Ⅱ rész Az alacsony nátriumtartalmú étrend és a spironolakton hatékonysága és biztonságossága 1-3stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: kísérleti tanulmány

Eredmények

1. A beteg diszpozíciója és jellemzői

452 beteg alkalmasságát értékeltük. Ezek közül 368-at kizártak aláírt, tájékozott beleegyezés hiánya (n=42), jelenlegi szteroid- vagy immunszuppresszáns terápia (n=300), előrehaladott daganatok (n. felülvizsgálatra küldve (n =5) miatt) , távoli tartózkodási hely kényelmetlen- =11), és egyéb okok miatt (n=10). Összesen 84 beteget randomizáltak három csoportba, csoportonként 28 beteggel, és megkezdték a bejáratási időszakot, hét visszavonulással. Végül 77 beteg kezdte meg a beavatkozási időszakot, köztük 27, 26 és 24 az alacsony nátrium- és placebo-, közepes nátrium- és SPL-, illetve alacsony nátrium- és SPL-csoportokban. Az intervenciós időszakban két beteg és egy beteg kilépett a közepes nátrium- és SPL-csoportból, illetve az alacsony nátrium-plusz SPL-csoportból. Összesen 74 beteg fejezte be a 12 hetes beavatkozást (1. ábra).

Ez a 74 beteg 39 férfiból és 35 nőből állt. Diagnózisaik a következők voltak: 40 IgA nephropathiás, két membranosus nephropathiás beteg, két mesangialis proliferatív glomerulonephritisben szenvedő beteg, egy minimális változásos betegségben szenvedő beteg és 29 krónikus glomerulonephritisben szenvedő beteg, másként nem részletezett. Hatvanhárom beteg 1–2 stádiumú, 11 beteg pedig 3a stádiumú volt. Az alacsony nátrium plusz SPL csoportban két olyan beteg volt, akik cukorbetegségben szenvedtek (az egyik betegnek öt éve, egy másiknak három éve volt cukorbetegsége). Nem volt szignifikáns különbség a nemben, életkorban, testtömegindexben (BMI), 24-h vizeletfehérje, eGFR, Scr, BUN, vérnyomás, táplálkozási, metabolikus, gyulladásos és egyéb biomarkerekben a kiindulási három csoport között. (Asztal 1).

Ami a vizsgálatban részt vevő betegek sószintjét illeti, a 24 órás UNa-szint mediánja (tartománya) a 4., 8. és 12. héten 115 (93 150) mmol/d és 125 (91 156) mmol/d, 145 (110 217) között ingadozott. () alacsony nátriumtartalmú plusz SPL csoportok, ill. Az S1 kiegészítő táblázat azt mutatja, hogy nem volt különbség a 24 órás UNA-ban a három csoport között a kiindulási értéknél (P=0,598), de a 24 órás UNA szignifikánsan magasabb volt a közepes nátrium- és SPL-tartalmú csoportban, mint a alacsony nátrium plusz placebo (P=0,024) és alacsony nátriumtartalmú plusz SPL csoport (P=0,007). Az S2 kiegészítő táblázat azt mutatja, hogy a kiinduláskor nem volt különbség az Una/Cr értékben a három csoport között (P=0,303), de az UNA/Cr szignifikánsan magasabb volt a közepes nátrium- és SPL-tartalmú csoportban, mint a alacsony nátriumtartalmú plusz placebo (P=0,011) és alacsony nátriumtartalmú plusz SPL csoport (P=0,006).

Kattintson ide a vásárláshozCistanche kiegészítők

2. Hatékonyság

12 hetes beavatkozás után elsődleges végpontként (ITT-készlet) a 24-h vizeletfehérje csökkent 0,37-ről (0,23, 0,7{{). 8}}) {{10}},23-ra (0.16, {{20}},51) az alacsony nátriumtartalmú plusz placebo csoportban (P{ {15}}.004). A Te 24-h vizeletfehérje 0,44-ről (0,33, 0,71) 0,29-re (0) csökkent. 17, 0.50) a közepes nátrium plusz SPL csoportban (P=0.020). A Te 24-h vizeletfehérje 0,35-ről (0,26, 0,73) 0,31-re (0,22, 0,60) csökkent az alacsony nátrium- és SPL-csoportban (P=0,013). Nem volt szignifikáns különbség a három csoport között a beavatkozás utáni 24-óra vizeletfehérje mennyiségének változásában a kezelés előtti értékekhez képest (P=0,760), amint azt a 2. táblázat mutatja.

Az alacsony nátriumtartalmú plusz placebo csoportban a 24-h vizelet fehérje/kreatin aránya 30,54-ről (18,83, 77,38) 25,40-re (14,12, 50,71) (P=0,012) csökkent. Eközben a 24-h vizelet fehérje/kreatin aránya 54.00-ról (28,77, 81,30) 24,72-re (18,49, 44,10) és 33,12-ről (25,90, 58,68) (25,90, 58,620) 15,9-re (25,9) csökkent. 62,39) a közepes nátrium- és SPL- (P=0.011), illetve az alacsony nátrium- és SPL- (P=0.026) csoportokban. Ami a beavatkozás előtti és utáni változásokat illeti, nem volt különbség a három csoport között (P=0.118). A másodlagos végpont, az eGFR szintén nem mutatott szignifikáns különbséget a három csoport között. Ezenkívül a 24-h vizeletfehérje PP-készlet elemzésével elért eredményei hasonlóak voltak az ITT-készletéhez (PP-készlet; 3. táblázat).

3. Biztonsági és egyéb mutatók

During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Három beteg (egy 2-es stádiumú CKD-ben és két 3a-stádiumú CKD-s beteg) megemelkedett vér káliumszinttel rendelkezett azonban az alacsony nátrium- és SPL-csoportban. A vér káliumszintjének növekedési tartománya 5,18-5,24 mmol/l volt. Az étrendi jelentések kimutatták, hogy ez a három beteg magas káliumtartalmú ételeket evett. A vér káliumszintje 4,46-4,87 mmol/l-re csökkent, miután étrendi útmutatást adtak anélkül, hogy bármilyen gyógyszermódosításra lett volna szükség.

Nem figyeltek meg gynecomastiát vagy szexuális diszfunkciót a közepes nátrium- és SPL-csoportban, valamint az alacsony nátrium-plusz SPL-csoportban. Egyetlen betegnél sem figyeltek meg szignifikáns kóros változást a vérrutinban, a májműködésben, az EKG-paraméterekben és egyéb rutin biztonsági mutatókban. Ezenkívül a vizsgálat során nem figyeltek meg progresszív veseműködési zavart (eGFR 30 százalékkal csökkent) vagy bármilyen okból bekövetkező halált.

Herba Cistanche

Az intervenciós időszakban a táplálkozási, anyagcsere- és gyulladásos markerek, valamint a vérnyomás mindhárom csoportban stabil volt. Az ALB szintek az alacsony nátriummal és a placebóval kezelt csoportban csökkentek 12 hetes beavatkozás után, de mindegyik a normál tartományba esett. A TC- és LDL-C-szint az alacsony nátrium- és placebo-csoportban szignifikánsan csökkent (mindkettő p{3}},001), míg az alacsony nátrium- és placebo-csoportban az LDL-C-szint a beavatkozás után szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a másikban. két csoport (mindkettő p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).

Vita

A tanulmány legfontosabb észrevételei a következők. Először is, az alacsony nátriumtartalmú diétát (3.0 g/d sót) tartó betegeknél nem jelent további előnyöket az SPL hozzáadása. Másodszor, az SPL kis dózisai előnyösek lehetnek a gyenge nátrium-korlátozásban szenvedő betegek számára.

Alapkezelés mellett a {{0}}h vizelet fehérje/kreatin aránya szignifikánsan csökkent mindhárom ITT vagy PP csoportban 12 hetes beavatkozás után, de nem volt szignifikáns különbség a három csoport között. (P > 0,05). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a nátriumkontroll és/vagy az SPL vesevédő hatást fejthet ki az 1-3a stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél.

Kevés klinikai tanulmány értékelte a sóbevitel és az MRA beadása közötti kapcsolatot, és egy irodalmi áttekintés nem talált kapcsolódó randomizált, kontrollált vizsgálatokat. A közelmúltban végeztek egy post hoc elemzést az MRA hatékonyságáról, amely az eplerenone kombináció és a hagyományos vérnyomáscsökkentő szerek vizeletből történő nátrium-kiválasztása alapján történt az EVALUATE vizsgálatban [35]. Ebben a vizsgálatban a populációban CKD-ben és magas vérnyomásban szenvedő, de cukorbetegségben nem szenvedő betegek vettek részt, és az alapkezelés az ACEI és/vagy az ARB volt. Az eredmények azt mutatták, hogy az eplerenonnal kezelt betegeknél a legmagasabb nátriumkiválasztás harmadában szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a vizelet albumin-kreatinin aránya (UACR), mint a placebót szedő alanyoknál ugyanabban a harmadban (-22,5% vs. plusz 21,8%, p{{6). }}.02). Bár ezt az eltérést sem a legalacsonyabb harmadban (-10,2 százalék vs. -0.84 százalék, p=0.65), sem a középső harmadban (-19,5 százalék vs. plusz 9,5 százalék) nem figyelték meg, p=0.22). Ezek a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az MRA terápiás hatása összefügg a sóbevitellel. Magas vizelet-nátriummal rendelkező betegeknél az MRA antiproteinurikus hatása szignifikánsabb volt, mint a placebóé, míg az alacsony vizelet-nátriumtartalmú betegeknél az antiproteinurikus hatás nem különbözött szignifikánsan [35]. Ez a következtetés megerősítette megállapításainkat. A lehetséges mechanizmus a következő. A sóterhelés fokozhatja a vese MR aktiválási útvonalát azáltal, hogy aktiválja a Rac1-et anélkül, hogy növelné a keringő aldoszteronszintet, magas vérnyomást és vesekárosodást okozva; eközben az MRA blokkolja ezt az utat, gátolja a magas sóbevitellel összefüggő vesekárosodást, legyőzi a sóval kapcsolatos rezisztenciát a rutin RAS blokád kezeléssel szemben, és vesevédő szerepet játszik [36]. Hasonló eredményeket találtak refrakter hipertóniában szenvedő betegeknél. Minél magasabb a sóbeviteli szint, annál nagyobb a vérnyomás válasza az SPL-kezelésre, ami arra utal, hogy az MRA antagonizálhatja a magas sóbevitel okozta vérnyomás-emelkedést [37].

Cistanche tabletták

Egyszerű és költséghatékony kezelésként az étkezési só korlátozása késlelteti a CKD progresszióját. A CKD-ben szenvedő betegek azonban mindennapi életük során rosszul tartják be az alacsony sótartalmú étrendet. Az adatok azt mutatták, hogy az átlagos 24 órás vizelet nátrium-kiválasztás CKD-ben szenvedő betegeknél 144 és 200 mmol/d között van [3, 38-41]. Még a klinikai vizsgálatok során is kihívást jelent a só korlátozása. Az átlagos napi sófogyasztás 9-13 g/nap a CKD klinikai tanulmányaiban eddig [42]. Az SPL hozzáadása a kezelési rendhez potenciális új stratégia lehet olyan krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akik nem tudják elérni az ideális sókorlátozási célt.

A hiperkalémia a fő káros mellékhatás az MRA-t szedő betegeknél, különösen ACEI-vel és/vagy ARB-vel kombinálva. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az ACEI-vel és/vagy ARB-vel kombinált MRA-kezelést követően a hyperkalaemia kockázata magasabb, mint az ACEI és/vagy ARB önmagában történő alkalmazása esetén [22, 23, 43–46]. Epstein et al. 268 betegnél gondosan értékelték a hyperkalaemia előfordulását, és a vér káliumszintje nem mutatott szignifikáns változást az MRA-ban ACEI-vel kombinálva, összehasonlítva az ACEI-vel önmagában [47]. Ebben a vizsgálatban a 12-hetes beavatkozási időszak alatt nem volt hyperkalaemia a közepes nátrium- és SPL-es, illetve az alacsony nátrium- és SPL-tartalmú csoportokban. A korábbi kutatások még az ESRD-ben szenvedő betegek esetében is azt sugallták, hogy a kezelés biztonságos, feltéve, hogy a gyógyszeres indikáció pontos és szigorú monitorozási paramétereket alkalmaznak [48].

Az aldoszteron androgén- és progeszteronreceptorokkal való kombinációjából eredő gynecomastia gyakran az SPL mellékhatásaként jelent meg, ami korlátozza annak klinikai hasznosságát. A RALES vizsgálatban az SPL-vel kezelt betegeknél a gynecomastia incidenciája 9 százalék volt, szemben a placebo karon 1 százalékkal [49]. A szelektív MRA EPL alkalmazása csökkentheti ezeket a kockázatokat és egyéb mellékhatásokat [50]. Ezenkívül a furanon, egy nem szteroid, szelektív mineralokortikoid receptor antagonista csökkentette a CKD progressziójának és a kardiovaszkuláris események kockázatát CKD-ben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest a FIDELIO-DKD vizsgálatban; eközben a mellékhatások általános aránya hasonló volt mindkét csoportban [51]. Ebben a vizsgálatban a nem szelektív MRA SPL-t 20 mg/nap dózisban adták be, és a vizsgálat során nem találtak jelentős nemkívánatos eseményeket a közepes nátrium-plusz SPL és az alacsony nátrium- és SPL-tartalmú csoportokban.

Ebben a klinikai vizsgálatban számos korlátozást az alábbiak szerint jegyeztek meg. Először is, bár ez egy prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat volt (a gyógyszerbeadást vak módszerrel végezték), a sóbevitelt nem lehetett vakítani. Másodszor, etikai elvek alapján ebben a vizsgálatban nem állapítottak meg magas sótartalmú csoportot (orális sótabletta) a bizonyítottan magas sóval összefüggő vesekárosodás miatt. Harmadszor, a legtöbb betegnek alacsony dózisú ARB-t adtak, és a sókorlátozás önmagában vagy az MRA-val kombinált sómegszorítás független hatása nem magyarázható. Negyedszer, ez egy egyközpontú kísérleti vizsgálat volt, viszonylag kis mintaszámmal, viszonylag normális vesefunkcióval és rövid követéssel, ami korlátozta a hatékonyság és a hosszú távú biztonságossági profil értékelését. Ötödször, a különböző végpontokra vonatkozóan nem szereztek hosszú távú adatokat. E korlátok alapján nagyobb, többközpontú klinikai vizsgálatokra van szükség hosszabb követési idővel a nátrium-korlátozás és az MRA-k hatásainak és biztonságosságának további értékeléséhez.

Cistanche hatásai

Következtetés

Alacsony nátriumbevitel mellett az ARB SPL-lel kombinálva nincs további előnye a vizelet fehérjeszintjének csökkentésében, mint az ARB önmagában. Felesleges az SPL-t hozzáadni azoknál a betegeknél, akiknek kielégítő a nátrium-korlátozása, elkerülve ezzel az SPL nemkívánatos eseményeit. Rossz nátrium-korlátozásban szenvedő betegeknél az alacsony dózisú SPL kiegészítése terápiás előnyökkel járhat a 24-h vizeletfehérje csökkentésében. A rövid távú, alacsony dózisú SPL és az ARB kombinációja biztonságos az 1-3a stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél, de a vér káliumszintjét gondosan ellenőrizni kell.

A Cistanche kivonat hatása krónikus vesebetegségben szenvedő betegekre

A Cistanche kivonat egy hagyományos kínai gyógynövény, amely a krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegek potenciális terápiás előnyei miatt hívta fel magára a figyelmet. A CKD egy progresszív állapot, amelyet a vesefunkció hanyatlása jellemez, ami olyan szövődményekhez vezethet, mint a szív- és érrendszeri betegségek és a végstádiumú veseelégtelenség. A Cistanche kivonat különféle aktív összetevőket tartalmaz, például fenil-etanol-glikozidokat, poliszacharidokat, iridoidokat és echinakozidokat, amelyekről kimutatták, hogy gyulladásgátló, antioxidáns és anti-apoptotikus tulajdonságokkal rendelkeznek.

Tanulmányok kimutatták, hogy a Cistanche kivonat segíthet a veseműködés javításában és a vesekárosodás súlyosságának csökkentésében, esetleg a szövetek regenerációjának elősegítésével és a sejt apoptózisának megelőzésével. A CKD állatmodelljeiben a Cistanche kivonattal végzett kezelés a szérum kreatinin- és a vér karbamid-nitrogénszintjének jelentős csökkenéséhez vezetett, miközben növelte a GFR-t és a veseszövet tömegét.

Ezenkívül a Cistanche kivonatról azt feltételezték, hogy védőhatással rendelkezik az akut vesekárosodással szemben, és megakadályozza a vese kalcium-oxalát kristályok képződését, amelyek gyakran megfigyelhetők vesegyulladásban (vesekövekben) szenvedő betegeknél.

Bár továbbra is szükség van további kutatásokra a Cistanche kivonat biztonságosságáról és hatékonyságáról a CKD kezelésében, ezek az eredmények azt sugallják, hogy ígéretes kiegészítő terápia lehet más hagyományos kezelésekkel, például étrend-módosításokkal és gyógyszeres kezeléssel együtt. Mint mindig, most is fontos, hogy beszéljen egy egészségügyi szakemberrel, mielőtt bármilyen új kiegészítést adna az étrendhez.

Hivatkozások

35. Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K et al. A mineralokortikoid receptor blokád elnyomja az étrendi só által kiváltott ACEI/ARB-rezisztens albuminuriát nem cukorbetegségben szenvedő magas vérnyomásban: a vizsgálat értékelésének részelemzése. Hypertens Res. 2019;42:514–21.

36. Shibata S, Ishizawa K, Uchida S. Mineralokortikoid receptor mint terápiás célpont krónikus vesebetegségben és magas vérnyomásban. Hypertens Res. 2017;40:221–5.

37. Ghazi L, Dudenbostel T, Lin CP, Oparil S, Calhoun DA. A vizelettel történő nátriumkiválasztás előrejelzi a spironolaktonra adott vérnyomásreakciót rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, függetlenül az aldoszteron státusztól. J Hipertónia. 2016;34:1005–10.

38. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C és mások. A kardiovaszkuláris kockázat globális megközelítése krónikus vesebetegségben: valóság és beavatkozási lehetőségek. Kidney Int. 2006;69:538–45.

39. Van Zuilen AD, Wetzels JF, Bots ML, Van Blankestijn PJ, Group MS. MASTERPLAN: egy tanulmány az ápolónők szerepéről egy multifaktoriális beavatkozásban, amely csökkenti a szív- és érrendszeri kockázatot krónikus vesebetegeknél. J Nephrol. 2008;21:261–7.

40. Kutlugun AA, Arici M, Yildirim T, Turgut D, Yilmaz R, Altindal M és társai. Napi nátriumbevitel krónikus vesebetegeknél a nefrológiai klinika utánkövetése során: megfigyeléses vizsgálat 24-órás vizelet nátriumméréssel. Nephron Clin gyakorlat. 2011;118:c361–6.

41. Kang SS, Kang EH, Kim SO, Lee MS, Hong CD, Kim SB. Az átlagos vizelet nátriumkoncentrációjának használata a napi nátriumbevitel becslésére krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Táplálás. 2012;28:256–61.

42. Krikken JA, Laverman GD, Navis G. Az étrendi nátrium korlátozás előnyei a krónikus vesebetegség kezelésében. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:531–8.

43. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat az aldoszteron receptor antagonista spironolakton hatásáról tartós proteinuriában szenvedő betegeknél, akik hosszú távú angiotenzin-konvertáló enzim-gátló terápiában részesülnek, angiotenzin II receptor blokkolóval vagy anélkül. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:256–62.

44. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D, et al. Spironolakton 2-es típusú diabéteszes nefropátiában: A proteinuriára, a vérnyomásra és a vesefunkcióra gyakorolt ​​​​hatás. J Hipertónia. 2006;24:2285–92.

45. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. A spironolakton hozzáadásának előnyös hatásai a diabéteszes nephropathia javasolt vérnyomáscsökkentő kezeléséhez: randomizált, kettős maszkos, keresztezett vizsgálat. Cukorbetegség gondozása. 2005;28:2106–12.

46. ​​Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L és mások. A spironolakton jótékony hatása diabéteszes nephropathiában. Kidney Int. 2005;68:2829–36.

47. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R és munkatársai. Az eplerenonnal végzett szelektív aldoszteron blokád csökkenti az albuminuriát a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940–51.

48. Lyubarova R, Gosmanova EO. Mineralokortikoid receptor blokád végstádiumú vesebetegségben. Curr Hypertens Rep. 2017;19:40.

49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A és mások. A spironolakton hatása a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitására. Randomizált Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341:709–17.

50. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B és mások. Az eplerenon, szelektív aldoszteron-blokkoló szívizominfarktus után bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2003;348:1309–21.

51. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P és mások. A Finerenone hatása a krónikus vesebetegségek kimenetelére 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2020;383:2219–29.

Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen és Yongjun Wang