Ⅲ rész Az - és -asaron molekuláris mechanizmusai és terápiás potenciálja a neurológiai rendellenességek kezelésében

4. A - és -Asarone hatása az ideggyulladásra

A mikrogliák a központi idegrendszerben találhatók, és fontos szerepet játszanak a sérült neuronok eltávolításában, a fertőzések megelőzésében, az idegen organizmusok elleni védekezésben és a szövetek helyreállításában [140]. A mikroglia aktiváció a neuroinflammatorikus válaszok fő iniciátora, a mikroglia pedig kórokozók jelenléte, szövetkárosodás, fertőzés, sérülés vagy neurotoxinok hatására aktiválódhat. A mikroglia aktiváció különböző oxidánsok felszabadulásához vezet, beleértve a ROS-t és az RNS-t, amellett, hogy gyulladásos faktorokat indukál, mint például a gyulladást elősegítő citokinek, kemokinek és neurotoxikus molekulák, amelyek neuroinflammatorikus válaszokat váltanak ki, amelyek hozzájárulnak az idegsejtek pusztulásához és elősegítik a progressziót. neurodegeneráció [141,142]. Következésképpen a gyulladást elősegítő citokin felszabadulás mikrogliaaktiváció általi gátlását hatékony terápiás beavatkozásként tárták fel a neurológiai rendellenességek enyhítésére [143–145].

Az erős antioxidáns kapacitással rendelkező, növényi eredetű másodlagos metabolitok csökkenthetik az életkorral összefüggő, fokozott gyulladással összefüggő neurológiai rendellenességek előfordulását [146,147]. In vitro és in vivo kísérletek kimutatták, hogy a gyulladást elősegítő citokinek és gyulladásos mediátorok, köztük a tumornekrózis faktor (TNF)-, az interleukin (IL)-6 és az IL-1 expressziójának gyengítése révén, megakadályozza a gyulladás kialakulását vagy indukálja a neuroprotektív gyulladáscsökkentő és antioxidáns molekulák expresszióját, az - és -asaron neuroprotektív hatást fejthet ki különféle neurológiai rendellenességekben [78,82] (2. ábra). Például az epilepszia pilokarpin-indukálta patkánymodelljében az -aszaron-kezelés az NF-κB aktiváció csökkenésével csökkentette a kognitív hiányosságokat, valamint csökkentette a neurogyulladást és a mikroglia aktivációt [148]. Az -asaronnal végzett kezelés szintén elnyomta a gyulladást elősegítő citokintermelést, és gyengítette az LPS-stimulált neuroinflammatorikus választ az elsődleges tenyésztett mikroglia sejtekben. Az -azaronnal végzett kezelés tovább gátolta a gyulladásos válasz aktiválódását azáltal, hogy szignifikánsan csökkentette az NF-κB gátlók IκB- és IκB-degradációját, és szabályozta az NF-κB transzkripciót mind in vitro primer tenyésztett mikrogliasejtekben, mind in vivo pilokarpin-indukált epilepsziában. patkánymodell [148] (2. ábra). A PD MPTP-indukált egérmodelljében az -asaron kezelés szignifikánsan csökkentette a mikroglia aktivációt és a neurogyulladást az agyban [25]. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az -azaron kezelés jelentősen gyengíti a neuroinflammatorikus válaszok LPS-stimulált felszabályozását, csökkenti a gyulladást elősegítő citokintermelést, és gátolja az NF-κB aktivációt azáltal, hogy blokkolja az NF-κB inhibitor IκB- lebomlását BV-ben{{38} } mikrogliasejtek [25] (2. ábra). Az AD A 1-42-indukálta APP/PS1 transzgenikus egérmodelljében az -aszaron orális adagolása szignifikánsan csökkentette a gyulladást elősegítő citokinszinteket és csökkentette a mikroglia marker fehérje glia fibrilláris savas fehérje expresszióját, enyhítve a neurogyulladást [28]. . Hasonlóképpen, egy gerincvelő-sérülés patkánymodelljében az -aszaron orális adagolása szignifikánsan csökkentette az IL-1, IL-6, TNF-, az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz, a monocita kemoattraktáns protein 1 (1) szintjét. MCP-1) és a makrofág gyulladásos fehérje 2, míg az IL-4, IL-10 gyulladásgátló mediátorok és az argináz 1 szintje megemelkedett 24 órával a gerincvelő sérülése után [149] . Ezenkívül az immunhisztokémiai elemzés kimutatta, hogy az -azaron kezelés hatékonyan csökkentette a neuroinflammációt és a reaktív gliózist, valamint növelte az M2 makrofág markerek expresszióját és az angiogenezist [149].

Az LPS-stimulált BV-2 sejtmodellben az -asaronnal végzett kezelés csökkentette az MCP-1 mRNS- és fehérjeszintjét, modulálta a mikroglia morfológiai dinamikáját és csökkentette az aktivált mikroglia és mikroglia folyamatcsúcsok számát, miközben elősegítette neurogenezis [150]. Az MK-801 által kiváltott krónikus skizofrénia egérmodelljében az -aszaron-kezelés javította a kognitív funkciókat és a szinaptikus plaszticitást, részben a mikroglia aktiváció elnyomásával és a mikroglia által közvetített gyulladásos válasz leszabályozásával [86]. Hasonlóképpen, egy in vitro vizsgálatban az A 1–42-indukált PC12 sejtekben az -aszaronkezelés csökkentette az IL-1 és a TNF-szintet, gátolta az NF-κB aktivitást, és csökkentette az extracelluláris jel által szabályozott foszforilációt. kináz (ERK), p38 és c-Jun N-terminális kináz (JNK) [100].

Összességében jelentős mennyiségű in vitro és in vivo adat mutat rá arra, hogy az - és -azaron ígéretes terápiás szerek neurológiai rendellenességek ellen antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságaik, valamint az NF-κB útvonal leszabályozására való képességük miatt.

Kattintson ide a letöltésheza Cistanche előnyei

5. Az - és -asarone hatása a neurogenezisre, a neurotranszmitter anyagcserére és a neuronális sejthalálra

A neurotróf faktorok (NTF-ek), mint például az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) és a gliasejtekből származó neurotróf faktor (GDNF), központi szerepet játszanak a glutamáterg és -aminovajsav túlélésében, növekedésében, funkcionális fejlődésében és plaszticitásában. (GABA)erg szinapszisok. Az NTF-ek modulálják a neuronális differenciálódást, befolyásolva a szerotonerg és dopaminerg neurotranszmissziót [151–153]. Ennek megfelelően a BDNF-et és a GDNF-et potenciális terápiás célpontként azonosították neurodegeneratív betegségekben, és a preklinikai vizsgálatok beszámoltak a BDNF és GDNF beadásának jótékony hatásairól PD modellekben [154–158]. Ezek az alapvető NTF-ek azonban nem tudnak átjutni a BBB-n, megakadályozva, hogy a betegeknek közvetlenül beadott NTF-ek elérjék az agy sérült neuronjait. A BBB-n átjutni képes növényi eredetű másodlagos metabolitok közvetlenül ugyanezeket a neurotróf receptorokat célozhatják meg, potenciálisan aktiválva a BDNF és a GDNF neuronális biogenezisét [98,159].

-Az asaronról beszámoltak arról, hogy növeli a BDNF-célzott receptor-szerű tropomiozin-rokon kináz B (TrkB) szintjét és aktiválja az ERK útvonalat, antidepresszáns-szerű hatásokat vált ki, fokozza a tenyésztett motoros neuronok túlélési arányát, és jelentősen csökkenti az apoptózist. a hippocampalis neuronok aránya [160]. Érdekes módon tenyésztett patkány asztrocitákban és PC12 sejtekben az - és -asaron kezelés dózisfüggő módon szignifikánsan elősegítette az NTF-ek, például az idegnövekedési faktor (NGF), BDNF és GDNF expresszióját és szekrécióját [43,74]. Ezen túlmenően, a protein kináz A (PKA) inhibitor H89 alkalmazása tenyésztett asztrocitákon részben blokkolta - és -azaronnal indukált NTF expressziót, ami arra utal, hogy ebben a hatásban a PKA jelátvitel is szerepet játszik [43] (2. ábra). Ezen túlmenően az -asaron kezelés indukálta a BDNF és GDNF expresszióját, és neuroprotektív aktivitást fejtett ki az ERK/cAMP jelátviteli útvonalakon keresztül mind in vitro, mind in vivo modellekben [100,161]. A monoamin-oxidáz (MAO), a mitokondriális külső membránban található enzim, amely elsősorban a monoamin neurotranszmitterek (epinefrin, noradrenalin, szerotonin és DA) homeosztázisáért felelős az agyban, és szabályozza a neuronok túlélésében és halálában szerepet játszó jelátviteli útvonalakat [162]. A MAO két formában létezik, ezek a MAO-A és MAO-B. A MAO-A inhibitorok szorongásoldó és antidepresszáns hatásúak, míg a MAO-B inhibitorok, mint például a razagilin és a szelegilin, aktiválják a neuroprotektív utakat [163]. -azaron és levodopa együttadása csökkenti a MAO-B aktivitást, növelve a monoaminerg neurotranszmitterek szintjét [164].

Az - és -azaronnak a dopaminerg idegsejtek elvesztésére gyakorolt ​​jótékony hatásait összefüggésbe hozták a megnövekedett DA-szintekkel, mind in vitro, mind in vivo. A fent leírtak szerint a dopaminerg sejthalál megelőzéséhez hozzájáruló különféle lehetséges mechanizmusok mellett az -azaron és a levodopa (L-DOPA) együttes alkalmazása kimutatták, hogy növeli a DA és DA metabolitok striatális és plazmaszintjét. , beleértve a 3,4--dihidroxi-fenil-ecetsavat (DOPAC), a homovanillinsavat (HVA) és a 5-hidroxi-triptamin (5-HT). Emelkedett DA metabolitokat figyeltek meg a kortikális és a hippocampális régiókban is [164–166]. A megnövekedett DA szintek az 6-OHDA-indukált PD patkánymodellek viselkedési teljesítményének javulásával jártak [164]. Hasonlóképpen kimutatták, hogy az -azaron kezelés növeli a DA metabolit DOPAC szintjét a PD MPTP-indukálta egérmodell striatumában [25]. Az -azaronnal végzett kezelés 6-OHDA-indukált patkányokban a DOPAC, a HVA és a szerotonin metabolit 5-hidroxi-indol-ecetsav szintjének szignifikáns növekedését eredményezte a striatumban, amihez javult a motoros teljesítmény [89].

-Az asaron-kezelésről azt is megállapították, hogy mind a patkánykölykök, mind a felnőtt patkányok tanulási és memóriazavarait a krónikus ólom (Pb) által indukált fejlődési késleltetés modelljében, részben megmentve a tanulási és memóriaképességeket [167]. Érdekes módon egy korábbi tanulmány azt sugallta, hogy az AD aminosavszintjének változásai, különösen a glutamát- és GABA-szintek közötti egyensúlyhiány kulcsfontosságú tényezők, amelyek hozzájárulnak az idegsejtek sérüléséhez és a memória romlásához [168, 169]. Ezen túlmenően, egy etanollal kiváltott demencia egérmodellben az -azaron beadásával sikerült fenntartani az egyensúlyt a glutamát és a GABA között a hippocampusban, javítva a tanulási és memóriaképességet [79]. Ennek eredményeként a potenciális betegségmódosító tulajdonságok mellett az - és -asaron hasznosnak bizonyulhat a neurológiai rendellenességek tüneteinek enyhítésére is.

Az apoptózis által okozott sejthalál a neurodegeneratív betegségek sejtvesztésének fontos mechanizmusa. Az apoptózis számos biokémiai és morfológiai változás hatására következik be, ideértve a sejtzsugorodást, a nukleoszómák lebomlását és a kromatin kondenzációját. A mitokondriumok általi apoptózis jelátvitel ígéretes terápiás célpontnak számít a neurodegeneratív betegségek kezelésében [170,171]. A neuronális sejthalál elleni - és -azaron által közvetített védelem első bizonyítékát in vitro vizsgálatokból vezették le, NMDA-val kezelt primer tenyésztett patkánykérgi sejteket és A-kezelt PC-12 sejteket a neurodegeneráció modelljeként [172,173]. Az -asaron orális adagolása az ischaemiás stroke MCAO-indukált egérmodelljébe szignifikánsan növelte a neuronális magok (NeuN) immunreaktív sejtek számát és csökkentette az S100 kalciumkötő fehérje (S100) immunreaktív sejtek számát, ami nagyobb mint additív hatások a szenzomotoros funkcióra és a motoros egyensúlyra, sarok- és rotarod viselkedési tesztek elemzése alapján [26]. Egy hasonló tanulmány kimutatta, hogy az -azaron 10 és 20 mg/kg dózisban csökkentheti az agyi infarktus térfogatát, javíthatja a neurológiai funkciót és csökkentheti a stroke utáni epilepszia előfordulását [84]. Ezeket a neuroprotektív hatásokat a javult gliaaktivációnak és autofágiának tulajdonították, ami azt jelzi, hogy az -azaron nagyon ígéretes gyógyszerjelölt az agyi ischaemiás stroke kezelésére [84]. A PD MPTP-vel injektált egérmodelljében az -azaron-kezelés elnyomta a gliaaktivációt, megvédte a dopaminerg TH-pozitív neuronokat a substantia nigrában és a TH-pozitív rostokat a striatumban, és gyengítette a PD-szerű viselkedési károsodásokat, amint azt Y- labirintus és pólus tesztek [25]. Egy másik kísérlet kimutatta, hogy az -azaron szignifikánsan javította a viselkedési teljesítményt, a tanulást és a memóriát C57BL/6J egerekben, amelyeket etanollal kezeltek kognitív károsodás kiváltására [79]. Ezen túlmenően, az asaronnal végzett kezelés részben visszafordította a krónikus, előre nem látható enyhe stressz (CUMS)- indukált depresszió-szerű viselkedést, amint azt a szacharózpreferencia és a kényszerúszás tesztjei is értékelték, ami a hippocampalis fokozott neurogenezissel járt együtt, amint azt a bromodeoxyuridin (BrdU) immunreaktivitás jelezte. [87]. Az -asaron kezelés szignifikánsan lecsökkentette a nikotinelvonásnak kitett egerek mozdulatlansági idejét, a kényszerúszási teszt alapján, ami azt jelzi, hogy az -azaron antidepresszáns hatást fejt ki, és nincs látható hatása a mozgási aktivitásra [77]. A krónikus -asarone kezelést követő immunfestési és mikroszkópos elemzések során a hippocampalis neuronok mérete és morfológiája egyaránt viszonylag normális állapotba került [80]. Idős patkányokban az -aszaronnal végzett kezelés a kognitív funkciókat is javította, ez a hatás a neuronveszteség csökkenésével és a mérgező A-termelés csökkenésével korrelált [80].

Cistanche tubulosaésCistanche hatásai

Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a Bcl{0}}, valamint a Bax és a kaszpáz fehérjék fontos szerepet játszanak a neurodegeneratív betegségek patogenezisével kapcsolatos apoptotikus útvonalakban [174–176]. A Bcl-2, Bcl-xL és Bcl-w anti-apoptotikus szabályozók leszabályozása a JNK foszforilációjának gátlását, a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból, és végső soron a kaszpáz-3 aktiválódását eredményezi. apoptózishoz vezet. az -asaron kezelés megakadályozta ezen anti-apoptotikus fehérjék leszabályozását, csökkentve az apoptózist a neuronális PC{10}} sejtekben, és javítva az A-indukált kognitív károsodásokat egy A-indukált AD patkánymodell hippokampuszában [88,177]. Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy az -asarone kezelés védelmet nyújtott az 6-OHDA által kiváltott dopaminerg neurodegeneráció ellen PD patkánymodelljében a JNK és a p-JNK expresszió csökkenésével, ami a Bcl közvetett növekedését eredményezte-2, javult viselkedési teljesítmény nyílt terepen és rotarod tesztekben, valamint jobb mozgáskezdeményezés és lépésidő [89]. A közelmúltban végzett in vitro és in vivo vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az -azaron kezelés megvédheti a PC12 sejteket és a kérgi neuronokat azáltal, hogy gátolja a neuronális apoptózist a kalcium/kalmodulin-függő protein kináz II (CaMKII-)/CREB/Bcl aktiválása révén{26} } útvonal [90]. Egy in vivo vizsgálat azt is kimutatta, hogy az asaron-kezelés javítja a kognitív funkciókat, csökkenti a neuronális apoptózist, és szignifikánsan növeli a CaMKII/CREB/Bcl-2 expresszióját az APP/PS1 egerek kéregében [90].

A myocyte-enhancing factor 2D (MEF2D) egy transzkripciós faktor, amely fontos szerepet játszik a szinaptikus plaszticitásban, a neuronok fejlődésében és az idegsejtek túlélésében, és a MEF2D diszregulációja szerepet játszik a PD patogenezisében [178]. A megnövekedett MEF2D aktivitás megvédte a dopaminerg neuronokat a stressz jelektől a PD rágcsálómodelljében [179,180]. Az enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatok és immunhisztokémiai elemzések kimutatták, hogy a MEF2D -azaron által közvetített aktiválása csökkentette a TH-pozitív neuronok elvesztését a mesencephalonban, helyreállítva a nigrostriatális neuronok morfológiáját az 6-OHDA-indukált egérmodellekben], ami PD-t jelez [29 hogy az -asaron képes serkenteni a MEF2D aktivitását chaperon által közvetített autofágián keresztül.

Az in vitro és in vivo vizsgálatokból származó egyre több bizonyíték arra utal, hogy az - és -azaron neuroprotektív hatást fejt ki az NTF expressziójának indukálásával és/vagy az NTF-funkciók potencírozásával, az anti-apoptotikus és gyulladáscsökkentő hatások mellett, és így potenciális lehet neurodegeneratív betegségek, például AD és PD kezelésében. E hatások jobb megértéséhez azonban további preklinikai és klinikai vizsgálatokra van szükség. Még mindig hiányoznak azok az alapos in vivo vizsgálatok, amelyek az - és -azaron terápiás potenciálját vizsgálták más idegrendszeri betegségek állatmodelljeiben, mint például a Huntington-kór, az agyi ischaemia, a skizofrénia és más neurológiai rendellenességek.

Az - és -Asarone neuroprotektív hatásai más neurológiai rendellenességekre

A WHO szerint a világ népességének körülbelül 10 százaléka szenved depressziótól és szorongásos zavaroktól [181]. A mitogén-aktivált protein kinázok (MAPK) szerepet játszanak a depresszió és a függőség patofiziológiájában. Egy korábbi tanulmány arról számolt be, hogy a MAPK-foszfatáz-1 (MKP-1) fokozottan szabályozott CUMS-indukált egerekben [182]. Az MKP-1 nemcsak stresszre adott válaszként fejeződik ki, hanem az ERK jelátviteli útvonal kulcsfontosságú negatív szabályozója is [183], hozzájárulva a depresszív viselkedéshez [184]. A krónikus CUMS-indukált patkánymodellben az -asaron kezelés jelentős antidepresszív hatást fejtett ki [183]. Az -azaronnal kezelt patkányok horizontális és vertikális aktivitása szignifikánsan megnövekedett a nyílt terepen végzett tesztben, és szignifikánsan megnövekedett a szacharózoldat összfogyasztása a szacharózpreferencia tesztben, valószínűleg a stressz által kiváltott hippocampális sejthalál gátlása miatt. Ezen túlmenően az immunhisztokémiai és mRNS-elemzések azt mutatták, hogy az -asaron kezelés megvédte a hippokampusz neuronjait a CUMS által kiváltott sejthaláltól az MKP-1 csökkentése révén [185].

Az A. tatarinowii rizómáiból származó illóolaj és asaronok antidepresszáns tulajdonságait vizsgáló tanulmányban az - és -aszaronnal végzett kezelés antidepresszánshoz hasonló hatást váltott ki, a kényszerúszási teszttel és a farok felfüggesztési teszttel mérve [30]. Érdekes módon az -asaron kezelés kétfázisú hatással járt az egereken végzett farok felfüggesztési tesztben, ami alacsonyabb dózisok (15 és 20 mg/kg, ip) antidepresszáns hatást váltott ki, magasabb dózisok esetén pedig depresszív hatást ( nagyobb vagy egyenlő 50 mg/kg, ip) [186]. Az -aszaron antidepresszáns hatását a noradrenerg (1 és 2 adrenoreceptor) és szerotonerg (5-HT1A receptorok) rendszerekkel való kölcsönhatása közvetítette, míg a magas szintű -azaron beadását követően megfigyelt depresszív hatások a GABAerg rendszerrel való kölcsönhatások közvetítik [186]. Egy másik tanulmányban az -azaron szorongásoldó hatást mutatott a szorongás állatmodelljeiben, amint azt a megemelt plusz labirintus, a világos-sötét átmeneti teszt, az új élelmiszer-fogyasztási teszt és a márványtemetési teszt értékelte [187]. Az -aszaronnal végzett kezelés csillapította az exogén kortikoszteron által kiváltott szorongást patkányokban, amint azt az emelkedett plusz labirintus, hole-board és nyílt terepen végzett tesztekkel értékelték, a kortikotropin-felszabadító faktor és a neuroprotektív sejtjelátviteli útvonalak modulálásával [188].

Az -aeroszol ((E)-3'-hidroxiazaron), amely az -azaronból származó aktív alkotórész, görcsoldó hatását egy in vivo görcsoldó szűrővizsgálattal értékelték, a három leggyakrabban használt görcsroham-modellt, köztük a { {4}}merkaptopropionsav (3-MP) által kiváltott rohamok, maximális elektrosokk rohamok (MES) és szubkután injekciós pentiléntetrazol (PTZ) által kiváltott rohamok [189]. Az -aeroszol szájon át történő beadása a görcsoldó hatás széles spektrumát eredményezte, jobb védőmutatókat (PI=11.11 MES egereknél és PI=8.68 PTZ egereknél) és alacsonyabb akut toxicitást (LD) mutatott. 50=2940 mg/kg), mint metabolikus kiindulási vegyülete ( -aszaron). Ezenkívül az -aeroszol kiemelkedő görcsoldó profilt mutatott, 50 százalékos effektív dózissal (ED50) 62,02 mg/kg a MES modellben és 79,45 mg/kg ED50 értékkel a PTZ modellben, míg a kontroll anyag, a stiripentol ED50 értéket mutatott 240 mg/kg, illetve 115 mg/kg [189].

Cistanche tablettákésszáraz Cistanche

Kihívások az - és -Asarone neuroprotektív hatásának a padról az ágy mellé történő fordítására

Az - és -azaron farmakológiai potenciálját többnyire preklinikailag értékelték. Még nem végeztek klinikai vizsgálatot az - és -azaron lehetséges terápiás előnyeinek vizsgálatára a neurológiai rendellenességek kezelésében.

Az - és -asarone klinikai felhasználását korlátozó egyik fő probléma a rossz biológiai hozzáférhetőségükhöz kapcsolódik. Az - és -azaron orális biohasznosulása különösen alacsony, mivel erősen lipofil jellegük és így rossz vízoldhatóságuk. Az - és -aszaron injekciós oldatok gyógyszerészeti formáihoz tipikusan oldhatóságot elősegítő anyagok, például Tween-80 vagy propilénglikol alkalmazása szükséges. Ezek a szerek azonban allergiás reakciókat okozhatnak [190,191]. A probléma megoldására alternatív szállítási rendszereket fejlesztettek ki. A liposzómákat és nanorészecskéket hordozóként alkalmazó gyógyszerbejuttató rendszereket sikeresen alkalmaztak az - és -azaron kapszulázására és biológiai hozzáférhetőségük növelésére [54,192]. Érdekes módon az új -azaronba ágyazott lipid nanoformuláció közelmúltbeli kifejlesztése fokozott BBB-transzmigrációhoz és szignifikánsan megemelkedett -azaronszinthez vezetett az egérplazmában és az agyban [54]. Az orrból az agyba juttatás szaglópályákon keresztül egy másik nem szokványos módszer, amellyel a fitokemikáliák és más szerek a BBB megkerülésével juthatnak be az agyba [193]. Ebben az összefüggésben az -azaron intranazális bejuttatása az agyba mPEG-PLA és PLA nanorészecskék segítségével jobb agyi célzási stratégia az intravénás beadáshoz képest. Ezenkívül az orr által közvetített agybejuttatás csökkentette a máj felhalmozódását és csökkentette a gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitást patkányokban [55,56]. Ezért az új gyógyszerészeti bejuttatási stratégiák leküzdhetik az -aszaron biológiai hozzáférhetőségével kapcsolatos problémákat, fokozva potenciális hatékonyságát emberekben. Az -asarone esetében további vizsgálatokat kell végezni a leghatékonyabb bejuttatási rendszerekről, nemcsak a hatékonyságuk validálása érdekében, hanem a lehetséges biztonsági problémák megoldása érdekében is.

Egy másik fontos figyelembe veendő tényező az - és -azaron farmakológiai hatásainak dózisfüggősége. Míg - és -azaron alacsonyabb dózisokban (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Fontos, hogy a toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az - és -azaron is hepatómát okozhat, és mutagén, genotoxikus, karcinogén és teratogén hatással is rendelkezhet [27,64]. Az Európai Bizottság [62] és a FAO/WHO Élelmiszer-adalékanyagokkal Foglalkozó Közös Szakértői Bizottsága (JECFA) [194] szerint az -aszaron nem javasolt klinikai használatra, mivel dózisfüggő toxicitása, és így nem lehet biztonságos expozíciós határérték. Hatékonyabb rendszerek kifejlesztése, amelyek az asaront biológiai célpontjaikba, különösen az agyba juttatják, hatékony lokális biológiai hatást tesz lehetővé, miközben minimálisra csökkenti a toxicitást. Határozottan javasoljuk, hogy az - és -azaron és hordozóik biológiai hozzáférhetőségét, biológiai eloszlását, toleranciáit, biztonságát és hatékonyságát gondosan vegyék figyelembe a klinikai vizsgálatok tervezésekor, mivel ezek a kísérletek sikertelenségének gyakori okai.

A neurodegeneratív betegségek megcélzása során a legfontosabb kérdés a biológiai hozzáférhetőség, különösen a BBB átjutásának képessége. A számos előzetes tanulmány által szolgáltatott hatékonysági adatok nem megfelelő hangsúlyt fektettek az - és -azaron tulajdonságaira, és kevés információt szolgáltattak biológiai hozzáférhetőségükről. Részletesebb vizsgálatokra van szükség annak biztosítására, hogy a preklinikai eredményeket alaposabban megvizsgálják, hogy növeljék az esetleges klinikai vizsgálatok sikerének valószínűségét.

Cistanche kiegészítők

Következtetések és jövőbeli kilátások

- és -asarone számos farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a többszörös neurotoxikus ingerekkel szembeni védőhatásukhoz. Az - és -azaron neuroprotektív hatásait számos lehetséges hatásmechanizmusnak tulajdonítják, beleértve (1) antioxidáns tulajdonságokat; (2) a különböző neuroprotektív jelátviteli útvonalak szabályozása; (3) az aggregátumképződés csökkentése és a patogén fehérje-aggregátumok kiürülésének elősegítése; (4) gyulladásgátló tulajdonságok; (5) a mikroglia aktiváció gátlása; (6) az NTF-ek által közvetített neuroprotekció aktiválása; és (7) a viselkedési funkciókkal és az idegsejtek túlélésével összefüggő neurotranszmitterszintek modulálása. Ezek a neuroprotektív tulajdonságok az - és -azaront potenciálisan ígéretes terápiás szerré teszik különféle neurológiai rendellenességek, köztük az AD, PD, agyi ischaemia és epilepszia kezelésére. Az ígéretes preklinikai bizonyítékok ellenére azonban az - és -azaron potenciális toxicitása és alacsony biológiai hozzáférhetősége miatt az eredmények sikeres átültetése a próbapadról a klinikára még várat magára. Az új bejuttató rendszerek kifejlesztése csökkentheti – és – az asaron toxicitását, és végső soron kézzelfogható terápiás előnyökkel járhat a betegek számára.

Hivatkozások

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia a fejlődő agyban: potenciális célpont életre szóló hatásokkal. Neurotoxicology 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Agygyulladás és mikroglia: Tények és tévhitek. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, képviselő; Ma, D. Neuroinflammation: szerepe és következményei. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL A mikroglia aktiválásának farmakológiai célzása: új terápiás megközelítés. Elülső. Sejt. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia in Neurological Diseases: A Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response útiterve. Elülső. Sejt. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia mint terápiás célpont központi idegrendszeri rendellenességekben. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS A Resveratrol szabályozza a neuro-gyulladást és adaptív immunitást indukál Alzheimer-kórban. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Neuroinflammation Mechanisms and Phytotherapeutic Intervention: A Systematic Review. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. - Az asarone csillapítja a kognitív hiányt egy Pilocarpine-induced Status Epilepticus Patkánymodellben a nukleáris faktor-κB aktiválásának és a Microglia neuroinflammációjának csökkentésével. Elülső. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Az -Asarone orális adagolása elősegíti a gerincvelő-sérülést szenvedő patkányok funkcionális helyreállítását. Elülső. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Neurogenezist elősegítő természetes termék - az azaron modulálja az aktivált mikroglia morfológiai dinamikáját. Elülső. Sejt. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotrophin által szabályozott jelátviteli útvonalak. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Ár, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Agyból származó neurotróf faktor (BDNF) génváltozatok és Alzheimer-kór, érzelmi rendellenességek, poszttraumás stressz-zavar, skizofrénia és anyagfüggőség. Am. J. Med. Közönséges petymeg. B rész Neuropsychiatr. Közönséges petymeg. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. A fitokemikáliák szerepe az Alzheimer-kór neurotropinok által közvetített szabályozásában. Int. J. Kiegészítés. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA A glia sejtvonalból származó neurotróf faktor (GDNF) krónikus intraputamenális infúziójának hatásai idős Rhesus majmokban. Neurobiol. Öregedés 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; A Gash, DM Chronic, szabályozott GDNF infúzió elősegíti a strukturális és funkcionális helyreállítást fejlett parkinson majmokban. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA A glia sejtvonal-eredetű neurotróf faktor növeli az ingerek által kiváltott dopamin felszabadulását és a motor sebességét idős rhesus majmokban. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. A növekedési faktorok citoprotektív hatásai: A BDNF erősebb, mint a GDNF a Parkinson-kór organotipikus tenyésztési modelljében. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Az agyból származó neurotróf faktor intratekális infúziója megvédi a nigrális dopaminerg neuronokat a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin degeneratív változásaitól -indukált majom parkinson modell. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. A növényi eredetű antioxidánsok védik az idegrendszert az öregedéstől az oxidatív stressz gátlásával. Elülső. Öregedő idegsejtek. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; A Li, C. -asarone az extracelluláris szignál által szabályozott kináz jelátviteli útvonal szabályozásával enyhíti a krónikus, előre nem látható, enyhe stressz által kiváltott depressziót. Exp. Ott. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH A béta-aszaron hatása a térbeli munkamemória és az apoptózis károsodására krónikus kortikoszteron kezelésnek kitett patkányok hippocampusában. Biomol. Ott. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Az A típusú monoamin-oxidáz és a szerotonin összehangoltan vesznek részt a depressziós rendellenességekben: A neurotranszmitter egyensúlyhiánytól a neurogenezis károsodásáig. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM MAO-A és MAO-B gátlói a pszichiátriában és a neurológiában. Elülső. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Öt neurotranszmitter és rokon enzimek dinamikus változásai különböző patkányszövetekben -aszaron és levodopa együttadást követően. Exp. Ott. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Az -azaron és a levodopa együttadása növeli a dopaminszintet patkányagyban a levodopa átalakulásának felgyorsításával: A Madopartól eltérő mechanizmus. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -azaron és levodopa együttes alkalmazása növeli a dopamin és levodopa striatális szintjét, és javítja a viselkedési kompetenciát Parkinson-kórban a dopa-dekarboxiláz aktivitás fokozása révén. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT – Az Asarone megmenti a patkányok térbeli memóriájának és szinaptogenezisének Pb-indukálta károsodását. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAerg diszfunkció, idegi hálózat hiperaktivitása és memóriazavarok az emberi öregedésben és az Alzheimer-kórban. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Neurotoxikus ágensek által kiváltott sérülés neurodegeneratív betegségmodellben: Fókuszban a glutamát receptorok érintettsége. Elülső. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitokondriális és sejthalál mechanizmusai neurodegeneratív betegségekben. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitokondriális diszfunkció neurodegeneratív betegségekben és gyógyszercélpontokban apoptotikus jelátvitelen keresztül. Mitochondrion 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Tenyésztett patkánykérgi neuronok védelme az excitotoxicitástól az asaronnal, amely az Acorus gramineus rizómáinak egyik fő illóolaj-komponense. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid és hatóanyagai megvédik a PC-12 sejteket az amiloid-béta peptid toxikus hatásától. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptosis neurodegeneratív betegségekben: A mitokondriumok szerepe. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Sejthalál mechanizmusai a neurodegenerációban. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL A neurodegeneráció sejthalál-mechanizmusai. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. A béta-aszaron javítja a kognitív funkciót azáltal, hogy elnyomja a neuronális apoptózist a béta-amiloid hippocampus injekciós patkányokban. Biol. Pharm. Bika. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ő h.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. A neuronális túlélési faktor MEF2 modulációja kinázok által Parkinson-kórban. Elülső. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Ő, H.; Yang, Q.; Pásztor, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Az I. komplex közvetlen szabályozása mitokondriális MEF2D által megszakadt Parkinson-kór és humán betegek egérmodelljében. J. Clin. Investig. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS A calpainregulált p35/cdk5 központi szerepet játszik a dopaminerg neuronok halálában a transzkripciós faktor myocyte enhancer faktor 2 modulációja révén. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Blood-Based Gene Expression Profiles Models for Classification of Subsyndromal Symptomatic Depression and Major Depressive Disorder. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. A depresszióhoz hasonló viselkedések összefüggést mutatnak a mitogén által aktivált protein-kinázok csökkent foszforilációjával patkányagyban, krónikus kényszerúszási stresszt követően. Behav. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS A benzo[c]fenantridin alkaloid, a szangvininarin, a mitogén által aktivált protein kináz foszfatáz-1 szelektív, sejtaktív inhibitora. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS A MAP kináz negatív szabályozója depresszív viselkedést okoz. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asaron az Acorus gramineusból az MKP modulálásával enyhíti a depressziót-1. Közönséges petymeg. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Az -Asarone kétfázisú hatásai az immobilitásra a farok felfüggesztési tesztjében: Bizonyítékok a noradrenerg és szerotonerg rendszerek részvételére az antidepresszáns-szerű tevékenységben. Elülső. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Az -aszaron szorongásoldó-szerű hatása egerekben. Fitother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, az Acorus gramineus egyik fő összetevője, moduláló TrkB jelzési folyamaton keresztül csillapítja a kortikoszteron által kiváltott szorongásszerű viselkedést. Koreai J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Ő, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Az -aeroszol ((E)-30 -hidroxiazaron) görcsoldó hatása, amely az -aszaronból származó aktív összetevő. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Az asarone injekció által okozott mellékhatások irodalmi áttekintése és okelemzése. Áll. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Az asarone injekció által kiváltott 122 gyógyszermellékhatás irodalmi elemzése. Áll. J. Ethnomed. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Négyféle kevert illóolaj-liposzóma előkészítése és értékelése Jieyu Anshen Formula-ban. Kína J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (Kínaiul)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Fitokémiailag feltöltött mezopórusos szilícium-dioxid nanorészecskék orr-agy szaglású gyógyszerszállításhoz. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. FAO/WHO Élelmiszer-adalékanyagok Közös Szakértői Bizottsága (JECFA); FAO: Róma, Olaszország, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 és Dong-Kug Choi 1,2.

1. Alkalmazott Élettudományi Tanszék, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Biotechnológiai Osztály, Gyulladásos Betegségek Kutatóintézete (RID), Orvosbiológiai és Egészségtudományi Főiskola, Konkuk Egyetem, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Kutatás és fejlesztés, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com