Ⅱ rész A vesesejtes vesesejtes karcinóma tumor mikrokörnyezetében előforduló genetikai diszreguláció metabolikus megértése

Eredmény

1. Differenciálisan expresszált metabolikus gének azonosítása KIRC-ben.

A KIRC metabolikus diszregulációjának feltárása érdekében feltártuk a rendelkezésre álló TCGA-adatokat, hogy mélyreható betekintést nyerhessünk az anyagcsere-célzott terápiákba a klinikán. Ebből a célból 1916 metabolikus génből álló készletet választottunk ki, amelyeket két különböző adathalmazból metszettek [16, 17], és 1100 eltérően expresszálódó gént szűrtünk ki a tumorban és a normál szövetekben (2. kiegészítő táblázat). Ezeket a differenciálisan kifejeződő metabolikus géneket vulkánokon és hőtérképeken ábrázoltuk (1(a) és 1(b) ábra). Az 1100 eltérően expresszálódó metabolikus gén közül 78 gén volt felfelé és 163 gén alulszabályozott. Ezenkívül 859 gén változatlan maradt. A hőtérkép ezen differenciális metabolikus gének egyéni expressziós indexét mutatja a daganatos és normál mintákban (1(b) ábra). Ezután azonosítottuk a 10 legjobban eltérően expresszálódó metabolikus gént; ezek közül az ENPP3, NNMT, CYP2J2, SCD és HK2 felfelé, a HSD11B2, HMGCS2, HPD, HS6ST2 és ALDOB pedig alászabályozott. Ezen DEmG-k dobozdiagramjait az 1(c) ábra mutatja. A fokozottan szabályozott gének közül az ENPP3 ~7-szeresen expresszálódik daganatokban. Alternatív megoldásként az ALDOB gén ~5-szeresére csökkent az elemzett tumormintákban.

Ezenkívül értékeltük a KEGG útvonalat és a DEmG-k GO elemzéseit. A KEGG útvonal elemzése kimutatta, hogy a felszabályozott gének szignifikánsan gazdagodtak a szén-anyagcserében, a HIF1 jelátvitelben és a glikolízisben/glükoneogenezisben, magasabb génarány mellett (8-9 génszám mindegyik útvonalban) (1(d) ábra). Hasonlóképpen, a leszabályozott DEmG-k között azt találtuk, hogy a szén-anyagcsere, valamint a valin, leucin és izoleucin lebomlása volt a metabolikusan aktív gének által leginkább érintett útvonalak (1(e) ábra). A peroxiszóma organellumhoz kapcsolódó útvonalak szintén jelentősen gazdagodtak a géntumorminták egy csökkentett csoportjában. Figyelemre méltó, hogy a felszabályozott génekben lévőkhöz képest a csökkentett génekben részt vevő útvonalak magasabb szignifikáns p-értékekkel rendelkeznek. Érdemes megemlíteni, hogy a leszabályozott génkategóriákban dúsított KEGG útvonalak többsége az aminosav-anyagcserével kapcsolatos. A DEmG tumorigenezisben való részvételének további boncolgatása érdekében a fel- és leszabályozott gének GO funkcionális elemzését végeztük el. A GO ontológiát három funkcionális szubontológiai csoportra osztottuk: BP (biológiai folyamat), CC (celluláris komponens) és MF (molekuláris funkció) (1(f) és 1(g) ábra). Ezenkívül a GSEA elemzés kimutatta a BENPORATH_MYC_TARGETS_WIH_EBOX-szal kapcsolatos gének jelentős növekedését daganatokban, míg a BROWN{11} } MYELOID_SEJT_FEJLŐDÉS_FELFELÉS, KEGG_ALFA_ LINOLÉN_SAV_ANYAGCSERE és KEGG{ Az {19}}ÉTER_ LIPID_ANYAGCSERE negatívan dúsult. A következő lépésben egy fehérje-fehérje kölcsönhatású PPI hálózatot építettünk fel felfelé és lefelé szabályozott DEmG-kkel. Számos gén mutatott kölcsönhatást egymással. E gének kölcsönhatásai révén izoláltuk a hub géneket. Mindegyik csomópont különálló a másiktól a fokérték alapján; továbbá izoláltuk a PPI 7 legjobb hub génjét. Megvizsgáltuk a hub gén expressziója és a KIRC klinikopatológiai jellemzői közötti összefüggést is TCGA adatkészletekben.

Kattintson ide, hogy megtudjamik a Cistanche előnyei.

2. A hálózati elemzés alapvető metabolikus változásokat tár fel a különböző daganatontológiákban.

Ezután a DEmG-k expressziós adatait választottuk ki, és használtuk bemeneti adatokként a WGCNA-hoz, amely 6 különböző koexpressziós modult azonosított, amelyek mindegyik modulhoz különböző számú gént tartalmaznak (2(a) ábra). A differenciális géneket külső tulajdonságokkal korreláltuk, és azonosítottuk azokat a modulokat, amelyek szignifikánsan kapcsolódnak a klinikai tulajdonságokhoz (2(b) ábra). A korrelációs együttható alapján azt találtuk, hogy a MEturquoise modulok negatívan korreláltak a túlélési állapottal. A GO- és KEGG-útvonal-dúsítási elemzéseket ezekből a modulokból származó gének felhasználásával végeztük (2(c) és 2(d) ábra). A leginkább dúsított KEGG útvonalak a valin, leucin és izoleucin lebomlása voltak; szén-anyagcsere; propanoát anyagcsere; zsírsav-anyagcsere; zsírsavak lebontása; peroxiszóma és butanoát anyagcsere; glioxilát és dikarboxilát metabolizmus; és a triptofán metabolizmusa (2(c) ábra). A BP terminusokhoz kapcsolódó gének túlnyomórészt kis molekulájú, karbonsav és szerves sav katabolikus folyamatokban gazdagodtak. A CC kifejezésekhez kapcsolódó gének főként a mitokondriális mátrixban gazdagodtak. Az MF-hez kapcsolódó, eltérően expresszált gének főként koenzimkötésben gazdagodtak (2(d) ábra). Ezenkívül a túlélési modulban 8 gén túlélési elemzését végeztük el. A magasabb ACADSB-, PANK1-, SLC25A4-, PCCA-, HADH-, AUH-, ACAT1- és ALDH6A1-expresszióval rendelkező betegek túlélési aránya hosszabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél ezek a gének expressziója alacsonyabb volt (p=0) (2(e)–2( ábra) l)).

3. A KIRC betegek csoportosítása.

A legjobb DEmG-ket választottuk ki a klaszteranalízishez; a KIRC betegeket három csoportba soroltuk a metabolikus gének eltérő expressziója alapján. A 3(a) ábra a DEmG-k hőtérképét mutatja a KIRC betegekben. A színskála az expressziós értéket jelzi (a világoskék az alacsonyabb expressziós értéket, a sötétebb kék a magasabb génexpressziós értékeket jelzi).

KM-görbéket ábrázoltunk, hogy összehasonlítsuk a három klaszter teljes túlélését a KIRC-betegek esetében. A teljes túlélési arányok szignifikánsan különböztek a három klaszterben (p < {0}}:01 3(b) ábra). Az 1. klaszter rosszabb túlélési arányt mutatott a 2. és 3. klaszterhez képest. A PFS túlélési aránya is szignifikánsan különbözött a 3 klaszter között (p < 0:001, 3(c) ábra), és az 1. klaszter rosszabb PFS túlélési arányt mutatott összehasonlítva a 2. és 3. klaszterrel.

Modellünkben a különböző színek a klinikai paramétereket és a mögöttes patológiás stádiumokat képviselik (3(d) ábra). A 3. klaszter alacsonyabb Mo-arányokkal és magasabb M1-értékkel rendelkezik az 1. és 2. klaszterhez képest, ami magasabb rákos áttétekre és a 3. klaszterben előrehaladottabb daganatokra utal, mint az 1. és 2. klaszterben. Hasonlóképpen, a 3. klaszterben a rák jobban átterjedt a nyirokcsomókra. (magasabb N1), mint az 1. és 2. klaszterben. A KIRC-betegek többségét a III. és IV. stádiumban diagnosztizálták (3(e) és 3(f) ábra), ami nagyobb vagy kiterjedt daganatokra utal, valamint áthaladt. a vért vagy a nyirokrendszert a test egy távoli régiójába.

4. Három klaszter immunállapota.

Az ESTIMATE algoritmust használtuk egy sor KIRC szövet stromális és immunpontszámának becslésére metabolikus transzkripciós profiljaik alapján (4(a) ábra). Később ezeket a pontszámokat figyelembe vették egy stroma-immun pontszám alapú metabolikus gének aláírásának kidolgozásához a KIRC prognózisának rétegződéséhez. Ahogy a 4(a) ábrán látható, három klasztercsoportot (C1, C2 és C3) a stromális-immun pontszámuk alapján négyzettáblázatban rétegeztünk. A három klaszter közül a C1 magasabb szignifikáns pontszámot mutatott mind a stromális, mind az immunrendszer osztályozásában.

Továbbá három klasztert elemzett a CIBERSORT < 0.1 p-értékkel (4(b) ábra). A hőtérkép tetején látható a tumor tisztasága, az immunrendszer pontszáma és a stromális pontszám, valamint 3 klaszter kóros stádiumai. Ebben az elemzésben főként azt találtuk, hogy a szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) feldúsultak a C1 klaszterben, és a C1-es betegek főként a III. és IV. patológiás stádiumban voltak. Ezenkívül az aktivált NK-sejtek, CD8 plusz T-sejtek, T-tüszős segítősejtek és M0-makrofágok a C1-klaszterben; CD8 plusz T sejtek és T follikuláris helper sejtek a C2 klaszterben; és nyugvó hízósejteket, M2 makrofágokat, nyugvó memória CD4 T-sejteket, monocitákat, naiv B-sejteket és M1-makrofágokat is kimutattunk a C3 klaszterben (4(b) ábra).

A CIBERSORT mellett más algoritmikus csomagokat is alkalmaztunk az immuninfiltráció állapotának ellenőrzésére. Az MCP-analízis hierarchikus hőtérképe a 4(c) ábrán látható. Az MCP analízis kulcsfontosságú eredményei a neutrofil infiltráció és az endothelsejtek infiltrációja voltak a C3 klaszterben, amely hiányzott a C1 klaszterből. Ez az elemzés NK-sejteket, monocita vonalat és mieloid dendrites sejtek infiltrációját is feltárta a C3 klaszterben. Más immunsejt-populációkat három elemzett klaszterben kevertünk össze (4(c) ábra).

A CIBERSORT és MCP elemzések kiegészítésére ssGSEA-t alkalmaztunk a GSVA R csomagban implementált immunsejttípusok infiltrációs szintjének számszerűsítésére. Három klaszter adatait betápláltuk az ssGSEA csomagba, és 28 immunrendszerrel kapcsolatos sejtet és típust kaptunk a KIRC mintákban. Az eredmények azt mutatták, hogy a C1 és C2 fokozott immuninfiltrációval rendelkezett; néhány veleszületett immunsejt, köztük az NK, a neutrofilek és az eozinofilek, 3 klaszterben keveredtek (4(d) ábra).

5. A DEmG-ken alapuló előrejelző modell felépítése és validálása.

Végül megszerkesztettük és validáltuk a metabolikus gének differenciális expresszióján alapuló predikciós modellt. A DEmG-k immunrendszerrel kapcsolatos kockázati pontszámát a teljes túlélés alapján számítottuk ki. Ebből a célból két csoportot alakítottunk ki a kockázati pontszám korrelációjának értékelésére; az egyik a képzési kohorsz, a másik pedig a tesztelő kohorsz. Azt találtuk, hogy a teljes túlélés alacsony volt, és szétszórt a kockázati pontszámon (5(a) és 5(b) ábra). Ezután a medián kockázati pontszám alapján a KIRC betegeket magas és alacsony kockázatú csoportokba soroltuk további értékelés céljából. Ezután e két kockázati csoport túlélési elemzését végeztük el a képzési és tesztelési kohorszokban. Ahogy az várható volt, a magas kockázatú csoportok túlélése alacsony volt az alacsony kockázatú csoportokhoz képest (5(c) és 5(d) ábra). Ezenkívül ROC-görbe elemzést végeztünk a képzési és tesztelési kohorszokhoz. 0,68 ROC pontszámot figyeltünk meg 5 év után a tesztelési kohorszokban, ami jó teljesítményt jelez a KIRC prognózisának előrejelzésében (5(e) és 5(f) ábra). A ROC görbe elemzése mellett a LASSO COX regressziós modellt is végrehajtottuk prognosztikai modellünk validálására, amit a részleges valószínűségi eltérés (5(a) kiegészítő ábra) és a DEmG-k regressziós együtthatója jelez (kiegészítő 5(b) ábra). Végül öt gént (ABCG1, CRYL1, FDX1, PANK1 és SLC44A) jósoltak potenciális prognosztikai faktornak, ha a HR < 1 (kiegészítő 5 (c) ábra).

6. A KIRC fejlődésének mögöttes mechanizmusai.

A KIRC progressziójának hátterében álló mechanizmus további vizsgálata érdekében az összes klaszter között differenciális expressziós elemzést végeztünk, és hőtérkép diagramot használtunk az eredmények megjelenítéséhez (6(a) ábra). A DEmG-k jelátviteli útvonalainak azonosításához három klaszterben végeztük a DEG-ek KEGG és GO dúsítási elemzését. Röviden, ezek az eredmények azt mutatták, hogy három klaszter DEG-jei főként a fokális adhézióban, a Foxo jelátviteli útvonalban és az Apelin jelátviteli útvonalban gazdagodtak a C3 klaszter és az ásványi anyagok felszívódásához, a neutrofil extracelluláris csapdaképződéshez és a staphylococcus aureus fertőzéshez a C2 klaszterhez (6. ábra). (b)). Ezenkívül a DEG-ek GO funkcionális elemzése a 6(c) ábrán látható MF-, CC- és BP-vel kapcsolatos ontológiákat tárt fel. Érdekes módon a differenciális expressziós elemzés három klaszterben a gének szabályozásának abnormális viselkedését tárta fel. A NUDT1 többnyire erősen expresszálódott a C1-ben, amely a legrosszabb túlélést produkálta. A további vizsgálatok kimutatták, hogy a NUDT1 expressziója szignifikánsan lecsökkent a C1-ből C3-ba történő progresszió révén (6(d) ábra). Ezenkívül azt találták, hogy a NUDT1 felszabályozott a KIRC tumormintákban (6(e) ábra). Ezt követően kiemeltük a NUDT1 expresszióját az egyes daganatok stádiumaiban (6(f) ábra). A teljes túlélés elemzését a Kaplan-Meier plotter is elvégezte, és azt találtuk, hogy a magasabb NUDT1 expressziójú betegeknél rosszabb volt a teljes túlélés (HR=1:82 (1,34–2,48), log-rank p {{27}). }:00012) (6(g) ábra).

Végül KEGG és GO funkcionális dúsítási elemzéseket végeztünk a NUDT1-gyel kölcsönhatásba lépő génekre. A géneket két csoportra osztották: pozitívan korreláltak a NUDT1-gyel és negatívan a NUDT1-gyel. A KEGG útvonal elemzése kimutatta, hogy a pozitívan korrelált gének főként a riboszomális útvonalon, a Huntington-kórban, az amiotrófiás laterális szklerózisban és az Alzheimer-kórban gazdagodtak. Másrészt a negatívan korrelált gének főként hepatitis B és Foxo jelátvitelben gazdagodtak (6(h) ábra). Ezen túlmenően a 6(i) ábrán három különböző csoport MF, CC és BP GO ontológiája látható mind a pozitív, mind a negatívan korrelált gének esetében. Ezenkívül azt találtuk, hogy a NUDT1 expressziója erősen korrelált az immunsejtek beszűrődésével (6. kiegészítő ábra) és a KIRC-betegek különböző klinikai jellemzőivel (1. táblázat).

Cistanche kiegészítők

7. A NUDT1 elvesztése gátolja a veseráksejtek szaporodását és migrációját.

Ezután összehasonlítottuk a NUDTI expressziós szintjét a KIRC szövetekben és a hozzájuk kapcsolódó normál szövetekben, ami azt mutatta, hogy a NUDT1 erősen expresszálódik a KIRC szövetekben (7(a) ábra). Továbbá meghatároztuk a NUDT1 elvesztésének hatásait a veserák sejtvonalakra siRNS-közvetített gátlás segítségével. A NUDT1 célpontja volt az siRNS leütése két sejtvonalban 786-O és ACHN, és a NUDT1 mRNS szintjét sikeresen gátolta, amint azt a qPCR analízis igazolja (7(b) ábra). A NUDT1 siRNS által közvetített leütését követően a sejtek életképességi vizsgálata csökkent sejtéletképességet mutatott mindkét sejtvonalban (7(c) és 7(d) ábra). Ezt követően a NUDT1 leütése utáni sejtmigrációs vizsgálat szignifikánsan csökkent sejtmigrációt mutatott a NUDT1-kimerült 786-O és ACHN sejtekben (7(e) és 7(f) ábra). Az 786-O sejtek migrációs kapacitása körülbelül 50 százalékra csökkent, az ACHN sejtekben pedig 70 százalékos csökkenést figyeltek meg a NUDT1 leütése után (7(f) ábra). A sejtinvázió mindkét sejtvonalban gátolt volt, amikor a NUDT1 gént leütötték (7(g) és 7(h) ábra). A migráció kiegészítésére egy sebgyógyulási vizsgálatot is végeztünk, amikor a NUDT1 kimerült az 786-O és ACHN sejtvonalakból, és hasonló eredményeket tapasztaltunk a sebgyógyulási képesség csökkenésében mindkét NUDT1-et nem tartalmazó sejtvonalban (7(l) ábra). 7. n) pont). Ezen eredmények alapján azt feltételeztük, hogy a NUDT1 elvesztése apoptózishoz vezethet a veserák sejtjeiben. Ezért megmértük az apoptotikus sejtek százalékos arányát a NUDT1 elnémítása után. Érdekes módon felfedeztük, hogy az apoptotikus sejtek százalékos aránya szignifikánsan megnőtt a NUDT1-kimerült sejtekben (7(i)–7(k) ábra).

Vita

A vesesejtes vesesejtes karcinóma (KIRC) az egyik leggyakrabban előforduló rákos megbetegedés világszerte, és általában nem mutat korai tüneteket, amíg a daganat nem lesz elég nagy; ezért a halálozási arány viszonylag magas [18–20]. Ezért szükséges a KIRC karcinogenezisének vizsgálata, és hasznos biomarkerek azonosítása a korai diagnózishoz. A KIRC patogeneziséről és karcinogeneziséről azonban eddig korlátozott ismeretek állnak rendelkezésre. Ezenkívül a klinikai gyakorlatban nem sok molekuláris markert validáltak. A fejlett, nagy áteresztőképességű szekvenálási és bioinformatikai technológia lehetővé teszi a hatékony biomarkerek kiválasztását [21]. Több mint ötszáz KIRC eset RNS-szekvenálási adatai és klinikai annotációi szabadon elérhetők a TCGA adatbázisban. A TCGA ezen szabadon elérhető adatait kihasználva elemeztük az RNS szekvencia adatait a differenciálisan expresszált metabolikus gének tekintetében a tumor és a normál szövetmintákban. A fel- és leszabályozott gének között azonosítottuk a 10 legjobban eltérően expresszálódó metabolikus gént (DEmG). Úgy gondoljuk, hogy a metabolikus gének sokrétű funkciót töltenek be a KIRC-ben; ennek ellenére a megfelelő diagnosztikai és terápiás markerek megtalálása kihívást jelenthet a változatos funkciójú gének készletéből.

Korábban tanulmányok becsülték az immunsejtek beszűrődését számos rák daganat mikrokörnyezetében. Vizsgálták a daganatos immunsejtek és az angiogenezis közötti kapcsolatot a KIRC-minták TCGA-ból nyert adataiban, és az RFX2, SOX13 és THRA az első három MTF az angiogenezis aláírását szabályozó KIRC-betegeknél [4]. Ezenkívül két független m6A módosulási minta szabályozza a KIRC biológiai funkcióit, immunológiai jellemzőit és prognózisát [22]. Az autofágiával kapcsolatos protein 5-öt (ATG5) számos rák, köztük a KIRC progressziójával hozták összefüggésbe [23]. A jelenlegi elemzésben néhány eltérően expresszált gén, köztük a PBRM1, SET2, VHL és BAP1 szignifikáns korrelációt mutatott a metabolikus útvonalakkal a KIRC adatokban. A további mélyreható vizsgálathoz a betegeket a DEmG-k alapján csoportosítottuk; az 1. klaszter rosszabb általános túlélési arányt mutatott a többi klaszterhez képest; mindenesetre a 3. klaszterben lévő KIRC-betegek előrehaladott daganatos stádiumúak és magas nyirokcsomókkal rendelkeznek (magasabb N1), mint az 1-es és 2-es klaszterben, ami rákos áttéteket és a 3. klaszterben lévő daganatok kiterjedését mutatja. Kevesebb metabolikus gént mutat. rákáttétekkel kapcsolatos klaszterekben.

Ezenkívül a különböző klaszterekben az immuninfiltrációs pontszámok C1-et mutatnak, magas pontszámokkal a stromális és az immunrendszer osztályozásában. Figyelemre méltó, hogy a III. és IV. patológiás stádiumban lévő C1-es betegekben magas a T-sejtek infiltrációja, valamint a CD8 plusz T-sejtek, a T-tüszős segítősejtek és a makrofágok. Miközben bőséges Tregekkel is rendelkezik. A Tregeknek létfontosságú szerepük van az immuntoleranciában és a homeosztázisban [24]. Számos rákban, például vastagbélrákban, mellrákban és hasnyálmirigyrákban a Treg-ek megnövekedett százaléka a rák rossz prognózisával függ össze [25, 26]. Az M0 makrofág a sejtek invázióját és proliferációját idézi elő [27], és a makrofágok emelkedett szintje rossz prognózissal jár az RCC-ben [28]. Hasonlóképpen, a CD8 plusz T-sejtek a legfontosabb daganatellenes sejtek, és a legjobb választás a rákos megbetegedések célzott immunsejtterápiájában [29]. Bár a C1-ben a legmagasabb a CD8 plusz T-sejtek infiltrációja, mint más klaszterekben, ennek volt a legrosszabb az általános túlélése.

Herba Cistanche

Három módszert alkalmaztunk: CIBERSORT, MCP és ssGSEA, hogy tanulmányozzuk az immunsejt-infiltrációt a KIRC tumor mikrokörnyezetében. A tumor immuninfiltrációjának mérésének hagyományos módszere a szövetmetszeteken és az immunalcsoportokon végzett hisztológia, amelyre az egyes markerek immunhisztokémiájából következtethetünk. Azonban számos korlátozás létezik, ahol az immunhisztokémia nem tud sok immunpopulációt azonosítani, és gyengén teljesít a funkcionális fenotípusok (pl. aktivált vagy nyugvó limfociták) rögzítésében. Ezért a CIBERSORT-ot, a [30] által kifejlesztett számítási megközelítést alkalmaztuk, amely az immunhisztokémia kihívásaira válaszol. A CIBERSORT mellett más algoritmikus csomagokat is alkalmaztunk az immuninfiltráció állapotának ellenőrzésére. Ennek az az oka, hogy a CIBERSORT az immunsejtpopulációknak csak a mintán belüli arányát méri, amelyeket egy másik csomag, például az MCP-számláló képes feloldani, amely képes megbecsülni a sejtpopuláció bőségét, ami lehetővé teszi a tumor mikrokörnyezetében beszűrődő sejtek minták közötti összehasonlítását [31]. A CIBERSORT és MCP elemzések kiegészítésére ssGSEA-t alkalmaztunk a GSVA R csomagban implementált immunsejttípusok infiltrációs szintjének számszerűsítésére [32, 33]. A GSA egy rangon alapuló módszer, amely egy adott gén túlzott expresszióját számítja ki a genomban található összes többi génhez képest. A CIBERSORT jobb eredményeket mutatott a másik két módszerhez képest; így a CIBERSORT-tól kapott adatokból további elemzéseket végeztünk.

Ezen túlmenően az RNS-seq adatokon alapuló differenciális expressziós analízissel a KIRC progressziójának mögöttes mechanizmusára összpontosítottunk. Összességében a közös gének abnormális differenciális expresszióját céloztuk meg három klaszter között. A legtöbb gén alulszabályozott volt, kivéve a NUDT1-et a C1-ben; expressziója azonban szignifikánsan lecsökkent a C1-ről C3-ra való progresszió következtében. Így a NUDT1 tovább érvényesült a KIRC progressziójában betöltött szerepére vonatkozóan. A NUDTI génexpresszió siRNS által közvetített gátlása két KIRC sejtvonalban (786-O és ACHN) csökkentette a sejtek életképességét és a sejtmigrációt, valamint fokozta az apoptózist, ami megerősíti a tumor progressziójában betöltött szerepét. Korábban beszámoltak arról, hogy a NUDT1 expresszió szintje korrelált a tumor fokozatával, stádiumával, méretével, differenciálódásával, a vaszkuláris invázió mértékével, a teljes túléléssel (OS) és a betegségmentes túléléssel (DFS) HCC-ben szenvedő betegeknél. terápiás potenciállal rendelkező prognosztikai marker HCC-s betegekben [34]. A NUDT1 túlzott expressziója pulmonális artériás hipertóniában csökkenti az oxidatív stresszt és a DNS-károsodást, ezáltal elősegíti a sejtproliferációt és csökkenti az apoptózist [35]. Kimutatták, hogy az orális laphámsejtes karcinómában (OSCC) szenvedő betegek, akiknél magas a NUDT1 expressziója, rossz túlélési arányt mutattak [36]. Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő irodalom a NUDTI szerepéről a rákbetegségekben, és ez idáig egyetlen tanulmány sem számolt be a NUDTI szerepéről a KIRC-ben, ezért most először számolunk be a NUDTI szerepéről a KIRC progressziójában. A jelenlegi tanulmánynak voltak bizonyos korlátai; bár kutatásunk azt találta, hogy a szignatúra összefüggésbe hozható a KIRC immunterápiájával, a szignatúra hatékonysága az adatok hiánya miatt nem validálható, a NUDT1 lehetséges mögöttes mechanizmusai és funkcionális szerepei a KIRC-ben és a klinikai gyakorlatban további feltárást igényelnek.

Cistanche tubulosa

Következtetések

Szűrtük a normális és a tumoros szövetek közötti diszregulált metabolikus géneket, és feltártuk működésüket. A WGCNA elemzés a KIRC túlélési állapotával korrelált gének egy csoportját azonosította. A túléléshez kapcsolódó géneken alapuló konszenzusos klaszterezés három klasztert mutatott ki eltérő túlélési arányokkal és immuninfiltrációs mintákkal. A NUDT1 negatívan korrelált a túléléssel, és további elemzések kimutatták, hogy a NUDT1 leütése gátolja a tumorsejtek proliferációját és migrációját. Megjegyzendő, hogy a túléléshez kapcsolódó géneken alapuló előrejelzési modellt készítettek, amely nagy hatékonyságot mutatott a KIRC túlélésének előrejelzésében. Összefoglalva, elvégeztük a metabolikus gének kimerítő elemzését a KIRC-ben, és a NUDT1-et olyan onkogénként azonosítottuk, amely terápiás és prognosztikai célpontként használható.

A Cistanche kivonat hatása a vese átlátszóságára

Korlátozott tudományos bizonyíték áll rendelkezésre a Cistanche vese átlátszóságra gyakorolt ​​hatására vonatkozóan. Egyes tanulmányok azonban azt sugallják, hogy a Cistanche kivonat pozitív hatással lehet a vese egészségére.

A vesék felelősek a salakanyagok és méreganyagok kiszűréséért a szervezetből, egészségük pedig elengedhetetlen az általános jóléthez. Tanulmányok kimutatták, hogy a Cistanche kivonat erős antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek segíthetnek megvédeni az oxidatív stresszt és a vesegyulladást.

A hagyományos kínai orvoslásban a Cistanche-t a vesék tonizálására és működésük javítására is használják. Egyes szakemberek úgy vélik, hogy a Cistanche kivonat rendszeres fogyasztása javíthatja a vese átlátszóságát, bár ezt az állítást nem támasztja alá erőteljes klinikai kutatás.

Ezért szigorúbb kutatásra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a Cistanche kivonat lehetséges előnyeit a vese átlátszóságára. Mindazonáltal, mint minden étrend-kiegészítő vagy alternatív terápia esetében, fontos, hogy konzultáljon egy egészségügyi szakemberrel, mielőtt új étrend-kiegészítőket iktatna be, különösen, ha már meglévő egészségügyi problémái vannak.

Hivatkozások

[18] RL Siegel, KD Miller és A. Jemal, „Cancer Statistics, 2019”, CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 69, sz. 1., 2019. 7–34.

[19] RL Siegel, KD Miller, HE Fuchs és A. Jemal, „Cancer Statistics, 2021”, CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 71. sz. 1., 2021. 7–33.

[20] JC Angulo és O. Shapiro, „A metasztatikus veserák változó terápiás tája”, Cancers, vol. 11, sz. 9. o. 1227, 2019.

[21] AK Sharma, "Emerging trends in biomarker discovery: könnyű prognózis és előrejelzés a rákban", Seminars in Cancer Biology, vol. 52., 1. rész, iii–iv. o., 2018.

[22] H. Li, J. Hu, A. Yu és munkatársai, „Az N6- metiladenozin RNS-módosítása előrejelzi az immunfenotípusokat és a terápiás lehetőségeket a vesetiszta sejtes karcinómában”, Frontiers in Oncology, vol. 11. cikk, 642159, 2021.

[23] C. Xu, Y. Zang, Y. Zhao és munkatársai: "Az átfogó pánrák elemzés megerősítette, hogy az ATG5 elősegítette a tumor metabolizmusának fenntartását és a tumor immunszökésének előfordulását", Frontiers in Oncology, vol. 11. cikk, 652211, 2021.

[24] Y. Takeuchi és H. Nishikawa, "Roles of regulatory T cell in cancer immunity", International Immunology, vol. 28, sz. 8. 401–409. o., 2016.

[25] C. Zhuo, Y. Xu, M. Ying és munkatársai, "FOXP3 plus Tregs: heterogén fenotípusok és ellentétes hatások a vastag- és végbélrákos betegek túlélési kimenetelére", Immunologic Research, vol. 61. sz. 3., 338–347., 2015.

[26] H. Wang, F. Franco és PC Ho, „Metabolic Regulation of Tregs in cancer: options for immunotherapy”, Trends Cancer, vol. 3, sz. 8., 583–592., 2017.

[27] BZ Qian és JW Pollard, "A makrofágok sokfélesége fokozza a tumor progresszióját és a metasztázisokat", Cell, vol. 141. sz. 1., 2010. 39–51.

[28] A. Hajiran, N. Chakiryan, AM Aydin és munkatársai, "Reconnaissance of tumor immune microenvironment spatial heterogeneity in metastatic renal cell carcinoma and correlation with immunotherapy response", Clinical and Experimental Immunology, vol. 204. sz. 1., 2021., 96–106.

[29] B. Farhood, M. Najafi és K. Mortezaee, „CD8( plus ) cytotoxic T lymphocytes in cancer immunotherapy: a review”, Journal of Cellular Physiology, vol. 234. sz. 6, 8509–8521, 2019.

[30] AM Newman, CL Liu, MR Green és munkatársai, "Robust enumeration of cell subsets from szöveti expressziós profilok", Nature Methods, vol. 12, sz. 5., 453–457., 2015.

[31] E. Becht, NA Giraldo, L. Lacroix és mtsai., "Estimating the population abundance of szövet-infiltrating immun and stroma cell populations using gene express", Genome Biology, vol. 17. sz. 1. o. 218, 2016.

[32] DA Barbie, P. Tamayo, JS Boehm és munkatársai: "A szisztematikus RNS interferencia felfedi, hogy az onkogén KRAS által vezérelt rákok TBK1-et igényelnek", Nature, vol. 462. sz. 7269, 108–112., 2009.

[33] S. Hanzelmann, R. Castelo és J. Guinney, "GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data", BMC Bioinformatics, vol. 14. sz. 2013. 1.

[34] Q. Ou, N. Ma, Z. Yu és munkatársai: "A Nudix hidroláz 1 prognosztikai biomarker a hepatocelluláris karcinómában", Aging, vol. 12, sz. 8., 7363–7379., 2020.

[35] G. Vitry, R. Paulin, Y. Grobs és munkatársai: "Az oxidált DNS-prekurzorok NUDT1 általi tisztítása hozzájárul a vaszkuláris remodellinghez pulmonális artériás hipertóniában", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 203. sz. 5., 614–627. o., 2021.

[36] Y. Shen, L. Zhang, S. Piao és munkatársai, "NUDT1: potenciális független előrejelző a száj laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegek prognózisához", Journal of Oral Pathology & Medicine, vol. 49, sz. 3., 210–218. o., 2020.

Junwei Xie,1,2,3,4,5 Lingang Cui,6 Shaokang Pan,1,2,3,4,5 Dongwei Liu,1,2,3,4,5 Fengxun Liu,1,2,3,4 ,5 és Zhangsuo Liu 1,2,3,4,5

1 Nephrology Department, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

2 Nefrológiai Kutatóintézet, Zhengzhou Egyetem, Zhengzhou 450052, Kína

3 Vesebetegségek Kutatóközpontja, Zhengzhou, 450052 Henan, Kína

4 Krónikus vesebetegségek precíziós diagnosztikájának és kezelésének kulcslaboratóriuma Henan tartományban, Zhengzhou 450052, Kína

A Vesebetegségek Nemzeti Klinikai Orvosi Kutatóközpontjának 5 központi egysége, Zhengzhou 450052, Kína

6 Urológiai Osztály, a Zhengzhou Egyetem első társkórháza, Zhengzhou 450052, Kína