Elérhető terápiák RCC és CKD kezelésére

A klinikai gyakorlatban a két patológia eltérő eredményeket mutat. Ha korai stádiumban észlelik, az RCC-kezelés jó prognózist kínál. A tumorreszekció a korlátozott RCC első vonalbeli kezelése, és lehetővé teszi a daganat eltávolítását, amely korlátozott hatással van a vesefunkcióra. Az előrehaladott RCC rosszabb prognózissal jár, az RCC-ben szenvedő betegek körülbelül egyharmadánál metasztatikus daganatot diagnosztizáltak. A CKD progresszív betegség, nagyon korlátozott kezelési lehetőségekkel. Becslések szerint világszerte körülbelül minden tizedik felnőtt szenved valamilyen krónikus vesebetegségben. Az életmód diétán és vérnyomás-szabályozáson keresztül történő kezelése, valamint a fizikai aktivitás fenntartása továbbra is a legjobb megoldás a hatás minimalizálására és a veseműködés hanyatlásának lassítására. Ennek ellenére a CKD gyakran vesepótló kezelést igénylő veseelégtelenséghez vezet, kezdve a dialízissel, és végül veseátültetéshez vezet. A vesesejtes karcinóma alattomos és nehéz diagnosztizálni, mert kezdeti szakaszában tünetmentes. Úgy tűnik, hogy ez a patológia még a középső és előrehaladott stádiumban sem zavarja a normál veseműködést, így a vesefunkció értékelésére általánosan használt markerek, mint például a glomeruláris filtrációs ráta (GFR), anémia és a szisztémás nátrium csökkenése nem hatékonyak a kimutatásban. . A legtöbb RCC esetet véletlenül találják meg, amikor a betegek diagnosztikai képalkotáson (pl. ultrahang, tomográfia) vesznek részt, független okokból.

Általában a veseelégtelenség magas kockázatának kitett embereknél mutatnak ki daganatokat (pl. magas vérnyomás, cukorbetegség), és ezeknél a betegeknél vesekárosodást kell vizsgálni. Az elmúlt két évtizedben az RCC kezelése, nevezetesen előrehaladott stádiumában, óriási fejlődésen ment keresztül. Azok a betegek, akiknek korábban rossz klinikai prognózisuk volt, főként két új gyógyszercsoportból, az immunkontroll-gátlókból (ICI) és a politirozin-kináz-inhibitorokból (TKI) részesültek. Az ICI nagy bio-immunterápiás molekulák, akár teljes antitestek, akár antigénkötő fragmentumok (Fab), amelyek blokkolják a t-sejtek checkpoint-receptorainak kötődését a megfelelő membránligandumokhoz. Az ellenőrzőpont receptorok szabályozzák az immunválaszt, segítve a t-sejteket, hogy különbséget tudjanak tenni az autológ, egészséges és idegen sejtek között normál fiziológiás körülmények között, és megakadályozzák az aránytalan immunkaszkád reakciókat. Az RCC sejtek megvédik magukat az immunrendszertől azáltal, hogy specifikus ellenőrzőpont ligandumokat mutatnak be membránjaikon. Az ICI-k elősegítik a t-sejt aktiválódását és sejthalál utakat indukálnak a tumorsejtekben azáltal, hogy az RCC-t betegség szövetként teszik fel. A TKI egy kis molekulájú gyógyszer, amely a kulcsfontosságú sejtfolyamatokat szabályozó specifikus tirozin-kináz fehérjék aktivitását célozza meg. Az RCC kezelésében hatékony TKI-k a VEGF receptorok különböző altípusait célozzák meg, és blokkolják azok angiogén aktivitását. Ezek a gyógyszerek megakadályozzák, hogy a vaszkuláris endoteliális sejtek reagáljanak az RCC által kiválasztott VEGF-re, rontva a tumor angiogén aktivitását és vérellátását, és így akadályozva a tumor proliferációját. Ezenkívül a rapamicin (mTOR) inhibitorok emlős célpontjait használják az RCC kezelésére [27]. Az mTOR útvonal a VEGF szintézis upstream szabályozója, és központi szerepet játszik a sejtproliferációban és -differenciálódásban [28]. Gátlása gátolja a VEGF felszabadulását és gátolja a rákos sejtek proliferációját, ebből fakadóan az mTOR inhibitorok előnye az RCC-ben. A jelenlegi első vonalbeli farmakológiai beavatkozások az RCC kezelésére, a betegség súlyosságától és a diagnózis felállításának kockázati tényezőitől függően, magukban foglalják az ICI- és TKI-terápia vagy a különböző ICI-molekulák (Nivolumab és Ipilimumab) kombinációját [29]. 2021-től az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az Egyesült Államok Szövetségi Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) körülbelül 15 molekulát hagyott jóvá egyedi hatóanyagként vagy kombinációban az RCC kezelésére [30,31].

Kattintson ide, hogy megtudjaa Cistanche előnyei a vesék számára

Ezzel a helyzettel ellentétben az első molekula, amely kezeli a CKD progresszióját, az FDA, amelyet 2021-ben hagytak jóvá. A dapagliflozin a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kezelésére kifejlesztett (és jóváhagyott) nátrium-glükóz transzporter protein 2 (SLGT2) inhibitor. . Csökkenti a vércukorszintet azáltal, hogy megakadályozza az RPTEC által szűrt glükóz visszaszívódását a vesékben. A gyógyszert a krónikus vesebetegség kezelésére használták fel, miután jelentősen csökkentették a veseelégtelenség kockázatát és a végstádiumú vesebetegség kialakulását T2D-s vagy anélküli betegeknél [32]. A glükózfelvétel blokkolása mellett az SLGT2 gátlása az RPTEC-ben csökkenti a nátriumfelvételt. , ezáltal csökken a nátrium-kálium-ATPáz (Na/ k - ATPáz) kiáramlási pumpa munkaterhelése. A Na/ k -ATPáz nagymértékben expresszálódik az RPTEC-ben, és elengedhetetlen a fiziológiájukhoz (pl. az elektrokémiai gradiensek fenntartása, az SLGT2-vel összhangban lévő aktivitás és az ozmotikus egyensúly). Becslések szerint ezek a pumpák a sejtek ATP-termelésének több mint egyharmadát fogyasztják [33]. Úgy tűnik, hogy a Na/k-ATPáz aktivitás leszabályozása előnyös a vese fiziológiájában, mivel minimalizálja az energiaigényt és mellékesen az O2 sejtek fogyasztását. A csökkent oxigénellátási stressz hatására a HIF fiziológiai szabályozása helyreáll, és a sejtek ellenállóbbá válnak a hipoxiás eseményekkel szemben. Ezen túlmenően, a csökkent nátrium-szekréció a vesevelőben enyhíti az érszűkületet. Ez csökkenti az endoteliális sejtek stresszét, javítja működésüket és minimalizálja az érrendszeri károsodást, miközben helyreállítja a vese oxigénellátását [34]. A dapagliflozin közvetlen farmakológiai beavatkozást jelent a CKD progressziója ellen; mindazonáltal más betegségek kezelésére szolgáló egyéb terápiák is hozzájárulnak a vesekárosodás megelőzéséhez és a CKD kialakulásához. Az antihipertenzív szerek hosszú távú védőhatást fejthetnek ki a vesére azáltal, hogy minimalizálják a magas vérnyomás hatását és elősegítik az értágulatot [35]. Ezen túlmenően a bizonyítékok arra utalnak, hogy az SLGT2 inhibitorok szívvédő hatásúak, mivel gyulladáscsökkentő és antifibrotikus hatásuk van a szívizomsejtekben, amelyek az alacsonyabb intracelluláris nátriumszintből származnak [36]. Az egyik oka annak, hogy a CKD kezelési lehetőségei állítólag nagyon korlátozottak, az a patofiziológiájának korlátozott ismerete. A vesefunkció életkor előrehaladtával járó hanyatlása számos terápiás szer farmakodinámiáját befolyásolja, így kizárja azok potenciális alkalmazását a CKD kezelésében [37].

Leendő új terápiák az RCC számára

Az RCC komplexitása ellenére a PDH-VHL-HIF tengely által vezérelt fenotípusos dedifferenciálódás lényegében magas angiogén aktivitáshoz vezet. Ez a tény, valamint a kiterjedt rákkutatásokból származó bizonyítékok lehetővé tették a célzott terápiák kifejlesztését, nemcsak az RCC, hanem a hasonló szabályozási útvonalú rákos megbetegedések esetében is [38,39]. Ezenkívül a jelenleg fejlesztés alatt álló RCC-gyógyszerek és terápiák túlnyomó többsége új ICI- és TKI-molekulákra, illetve már jóváhagyott gyógyszerek kombinációira összpontosít [34,35]. Ez szemlélteti a jelenleg elérhető terápiák hatékonyságát. Figyelemre méltóak azok a folyamatban lévő kísérletek, amelyek az ICI és egy kísérleti rákvakcina (NCT02950766) kombinálásának hatását vizsgálják. Ennek az új megközelítésnek az a célja, hogy javítsa az immunterápia hatékonyságát, beleértve a kezelésre korlátozottan reagáló betegeket is [40]. A daganatok mutációi neoantigéneket termelnek, amelyek az egyes rákfajtákra specifikus fehérjék. Ellentétben a konzervált immunhisztokompatibilitási antigénekkel, amelyek az emberi populációkban megoszlanak, a neoantigéneket a t-sejtek idegen entitásként ismerik fel, és immunválaszt válthatnak ki [41].

Normális körülmények között azonban olyan tényezők, mint a korlátozott immunsejt-infiltráció, a tumor eredetű t-sejt-szuppresszió és a neoantigén-forgalom korlátozzák ezt a választ. A preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a neoantigéneket kódoló mRNS-alapú vakcinák nagymértékben felerősítik a t-sejt által közvetített tumorsejtek halálát és fenntartják az adaptív immunválaszt [42]. Ezt a hatást annak köszönhetően érték el, hogy a t-sejtek nagy csoportja elindította a neoantigéneket és memória-b-sejteket expresszáló daganatsejtek felismerését. Tekintettel a neoantigének egyedi természetére, az ilyen új terápiák klinikai vizsgálatai személyre szabott gyógyszerstratégiát igényelnek, amelyben daganatmintákat elemeznek, és célzott neoantigéneket szekvenálnak, hogy betegspecifikus mRNS-vakcinákat állítsanak elő [43]. Az RCC viszonylag stabil mutációs rátával és a neoantigének nagy aránya [44], az egyik ígéretesebb ráktípus az ICI-mRNS vakcina-kombinációkban. Ennek a stratégiának az alapelve az ICI immunválasz felerősítése és fenntartása nagyszámú t-sejt aktiválásával, hogy megcélozzák a daganatokat. Ez potenciálisan leküzdheti bizonyos betegek (pl. depressziós immunrendszerű betegek) gyenge ICI-válaszát azáltal, hogy a t-sejteket közvetlenül a daganathoz amplifikálja, megkerülve a tumor immunszuppresszív mikrokörnyezetét. Ennek az új megközelítésnek az egyik kihívása a tumor heterogenitása és a neoantigén depléció esélye, ahol csak a specifikus neoantigénekkel rendelkező tumorsejteket célozzák meg, míg más mutált sejtek sértetlenül szaporodnak [45]. A neoantigénszekvenciák előrejelzésére alkalmas eszközök és a több célpontot tartalmazó vakcinák leküzdhetik ezeket a problémákat, valamint az RCC korai felismerésének és az agresszív rákfenotípusok minimalizálásának következményeit [46].

2021-től a jelenlegi I. fázisú klinikai vizsgálatok a toborzási fázisban vannak, és várhatóan a következő néhány évben hoznak eredményt. Tekintettel arra a tényre, hogy jelenleg nincs RNS-alapú vakcina jóváhagyott rákkezelésre, valamint a páciens-specifikus molekulák hatékony kezeléshez szükséges időn belüli fejlesztése és előállítása kihívások miatt, vitatható, hogy az ICI-mRNS vakcinák gyakorlati alkalmazása még mindig nem lehetséges. több év múlva. Mindazonáltal ez az innovatív terápia újabb jelentős előrelépést jelentene az RCC-ben szenvedő betegek kezelésében.

szabványosított Cistanche

Perspektíva az új kábítószer-módszerek használatáról az RCC-ben és a CKD-ben

A hagyományos molekuláktól jelentősen eltérő biológiai aktivitású, fiziko-kémiai tulajdonságokkal és farmakokinetikájú kísérleti molekulákat (gyakran kis molekuláknak nevezik) informálisan gyakran új gyógyszermodelleknek (NDM) nevezik [63]. Az NDM olyan molekulák nagyon változatos gyűjteményét foglalja magában, amelyek nagy figyelmet keltett a gyógyszergyártók részéről, mivel nagyon nagy hatékonyságot és marginális toxicitást jelentenek [64].

Az NDM-ek egyik kiemelkedő csoportja az RNS-alapú gyógyszerek; úgy tervezhetők, hogy fokozzák vagy blokkolják a célfehérjék expresszióját [65]. A fent említett RCC elleni mRNS vakcina RNS gyógyszernek tekinthető. Az antiszensz oligonukleotidok (ASO-k) nagyon stabil, rövid, egyszálú oligonukleotid szekvenciák, amelyek mRNS-t kötnek és blokkolják a fehérje transzlációját. Az ASO-k úgy alakíthatók, hogy gyakorlatilag blokkolják a kérdéses fehérjék expresszióját [66]. Ezeket a molekulákat akadályozza a korlátozott eloszlás, és hajlamosak felhalmozódni a szövetekben, miközben nagyon lassú eliminációs sebességük van. Érdekes módon az ASO nagy mennyiségben halmozódik fel a vesében, főként a proximális tubulusokban, egy még nem teljesen ismert endocitikus mechanizmuson keresztül [67]. Ezért az ASO-t könnyű hordozónak tartják a terápiás célok elérésében az RPTEC-ben, és az ASO legújabb generációja figyelemre méltó vesebiztonságot mutat [68]. Az autoszomális policisztás vesebetegség (APKD), egy genetikai rendellenesség, amelyet nagy, folyadékkal teli veseciszták képződése jellemez, veseelégtelenséghez vezethet [69]. Genetikai gyökerei és patogenezisének molekuláris mechanizmusai meglehetősen jól ismertek [70]. Az APKD homozigóta egérmodelljében az mTOR komplexet célzó ASO normalizálja a veseműködést, miközben csökkenti a testtömeget és a ciszta méretét [71]. Az Alport-szindróma (AS) egy másik genetikai rendellenesség, amely veseelégtelenséghez vezet, amelyet a IV-es típusú kollagén hiánya jellemez, ami glomerulonephritist eredményez [72]. Az ASO-t a COL4A5 gén (IV. típusú kollagén -5 lánc) expressziójának csonkolására tervezték, és sikeresen javította az X-kapcsolt AS hím állatmodellek túlélési arányát [73]. A veserák területén a VEGF-et célzó ASO sikeresen elősegítette az RCC xenograft tumorok remisszióját [74]. Bár a preklinikai adatok ígéretesek, az ASO fejlesztése összetett, és nagyon specifikus genetikai célpontok azonosítását igényli. Az ASO javult biztonsági profilja ellenére továbbra is aggodalomra ad okot az ASO hosszú távú halmozott patológiás hatása az RPTEC-ben [75], ami az ASO klinikai vizsgálatok lassú előrehaladásának fő oka. A CKD-célpontok keresése során az apolipoprotein L1 (APOL1) genetikai változatait széles körben hozzák összefüggésbe a CKD kialakulásával [76]. Az APOL1 expressziója a podociták elvesztéséhez és mellesleg a vesefunkció elvesztéséhez vezet, és egy nemrégiben megkezdett fázis I. vizsgálat (NCT04269031) elkezdi értékelni az anti-APOL1 ASO potenciálját a CKD kezelésében [77].

a Cistanch hatásaiea vesén

Az antilipotropinek genetikailag módosított lipotropinek, kisméretű, emberhez kötődő fehérjék családja, amelyek mesterséges fehérjék, amelyek antitestutánzóként használhatók [78]. Ezeknek a szintetikus peptideknek az az előnye, hogy a hagyományos monoklonális antitestekhez képest kis méretük (körülbelül a méret 1/8-a). Ez a tény magyarázza az anti-penicillin javított szöveti permeációs tulajdonságait, ami megkönnyíti a gyógyszerleadást és a kiürülési tulajdonságokat, valamint minimalizálja a hosszan tartó expozícióból eredő lehetséges mellékhatásokat [79]. Egy első humán kísérletben, amelyben veserákos betegek vettek részt, az anti-VEGF anti-aszpirin hatékonyan tette kimutathatatlanná a VEGF-et a szervezet keringésében [80]. A későbbi preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az anti-alien gátolta a VEGF által közvetített endoteliális sejtproliferációt, csökkentette a mikrovaszkuláris sűrűséget és növelte az érpermeabilitást. A jóváhagyott anti-VEGF monoklonális antitesthez képest, a bevacizumabhoz képest az anti-idegen analóg magasabb biztonsági profilt mutatott, nem figyeltek meg vérlemezke-aggregációt vagy trombózist [81].

A Proteolysis Targeting Kimérák (PROTAC) kétfunkciós molekulák, amelyek szelektív fehérjedegradációt közvetítenek [82]. A PROTAC két egymáshoz kapcsolódó fehérjekötő doménből áll; az egyik szerkezeti domén az E3 ubiquitin ligázokkal, a másik pedig bármely adott fehérjével lép kölcsönhatásba [83••]. Így a PROTAC-ot úgy tervezték, hogy megkösse az érdeklődésre számot tartó fehérjéket, és az ubiquitin-proteaszóma rendszer aktiválásával lebomlását célozza meg. A PROTAC nagyon specifikus és hatékony a célfehérjék leütésében, farmakokinetikai tulajdonságai közelebb állnak a kis molekulákéhoz, más új gyógyszerekhez képest, és idővel nem halmozódik fel a szövetekben [84]. E molekulák iránt egyre nagyobb az érdeklődés az onkológiai kutatások iránt, tekintettel arra, hogy képesek eltávolítani a rosszindulatú fenotípushoz hozzájáruló, túlszabályozott vagy rendellenes fehérjéket [85]. A PROTAC-kutatás még gyerekcipőben jár, 2008-ban az első jelentés egy E3 ligáz kiméráról [86]. Mindazonáltal a PROTACS iránti érdeklődést az a lehetőség, hogy olyan gyakori betegségek kezelésére dolgozzák ki, amelyekből hiányzik a hatékony kezelés [87]. Ezt bizonyítja az androgénreceptor-degradáló ARV{10}} kifejlesztése, amely jelenleg a dezmoplasztikus rezisztens prosztatarák (NCT03888612) kezelésére irányuló II. fázisú vizsgálat alatt áll [88]. Korlátozott számú tanulmány áll rendelkezésre a PROTACS vesepatológiás alkalmazásáról. Figyelemre méltó a PROTACS-hoz való toborzás fejlesztése [89]. Bár a VHL-lebontó szerek hatástalanok lehetnek a VHL-funkció elvesztésével járó vesesejtes karcinómákban [90], megkerülhetik a VHL-aktivitást, és a HIF-et közvetlenül az ubiquitin ligázokhoz irányítják. Másrészt a VHL-HIF kölcsönhatások kis molekulájú inhibitorait, például a VH298-at fejlesztették ki. Ezek a molekulák utánozzák a hipoxiát és stabilizálják a HIF-aktivitást [91], és előrelépést jelentenek eszköztárunkban a vese hipoxia kezelésére szolgáló farmakológiai beavatkozások jobb megértése és fejlesztése terén, amely az RCC és a CKD gyakori kiváltó oka.

Gyógynövényes Cistanche

Ckövetkeztetéseket

Bár a célzott immunterápiák bevezetése nagymértékben javította az RCC kezelését, nem történt jelentős előrelépés a CKD kezelésében. Mindazonáltal a gyógyszerek következő generációja ilyen áttörésekhez vezethet. A vesebetegség patofiziológiájának jobb és átfogóbb megértése elősegíti az új terápiás célpontok azonosítását, és segít feltárni a DMPK diszpozícióját, metabolizmusát és farmakokinetikáját, valamint egy újszerű, kevésbé áteresztő és egyéb biztonságosságát és hatékonyságát. kémiailag stabil molekulák. A patológiákat, például az APKD-t és még az RCC-t irányító genetikai és molekuláris mechanizmusok ma már meglehetősen jól ismertek, ez a tényező nagyban megkönnyítette a specifikus terápiák tervezését és fejlesztését. a CKD heterogenitása hatékonyan reprezentálja a különböző veseállapotok összességét, ami kihívást jelent a gyógyszeres célpontok tisztázásában. Bár a fibrózis szerepe a CKD-ben ma már nyilvánvaló, hozzájárulása az RCC kialakulásához és progressziójához továbbra is megfoghatatlan. Egyrészt a CKD fibrózisának kezelése javíthatja a vesefunkciót, és megakadályozhatja annak csökkenését a vese tubuláris struktúráinak megőrzésével. Másrészt a fibrózis szerepet játszhat az RCC önvédelem gyulladásos tűzfalában, és ennek csökkentése daganatokat tárhat fel és elősegítheti az immunterápiás aktivitást. A CKD és az RCC közös tényezőinek és szabályozási útvonalainak azonosítása, mint például a hipoxiás válasz moduláció, egy lépés a biomarkerek felfedezése felé, amelyek felhasználhatók a két patológia korai diagnosztizálására és megkülönböztetésére.

Miért jót tesz a Cistanche kivonat a veséknek?

Cistanche tubulosaegyfajta ritka kínai gyógyászati ​​anyag, amely sivatagokban élősködik. Nagy számban tartalmazfenil-etanol-glikozidok, Echinakozid, ésVerbascoside. Ezek az összetevők nagyon hasznosak az emberi veseműködésben. Hosszú távú és ésszerű használataCistanche kivonatváratlan előnyökkel jár a vese számára.

IRODALOM

27. Battelli, C.; Cho, DC mTOR inhibitorok vesesejtes karcinómában. Terápia 2011, 8, 359.

28. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; A Tee, AR mTORC1 HIF-1 és VEGF-A jelzéseket hajt meg több mechanizmuson keresztül, beleértve a 4E-BP1-et, az S6K1-et és a STAT3-at. Oncogene 2015, 34, 2239–2250.

29. Bedke, J.; Albiges, L.; Capitanio, U.; Giles, RH; Hora, M.; Lam, TB; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A.; et al. Az Európai Urológiai Szövetség 2021. évi frissített irányelvei a vesesejtes karcinómára vonatkozóan: Az immunellenőrzési pont gátló alapú kombinált terápiák a korábban nem kezelt metasztatikus tiszta sejtes vesesejtes karcinómák esetében az ellátás standardjai. Eur. Urol. 2021, 80, 393–397.

30. Khetani, VV; Portál, DE; Shah, MR; Mayer, T.; Singer, EA Kombinált gyógyszeres kezelések áttétes tiszta sejtes vesesejtes karcinómára. World J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Bjorklund, J.; Finelli, A.; Zlotta, AR; Hemminki, A. Az előrehaladott vesesejtes karcinóma kezelése: Az immunterápiák általános túlélési előnyeit mutattak, míg a célzott terápiák nem. Eur. Urol. Nyissa meg a Sci. 2020, 22, 61–73.

32. Wheeler, DC; Toto, RD; Stefánsson, BV; Jongs, N.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; et al. A DAPA-CKD vizsgálat előre meghatározott elemzése igazolja a dapagliflozin hatását a jelentős nemkívánatos vese eseményekre IgA nefropátiában szenvedő betegeknél. Kidney Int. 2021, 100, 215–224.

33. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Koenderink, JB Na, K-ATPáz aktivitás modulálja az Src aktivációt: Az ATP/ADP arány szerepe. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2012, 1818, 1269–1273.

34. Salvatore, T.; Caturano, A.; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albanese, G.; Vetrano, E.; Sardu, C.; Marfella, R.; Rinaldi, L.; Sasso, FC A Gliflflozinok szív- és érrendszeri előnyei: Hatás az endothel funkcióra. Biomedicines 2021, 9, 1356.

35. Navis, G.; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, PE ACE-gátlók és a vese. Drug Saf. 1996, 15, 200–211.

36. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E.; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A.; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; et al. Az SGLT2-gátlók hatása a szívelégtelenségre: a patofiziológiától a klinikai hatásokig. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5863.

37. Caturano, A.; Galiero, R.; Pafundi, PC pitvarfibrilláció és stroke. Áttekintés a K-vitamin antagonisták és az új orális antikoagulánsok használatáról. Medicina 2019, 55, 617.

38. Mollica, V.; Di Nunno, V.; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Battelli, N.; et al. A vesesejtes karcinóma újszerű terápiás megközelítései és céljai: Várva a forradalmat. Clin. Drug Investig. 2019, 39, 503–519.

39. Kim, H.; Shim, BY; Lee, S.-J.; Lee, JY; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Von Hippel–Lindau (VHL) tumorszuppresszor génfunkció elvesztése: VHL–HIF útvonal és a metasztatikus vesesejtes karcinóma (RCC) kezelésének előrehaladása. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Személyre szabott rákvakcinák biztonsága és hatékonysága immunellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva a rákkezelésben. Elülső. Oncol. 2021, 1899, 11.

41. Jiang, T.; Shi, T.; Zhang, H.; Hu, J.; Song, Y.; Wei, J.; Ren, S.; Zhou, C. Tumor neoantigének: Az alapkutatástól a klinikai alkalmazásokig. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1–13.

42. Fang, Y.; Mo, F.; Shou, J.; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H.; Igen.; Zhou, Z.; et al. Pánrák klinikai vizsgálat személyre szabott neoantigén vakcina monoterápiáról különböző típusú előrehaladott szolid daganatos betegek kezelésében. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4511–4520.

43. Blass, E.; Ott, PA Előrelépések a személyre szabott neoantigén alapú terápiás rákvakcinák fejlesztésében. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 215–229.

44. Fekete, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM apoptózis által szabályozott, alacsony aviditású rákspecifikus CD8 plusz T-sejtek megmenthetők a HER2/neu-t expresszáló daganatok megszüntetésére kostimulációs agonisták által tolerált egerekben. Cancer Immunol. Res. 2014, 2, 307–319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ A mikroszatellit instabilitás tája a kolorektális és az endometriumrák genomjában. Cell 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C.; Valencia, A.; Carrillo, J.; et al. Neoantigén előrejelzés és számítási perspektívák a klinikai előnyök felé: az ESMO Precíziós Orvostudományi Munkacsoport ajánlásai. Ann. Oncol. 2020, 31, 978–990.

47. Yuan, Q.; Zhang, H.; Deng, T.; Tang, S.; Yuan, X.; Tang, W.; Xie, Y.; Ge, H.; Wang, X.; Zhou, Q.; et al. A mesterséges intelligencia szerepe a vesebetegségben. Int. J. Med Sci. 2020, 17, 970–984.

48. Wiatrak, M.; Iso-Sipila, J. Egyszerű hierarchikus többfeladatos idegi végpontok összekapcsolása az orvosbiológiai szövegekhez. In Proceedings of the 11. International Workshop on Health Text Mining and Information Analysis, Online, 2020. november 20.; 12–17.

49. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM. Új terápiás célok a krónikus vesebetegség progressziójában és a vesefibrózisban. Szakértői vélemény. Ott. Célok 2020, 24, 655–670.

50. Reisman, SA; Chertow, GM; Hebbar, S.; Vaziri, ND; Ward, KW; Meyer, CJ A bardoxolone-metil csökkenti a megalint és aktiválja az Nrf2-t a vesében. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1663–1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Chin, M.; Christ-Schmidt, H.; Goldsberry, A.; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; et al. Bardoxolon-metil 2-es típusú cukorbetegségben és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 2492–2503.

52. Chertow, GM; Appel, GB; Andreoli, S.; Bangalore, S.; blokk, GA; Chapman, AB; Chin képviselő; Gibson, KL; Goldsberry, A.; Iijima, K.; et al. A CARDINAL-kísérlet tanulmányterve és kiindulási jellemzői: A bardoxolon-metil 3. fázisú vizsgálata Alport-szindrómás betegekben. Am. J. Nephrol. 2021, 52, 180–189.

53. Yoh, K.; Itoh, K.; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Takahashi, S. Nrf{1}}hiányos nőstény egereknél lupuszszerű autoimmun nephritis alakul ki. Kidney Int. 2001, 60, 1343–1353.

54. Bellezza, I.; Giambanco, I.; Minelli, A.; Donato, R. Nrf{1}}Keap1 jelátvitel oxidatív és reduktív stresszben. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Res. 2018, 1865, 721–733.

55. Meng, X.-M.; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, HY TGF-: A fibrózis fő szabályozója. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 325–338.

56. Margaritopoulos, GA; Trachalaki, A.; Wells, AU; Vasarmidi, E.; Bibaki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, KM Pirfenidone javítja a túlélést az IPF-ben: Valós életben végzett vizsgálat eredményei. BMC Pulm. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C.; Zeldin, Y.; Baratz, ME; Kathju, S.; Satish, L. A pirfenidon TGF- 1 által stimulált nem SMAD jelátviteli útvonalakra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata Dupuytren-kórból származó fibroblasztokban. BMC Mozgásszervi. Zavar. 2019, 20, 135.

58. Bedinger, D.; Lao, L.; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AM Több TGF izoformát semlegesítő humán monoklonális antitestek fejlesztése és jellemzése. mAbs 2016, 8, 389-404.

59. Voelker, J.; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K.; Shen, T.; Moser, B.; Greene, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, I.; Yagil, Y.; et al. Anti-TGF- 1 antitestterápia diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 28, 953–962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V.; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G.; Egido, J. Angiotenzin II: Kulcsfontosságú tényező a gyulladásos és fibrotikus válaszban vesebetegségekben. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2006, 21, 16–20.

61. Griffin, KA; Bidani, AK Vesebetegség progressziója: Renin-angiotenzin rendszer blokád renoprotektív specifitása. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, I.; Toto, R.; Remuzzi, G.; Maschio, G.; Brenner, BM; Kamper, A.; Zucchelli, P.; et al. Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és a nem cukorbeteg vesebetegség progressziója: betegszintű adatok metaanalízise. Ann. Gyakornok. Med. 2001, 135, 73–87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM New Chemical Modalities and Strategic Thinking in Early Drug Discovery. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 228–231.

64. Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Brooks, PJ; Larsson, K.; Needleman, KIM; Valentine, J.; Davies, K.; Groft, SC; Preti, R.; et al. Ritka betegségek terápiái: Terápiás módozatok, fejlődés és az előttünk álló kihívások. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 93–111.

65. Wang, F.; Zuroske, T.; Watts, JK RNS terápiák emelkedésben. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 441–442.

66. Crooke, ST Molecular Mechanisms of Antisense Oligonucleotides. Nukleinsav Ther. 2017, 27, 70–77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Steevels, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Ponstein, Y.; Jones, S.; Masereeuw, R.; Besten, CD; et al. A 2'-O-Me foszforotioát antiszensz oligonukleotidokkal végzett terápia reverzibilis proteinuriát okoz a veseprotein reabszorpció gátlása révén. Mol. Ther.-Nucleic Acids 2019, 18, 298–307.

68. Engelhardt, JA Az antiszensz oligonukleotidok összehasonlító vesetoxikopatológiája. Nukleinsav Ther. 2016, 26, 199–209.

69. Igarashi, P.; Somlo, S. Policisztás vesebetegség. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1371–1373.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. A policisztás vesebetegség genetikája és patogenezise. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 2384–2398.

71. Ravichandran, K.; Zafar, I.; Ő, Z.; Orvos, RB; Moldovan, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL Egy mTOR antiszensz oligonukleotid csökkenti a policisztás vesebetegséget egerekben a Pkd2 célzott mutációjával. Zümmögés. Mol. Közönséges petymeg. 2014, 23, 4919–4931.

72. Nozu, K.; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; et al. Az Alport-szindróma klinikai jellemzőinek és genetikai hátterének áttekintése. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 158–168.

73. Yamamura, T.; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; et al. Exon-kihagyó terápia kidolgozása X-kapcsolt Alport-szindrómára csonkoló variánsokkal COL4A5-ben. Nat. Commun. 2020, 11, 1–8.

74. Shi, W.; Siemann, DW A vesesejtes karcinóma angiogenezisének és növekedésének gátlása antiszensz oligonukleotidokkal, amelyek vaszkuláris endoteliális növekedési faktort céloznak meg. Br. J. Cancer 2002, 87, 119–126.

75. Chi, X.; Gatti, P.; Papoian, T. Antiszensz oligonukleotidok és siRNS-alapú terápiák biztonsága. Drug Discov. Ma 2017, 22, 823–833.

76. Friedman, DJ; Pollak, MR APOL1 Nephropathia: a genetikától a klinikai alkalmazásokig. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 16, 294–303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS A glomeruláris filtrációs gát: az új veseterápiák szerkezeti célpontja. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 770–788.

78. Rothe, C.; Skerra, A. Anticalin® Proteins as Therapeutic Agents in Human Diseases. BioDrugs 2018, 32, 233–243.

79. Deuschle, F.-C.; Ilyukhina, E.; Skerra, A. Anticalin® fehérjék: a padtól az ágyig. Szakértői vélemény. Biol. Ott. 2021, 21, 509–518.

80. Mross, K.; Richly, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Stern, A.; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME A PRS-050 (angiocal), antikalint célzó és antagonizáló VEGF-A-t, az előrehaladott szilárd daganatokban szenvedő betegeken végzett első emberen végzett fázisú I. vizsgálata. PLoS ONE 2013, 8, e83232.

81. Gille, H.; Hülsmeyer, M.; Trentmann, S.; Matschiner, G.; Christian, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AM; Skerra, A. A VEGF-A-t célzó Anticalin funkcionális jellemzése, egy új terápiás humán fehérjeosztály prototípusa. Angiogenesis 2016, 19, 79–94.

82. Ő, Y.; Khan, S.; Huo, Z.; Lv, D.; Zhang, X.; Liu, X.; Yuan, Y.; Hromas, R.; Xu, M.; Zheng, G.; et al. A proteolízist célzó kimérák (PROTAC) a hematológiai rosszindulatú daganatok feltörekvő gyógymódjai. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1–24.

83. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Crews, CM; Deshaies, RJ Protacs: Kiméra molekulák, amelyek fehérjéket céloznak az Skp1-Cullin-F box komplexumhoz az ubiquitináció és a lebontás érdekében. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 8554–8559.

84. Cantrill, C.; Chaturvedi, P.; Rynn, C.; Schafflfland, JP; Walter, I.; Wittwer, MB A célzott fehérjebontók DMPK optimalizálásának alapvető szempontjai. Drug Discov. Ma 2020, 25, 969–982.

85. Khan, S.; Hé.; Zhang, X.; Yuan, Y.; Pu, S.; Kong, Q.; Zheng, G.; Zhou, D. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) mint feltörekvő rákellenes terápia. Oncogene 2020, 39, 4909–4924.

86. Neklesa, TK; Winkler, JD; Crews, CM Célzott fehérjelebontás PROTAC-ok által. Pharmacol. Ott. 2017, 174, 138–144.

87. Sun, X.; Gao, H.; Yang, Y.; Ő, M.; Wu, Y.; Song, Y.; Tong, Y.; Rao, Y. PROTACs: Nagyszerű lehetőségek a tudományos élet és az ipar számára. Jelátvitel. Cél. Ott. 2019, 4, 1–33.

88. Petrylak, DP; Gao, X.; Vogelzang, NJ; Garfifield, MH; Taylor, I.; Moore, MD; Peck, RA; Burris, HA Az ARV-110, egy androgénreceptor (AR) PROTAC-degradáló első humán fázisú vizsgálata metasztatikus kasztrált rezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő betegeknél enzalutamid (ENZ) és/vagy abirateron (ABI). J. Clin. Oncol. 2020, 38.

89. Smith, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, S.; Harbin, A.; Wang, J.; Hamman, BD; Crews, CM Differenciál PROTAC szubsztrát specifitás a toborzott E3 ligáz orientációja által. Nat. Commun. 2019, 10, 1–13.

90. Yang, G.; Shi, R.; Zhang, Q. Hipoxia és oxigénérzékelő jelzés a génszabályozásban és a rák progressziójában. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8162.

91. Frost, J.; Galdeano, C.; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O.; Shimamura, S.; Bantscheff, M.; Grandi, P.; et al. A hipoxiás jelátvitel hatékony és szelektív kémiai szondája a HIF-hidroxiláció után VHL-gátláson keresztül. Nat. Commun. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Levelezés: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de