedi a jellegzetes, festődést és vakuoláris jelleget. Nincs adat arról, hogy ez a tumor fenotípus képes lenne áttétet képezni.
a cistanche előnyei: javítja a veseműködést
Ennek a daganattípusnak az előfordulását az archívumban részletesen tanulmányoztákvese-szövetaz NTP Levéltárában9. Ez az archívum 150 hosszú távú vizsgálatot tartalmazott, amelyekben vesetubulus-daganatokat regisztráltak, amelyek körülbelül 90, 000 patkányból álló csoportot képviseltek, túlnyomórészt Fischer 344 törzsből. Ezen patkányok közül 1012-nél diagnosztizálták avese-csatornatumor. Ezen daganatok mindegyikének szövettani újravizsgálata azt mutatta, hogy az ezzel a diagnózissal végzett vizsgálatok felében (74) legalább egy AV fenotípusú daganat volt. Tehát a neoplazma nem gyakori, körülbelül 0,1 százalékos előfordulási gyakorisággal az 2-éves vizsgálatok során, de viszonylag gyakran találkozunk vele a hosszú távú vizsgálatok körülbelül 50 százalékábanvese- csatornadaganatok. Ebben a 74 vizsgálatból álló felmérésben egyetlen elváltozás sem jelentett áttétet. A legtöbb AV-daganattal végzett vizsgálat egyetlen ilyen típusú daganatot tartalmazott, de az AV-daganatok száma egy vizsgálatban 1 és 5 között változott. Ez az eloszlás ismét arra utalt, hogy a vizsgálatban szereplő egyetlen alom genetikai hibát hordozhatott. Az ebből a szövettani áttekintésből származó adatok statisztikai elemzése azt mutatta, hogy a megkülönböztető daganattípus spontán volt, és nem volt összefüggésben a kémiai expozícióval.vesetumorrák biológiai tesztekben, de külön kell rögzíteni.
Az NTP kvercetin vizsgálatban részt vevő, nagy dózisú férfiakban előforduló egyszeri karcinóma megkérdőjelezhetetlen volt az AV fenotípus tekintetében (5. ábra), ezért spontán eredetű. Összefoglalva a kvercetinnel összefüggő daganatos elváltozások számát, kivéve a CPN proliferatív gócokat és az AV léziókat, a preneoplasia és az adenomák gócai mérsékelten növekedtek, de a nagy dózisú hím patkányokban nem volt karcinóma. Az atípusos tubulus-hiperplázia és adenomák gócainak mérsékelt növekedése a CPN exacerbációjával járt együtt.
5. ábra: A karcinóma tipikus keresztmetszete a kvercetin vizsgálatban nagy dózisú férfiaknál. A daganatot amfofil és vakuolizált sejtek jól körülhatárolható lebenyei jellemzik, központi degenerációval. Kétségtelenül egy AV-daganatról van szó, amelyet ki kell zárni a vizsgálati cikk által kiváltott daganatok számából. (Hard et al., 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608 jóvoltából és abból adaptálva).
Cisztás tubulusok a CD{0}} egérben:Ez a szerző számos alkalommal találkozott hajlamossággal a CD{0}} egérben magányos vagy szórványos ciszta kialakulására.vese-tubulusoka kéregben (Hard GC, nem publikált megfigyelések). Úgy tűnik, hogy ez a helyzet vesetubulus-adenomák és banális karcinómák kialakulásához vezet. A daganatok gyengén bazofilek, és kezdetben a kéregben helyezkednek el, ahol a szórványos cisztás tubulusok találhatók. Egy vizsgálatban a hyperplasia és a korai adenomaképződés köztes stádiumai voltak a cisztás tubulusokban, ami határozott kapcsolatot biztosít a cystás tubulus és a vesetubulus neoplázia között. A cisztás tubulusok előfordulása azonban nem korrelált a vizsgált cikknek való kitettséggel, hanem spontán módon minden csoportban előfordult, beleértve a kontroll egereket is. A daganatok a legelterjedtebbek a nagy dózisú hím egerekben voltak, de ez nagyon magas dózis volt, amely meghaladta a hatósági irányelveket a nagy dózisok kiválasztására vonatkozóan. Egy ilyen magas expozíció valószínűleg az anyagcsere-utak telítettségét eredményezné, ami nagyon eltérő metabolikus profilokat eredményezne, mint a reális expozíciós körülmények között, így hajlamosítana a biológiai stresszre13, 14, 15. Ezenkívül a tesztcikk egyetlen időpontban sem idézett elő vesetubulussejt-sérülés patológiás jelét, beleértve a 4., 52. és 104. hetes expozíciót sem. Nem volt megnövekedett mitotikus válasz semvese-tubulusok, ami akkor következett volna be, ha bármilyen kémiailag kiváltott kompenzációs tevékenység lett volna a kémiailag károsodott tubulus epitélium pótlására. Arra a következtetésre jutottak, hogy ebben az egérvizsgálatban a vesetubulus-daganatok a kóros sejtbéléssel rendelkező cisztás tubulusok spontán kifejlődésének tulajdoníthatók, valószínűleg genetikai aberráció eredményeként. Ez az eset a vesetubulus-daganatok spontán kifejlődésének egy másik példája, amely nem tulajdonítható a vizsgálati cikkre adott válasznak.
cisztanche kivonat javítja a veseműködést
Karyomegália:Jelentősen megnagyobbodott mag avese-csatornaA kariomegaliaként ismert sejtre (6. ábra) régóta úgy tekintettek, mint egy olyan kedvezőtlen leletre, amely előre jelezheti a kariomegália kialakulását.vese-csatornadaganatokés azonosítsa az indukáló vegyi anyagokat, mint potenciális vese rákkeltő anyagokat16, 17, 18, 19, 20. A szerző 2018-ban végezte el a laboratóriumi állatok és emberek kariomegáliájának irodalmi áttekintését21. Legalább 50 vegyi anyagról/anyagról számoltak be, amelyek patkányokban váltják ki ezt a nukleáris elváltozást, de ez sokkal ritkábban fordul elő egereknél és más laboratóriumi állatoknál21. Számos olyan vegyi anyag, amely ezt a változást kiváltja patkányokban, nem fejti ki ugyanazt a hatást más fajokban. A patkányoknál különösen erős a táplálékkomponens, a lizinoalanin és a mikotoxin, az ochratoxin A. Mindkét vegyületet más laboratóriumi állatfajokon is tesztelték, negatív eredménnyel. A svájci egerek túlzottan nagy dózisú, 10,{10}} ppm lizinoalanin etetésére volt szükség ahhoz, hogy ebben a fajban minimális kariomegáliás választ váltsunk ki, szemben a patkányok 50 ppm-es 22-esével. Az irodalom áttekintése azt mutatja, hogy a patkány hajlamos kariomegália kialakulására a kémiai toxicitásra adott válaszként21. Ez az irodalmi áttekintés azt is kimutatta, hogy a patkányvese karyomegália nem megbízható előrejelzőjevese-tumorfejlődés.
6. ábra: A vesetubulus-sejt-kariomegália egy abnormálisan megnagyobbodott tubulussejt-mag. Javasoljuk, hogy ezt a diagnózist az oktoploid vagy annál magasabb magokra tartsák fenn. (Hard et al., 2000, Toxicol Sci 53: 237-244 jóvoltából és abból adaptálva).
A vesetubulusok magméretének szerény növekedése nem korlátozódik a kémiai expozícióra, hanem bizonyos fiziológiás körülmények között is előfordul. Évtizedek óta ismert, hogy általában a nukleáris térfogat megduplázódik a 23-as ploiditás minden egyes növekedésével. A sejtciklus során a ploiditás 2n-ről 4n-re változik a DNS-szintézis (S) fázisában, ami a G2 fázis. A nukleáris méret növekedése (akár megkétszereződhet) olyan kóros állapotokban is, mint az átmeneti vese ischaemia 24 és az egyoldali nephrectomia után25. Ezért a vesetubulus-kariomegália diagnosztizálásának küszöbét olyan ploidia szinten kell beállítani, amely megkülönbözteti a kórost a normálistól. A vesetubulus kariomegália diagnosztizálásához javasolt, hogy ez a küszöb legalább négyszerese a normál tubulus magméretének (oktoploid).
A karyomegalia ritka az emberi vesékben, és a vesebiopsziában vagy a szövet boncolásában megfigyelt esetek olyan betegektől származnak, akiknek genetikai állapota karyomegaliás interstitialis nephritis (KIN) van. Zhou és 43 társszerző26 kimutatta, hogy ezt az állapotot a FAN1 gén autoszomális recesszív mutációja okozza, amely fehérje a DNS intersticiális keresztkötéseinek javításában működik a Fanconi vérszegénység DNS-károsodási válaszútjában. Alkalmanként az emberi vesében előforduló karyomegáliát is megfigyeltek olyan HIV-betegeknél, akik vírusellenes gyógyszert, a tenofovirt kaptak, de ez az összefüggés ellentmondásosnak tűnik27. Bár a patkányok egyedülállóan hajlamosak a kémiailag kiváltott toxikus károsodásra vesetubulus-kariomegáliával reagálni, a patkányok vesetubulus-kariomegáliája nincs következetesen összefüggésben a vesetubulus-daganatok vagy prekurzoraik kialakulásával21. Ezért a patkányvese kariomegáliáját a vegyi anyagok vese karcinogén potenciáljának pontatlan előrejelzőjének tekintik.
cistanche flavonoidok daganatellenes és rákellenes
Hivatkozások
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A és Gaylor DW. Spontán vesetubulus karcinóma Fischer 344 patkány alomtársaknál. Pathol állatorvos. 32: 419-422. 1995.
11. Grófok JL és Goodman JI. A dózis kiválasztásának alapelvei és a rákkeltő bioassay extrapolációja: a dózis befolyásolja a mechanizmust. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B, and Timchalk C. Az abszorpció, eloszlás, metabolizmus megszerzése és alkalmazása, és kiválasztási (ADME) adatok a mezőgazdasági kémiai biztonsági értékelésekben. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. JS busz. „A dózis teszi a mérget”: a hatásmechanizmus (mechanisztikus) kutatásának kulcsfontosságú következményei a 21. toxikológiai paradigmában. Jelenlegi Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Hisztokémiai változások a patkánymájban Senecio és tioacetamid mérgezés esetén. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ és Saunders LZ. Rágcsálók nehézfém-nefropátiája. Pathol állatorvos. 15. melléklet: 51-87. 1978.
16. Dees JH és Kramer RA. A patkányokban a klorozotocin egyszeri adagjai által okozott nefrotoxicitás szekvenciális morfológiai elemzése. Toxicol Pathol. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N és további 6 ember. A fenacetin gyenge genotoxikus vegyületként működik, elsősorban a DNS-javítás-hiányos Xpa egerek veséjében. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Nemzeti Toxikológiai Program Nem neoplasztikus elváltozások atlasza. Research Triangle Park, NC. Nemzeti Toxikológiai Program, NIEHS, NIH. 2015.
19. Kemény GC. A vesetubulus-kariomegália kritikai áttekintése a nem klinikai biztonsági értékelési vizsgálatokban és jelentősége a humán kockázatértékelésben. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P és Beems RB. Élelmiszer-fehérjék lúgos kezelésének toxikológiai vonatkozásai, In: Biochemical Aspects of New Protein Food. Szimpózium 3. 1978.
21. Inkább LJ. A magméret jelentősége a fiziológiai és kóros folyamatokban. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S és Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Virchows Arch Path Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A és 41 másik személy. A Fan1 mutációk karyomegáliás intersticiális nephritist okoznak, összekapcsolva a krónikus veseelégtelenséget a hibás DNS-károsodás helyreállításával. Nature Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F és Molina JM. Tenofovirral összefüggő nefrotoxicitás humán immundeficiencia vírussal fertőzött betegeknél: három veseelégtelenség, Fanconi-szindróma és nefrogén diabetes insipidus eset. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
