Harmadik rész A hidrogén-szulfid szerepe a veseélettanban és a vesebetegségben

1. A H2S szerepe a diabéteszes nephropathiában

A DM egy széles körben elterjedt betegség, amely súlyosan veszélyezteti az emberi egészséget. A DM fontos szerveket érinthet, és óriási egészségügyi terheket ró a családokra és a társadalomra [83]. A diabéteszes nephropathia (DN) a DM egyik legsúlyosabb mikrovaszkuláris szövődménye. A DN fő patológiás jellemzői a glomeruláris szklerózis és az intersticiális fibrózis [84], és feltételezhetően a mechanizmus magában foglalja az OS indukcióját [85], a fejlett glikozilációs végtermékek (AGE-k) felhalmozódását [86], az aktiválást. gyulladásos és fibrózis jelátviteli útvonalak [87], abnormális vese hemodinamika és a RAAS kóros aktivációja, amely a krónikus hiperglikémia miatt következett be [88].

A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a H2S-hiány hozzájárul a DN kialakulásához. A plazma H2S szintje alacsonyabb a 2-es típusú DM-ben (T2DM) szenvedő betegekben, mint a normál egyénekben, és ugyanezeket az eredményeket találták cukorbeteg patkányokban [89]. A vizelet-szulfát magas szintje összefügg a magas plazma H2S-koncentrációval, és a magas vizelet-szulfát csökkentheti a vesebetegség progressziójának kockázatát T2DM-betegeknél [90].

Ezenkívül a dialízis alatt álló DM-es betegek plazma H2S-tartalma alacsonyabb, mint a normál populációban, és a krónikus hemodializált betegeknél az alacsonyabb H2S-szint nagyobb urémiás atherosclerosisra való hajlamhoz kapcsolódik [91]. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a H2S-kiegészítés lassíthatja a DN kialakulását. A NaHS-kezelés javítja a vesekárosodást T2DM-ben azáltal, hogy növeli a glükózfelvételt a myotubusokban és az adipocitákban [92]. A H2S vagy a H2S endogén prekurzora (L-cisztein) tenyésztő tápközegben történő kiegészítése megakadályozza a proinflammatorikus citokinek, például az IL-8 és a monocita kemotaktikus protein-1 felszabadulását magas glükózzal kezelt humán U937 monocitákban [89]. A H2S szerepét a DN-ben a 2. táblázatban foglaljuk össze [93–100].

1.1. A H2S enyhíti a diabéteszes nephropathiát az oxidatív stressz csökkentésével

Az OS a sejtek ROS szintje és az antioxidáns rendszer közötti egyensúlyhiány miatt alakul ki [101]. A vércukorszint emelkedése a protein kináz C útvonal aktiválásához vezet a vesesejtekben. A protein-kináz C aktiválja a NADPH II-t a mitokondriumokban, majd növeli az OS-t, ami a glomeruláris mezangiális régió tágulásához, az alapmembrán megvastagodásához, az endoteliális sejtműködés zavarához és proteinuriához vezet [102]. A ROS termelés az extracelluláris mátrix felhalmozódását, a fibrózis faktorok aktiválódását és a podocita sérülését is eredményezi [103]. A glükóz nem enzimatikus körülmények között AGE-ket képezhet különféle fehérjékkel, az AGE-k pedig kiválthatják az OS választ és növelhetik a protein kináz C aktivitását, ezáltal indukálva a gyulladásos kemokinek fokozott termelését [104].

Összességében a magas glükózszint OS-t indukál a vesesejtekben, és a H2S részt vehet ebben a folyamatban. Marwa et al. [105] azt találta, hogy az OS által okozott hiperglikémia által okozott vesekárosodást a NaHS antagonizálhatja. A H2S képes megvédeni a vesefunkciókat T1DM patkányokban az OS elnyomásával összefüggő módon a szuperoxid-diszmutáz fokozott aktivitása révén [106].

Fiziológiás körülmények között a Keap1 ubiquitinálja és lebontja az Nrf2-t. Azonban antioxidáció, nyírófeszültség vagy elektrofil ágens expozíció körülményei között az Nrf2 disszociál a Keap1-ről, és a sejtmagba transzlokálódik, ahol elősegíti a downstream antioxidáns gének expresszióját [107]. Állatkísérletek kimutatták, hogy a vese Nrf2 jelátviteli útvonalának aktiválása enyhíti az OS sérülését és a proteinuriát, valamint növeli az extracelluláris mátrix és az alapmembrán megvastagodását [108]. Magas glükózzal kezelt endothel sejtekben a H2S az Nrf2 disszociációját indukálja a Keap1-ről azáltal, hogy fokozza a Keap1 S-szulfhidrációját, növeli az Nrf2 transzlokációját a sejtmagba, és indukálja a downstream antioxidáns génexpressziót, ezáltal csökkenti az OS és az adhéziós molekula szintjét [109]. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a H2S aktiválja az Nrf2-t, és növeli a hem oxigenáz–1 fehérje expresszióját, ezáltal javítja a vese OS elleni rezisztenciáját DM patkányokban [110].

A legújabb tanulmányok azt sugallták, hogy a magas glükózszint indukálhatja a NADPH-oxidáz 4 (NOX4) expresszióját és az extracelluláris mátrix szintézist azáltal, hogy csökkenti az adenozin-monofoszfát-kináz-aktivált protein-kináz (AMPK) szintjét a vesesejtekben [111]. A NOX4 a NOX családba tartozó NADPH-oxidázok csoportjának tagja, és a vesékben a ROS fő forrása [112]. A H2S az iNOS-t toborozza, hogy NO-t termeljen, hogy gátolja a magas glükóz-indukált NOX4 expressziót, az OS-t és a mátrix fehérje felhalmozódását [111].

A magas glükózszint a rapamicin-komplex 1 emlős célpontjait toborozza, hogy súlyosbítsa a hipertrófiát és fokozza a fehérjeszintézist a vese epiteliális és mezangiális sejtjeiben. A DN-ben a foszfatidilinozitol 3 kináz/protein kináz B/ a rapamicin komplex 1 jelátvitel emlős célpontja aktiválódik az AMPK aktivitás gátlása miatt [6,113]. A NaHS-kezelés visszafordítja az AMPK foszforilációjának magas glükózszint által okozott csökkenését, ami csökkenti a vesekárosodást [114].

Kattintson ide a letöltésheza Cistanche előnyei

Az autofágia több összetett lépésből áll, elsősorban a fagocita vezikulák képződéséből, az autofagoszómák szintéziséből, az autofagolizoszómák képződéséből az autofagoszómák és lizoszómák fúziója után, valamint az autofagolizoszómák fokozatos lebontásából. Az autofágia képes megkötni a hulladékot a sejtekben, hogy elérje a sejtek homeosztázisát és az organellumok megújulását [115]. DM-es betegekben a ROS koncentrációja a hiperglikémia fennmaradásával növekszik, ami túlzott autofágiához vagy zavart autofágiához vezethet, ami károsíthatja az endothel sejteket [116]. Az endothel sejtekben a magas glükóz-/palmitát-indukált mitokondriális károsodás az OS-hez kapcsolódik. A mitokondriális károsodás csökkenti az ATP termelést és az AMPK jelátviteli útvonal tartós túlaktiválását okozza, ami túlzott autofágiához és az endotélsejtek további károsodásához vezet. A H2S-kezelés gátolhatja az OS-t és mérsékelheti a túlzott autofágiát [117].

Az elmúlt években egyre több tanulmány kimutatta, hogy a H2S enyhítheti az OS-t és gátolja az OS által okozott túlzott autofágiát, ami új utakat kínálhat a DN kezelésében.

1.2. Gyulladás és H2S diabéteszes nephropathiában

Az abnormális immunrendszer és a krónikus gyulladás fontos szerepet játszik a DN patológiás progressziójában [102]. Az NF–jB számos gyulladásos faktor transzkripcióját szabályozó központi láncszem és közös útvonal, és kulcstényező az endothel gyulladásos sérülésében [118]. Amikor a vesesejtek NF–jB útvonala aktiválódik, a sejtek olyan adhéziós faktorokat választanak ki, mint az intercelluláris adhéziós molekula–1 és a vaszkuláris sejtadhéziós fehérje–1, valamint a kemokinek, például a monocita kemotaktikus protein–1 és az IL–1. Ezek az adhéziós molekulák és kemokinek monocitákat, makrofágokat és T-limfocitákat vonzanak a vesékbe, ezáltal aktiválják a TNF-jelzést, és fokozott vesepatológiához és fibrózishoz vezetnek [119,120]. Streptozotocin (STZ) által indukált DM-ben szenvedő patkányokban a NaHS gyulladásgátló hatást fejt ki azáltal, hogy gátolja az NF-jB jelátvitelt a glomeruláris mezangiális sejtekben [110].

Az MMP–9, a cink-dependens endopeptidáz egy gyulladásos citokin, amely extracelluláris mátrix lebomlásához és a vese érrendszeri átalakulásához vezet [121]. Kundu et al. [122] kimutatta, hogy az MMP–9 csökkenti a CBS és CSE expresszióját, valamint csökkenti a H2S tartalmát DM egerekben, és hogy a H2S-kezelés visszafordítja az MMP–9 által kiváltott DM vese-remodellinget.

1.3. A H2S javítja a diabéteszes nephropathiát azáltal, hogy gyengíti a RAAS aktivitását

A klasszikus RAAS több lépésből áll. Röviden, a vesék renint választanak ki, amely aktiválja a májból termelődő angiotenzinogént, hogy Ang I-t termeljen. Az Ang I ezután Ang II-vé alakul a tüdőkeringésben. Az Ang II, a RAAS fő effektora, az Ang II I. típusú receptorokra hat, az arteriolák simaizomzatának összehúzódását okozza, és serkenti az aldoszteron szekrécióját a mellékvesekéreg szferoidába [123]. A hiperglikémia aktiválja a vese RAAS-t, növeli a glomeruláris hidrosztatikus nyomást, és proteinuriát, glomerulosclerosist és intersticiális fibrózist okoz [124]. Kimutatták, hogy a RAAS blokkolása késlelteti a DN progresszióját [125]. Mint korábban említettük, a renint a juxtaglomeruláris sejtek választják ki, a H2S pedig a cAMP leszabályozásával szabályozhatja a renin felszabadulását. A transzverzális aorta-szűkület által kiváltott szívelégtelenség egérmodelljében a H2S-kezelés csökkentette a vese RAAS patológiás aktivációját, és megvédte a szívet, a vesét és az ereket [126]. A DN-ben a H2S preventív szerepet játszhat a renin felszabadulás és aktivitás szabályozásával [22].

Cistanche kiegészítő

A H2S más kapcsolatok szabályozásával is gátolja a RAAS rendszert. A normál glükóz-stimulált sejtekhez képest a magas glükóz-stimulált sejtek az angiotenzinogén, az angiotenzin-konvertáló enzim és az Ang II I-es típusú receptor mRNS szintjének szignifikáns növekedését mutatják, de ez a felszabályozás megfordítható H2S kezeléssel [127]. Egy tanulmány azt találta, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim, az Ang II I-es típusú receptor receptorok és az Ang II fehérje expressziós szintje jelentősen megnőtt a DN-ben. Ezek a fehérjék a NaHS-kezelés után lelassulnak [110].

Ezért a H2S gyengítheti az OS-t és a gyulladásos választ, és gátolja a RAAS patológiás aktivációját. A DN korai szakaszában a H2S enyhítheti a glomeruláris bazális membrán megvastagodását és a mesangialis mátrix hiperpláziát. A késői stádiumban a H2S késleltetheti a vesefibrózist és javíthatja a vese átépülését. A H2S tehát részt vesz a DN különböző szakaszaiban (2. ábra).

2. ábra. A H2S védőhatásának hátterében álló mechanizmusok DN-ben. (A) A H2S serkenti a NO képződését, ami csökkenti a NOX4 szintet; A H2S aktiválja az AMPK-t, ezáltal elnyomja az mTOR jelzést; és a H2S aktiválja az Nrf2 útvonalat. (B) A H2S gyulladásgátló faktorként működik azáltal, hogy blokkolja az NF–jB jelátvitelt a veserendszerben. (C) A renin az AGT-t Ang I-vé alakítja. Az ACE hatására az Ang I tovább alakul Ang II-vé, az Ang II pedig az AT–1-hez kötődik, ami súlyosbítja a DN-t. A RAAS aktiválódását DN-ben javítja a H2S kezelés az AGT, renin, ACE, Ang II és AT–1 receptorok gátlásán keresztül. OS (oxidatív stressz); AMPK (AMP-aktivált protein kináz); NO (nitrogén-monoxid); mTOR (a rapamicin mechanikus célpontja); Nrf (nukleáris faktor – eritroid 2-vel kapcsolatos 2. faktor); NOX4 (NADPH-oxidáz 4). TNF–a (tumornekrózis faktor-a); IL–1b (interleukin–1b); VCAM–1 (vaszkuláris sejt adhéziós molekula–1); ICAM–1 (intercelluláris adhéziós molekula–1); MCP–1 (monocita kemotaktikus protein–1); MMP–9 (mátrix metalloproteináz–9). AGT (angiotenzinogén); ACE (angiotenzin konvertáló enzim); AngI (angiotenzin I); AngII (angiotenzin II); AT–1 (Ang II I. típusú receptor1).

2. A H2S szerepe a hypertoniás nephropathiában

A hipertóniás nephropathia a végstádiumú vesebetegség második vezető oka a DM után [128]. A legtöbb hipertóniás betegnél enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniás nephrosclerosis alakul ki, és csak viszonylag kevés beteg lép be a végstádiumú vesebetegségbe. Mindazonáltal a végstádiumú vesebetegség előfordulása drámaian megnő, ha a vérnyomásértékek hosszú ideig nem kontrollálhatók, vagy ha a vesebetegség már korábban is fennáll [129,130]. A hosszú távú magas vérnyomás rossz kontrollja súlyosbítja a vesekárosodást. A vesekárosodás tovább növeli a vérnyomást. Így a hosszú távú magas vérnyomás és a vesekárosodás ördögi kört alkot, ami több szervkárosodáshoz vezet [131].

Herba Cistanche

Bár a specifikus mechanizmus nem tisztázott, a vizsgálatok kimutatták, hogy a CSE-t nem szenvedő egerek jelentős magas vérnyomást és csökkent endothelium-függő érrelaxációt mutatnak [132]. Patkányokban a vérnyomás a H2S-termelő enzimek (CBS és CSE) gátlásán keresztül is megemelkedhet [133]. Ahogy fentebb említettük, a H2S növeli a becsült GFR-t (eGFR) és a nátrium vizelettel történő kiválasztását. Ezenkívül a H2S szabályozza a vérnyomást az érrendszeri feszültség közvetlen szabályozásával. A H2S-t endothel eredetű hiperpolarizáló faktorként ismerik, amely a K–ATP-csatornák cisztein-maradékainak szulfhidratálásával fejti ki hatását [15]. Ezenkívül a H2S aktiválhatja a cAMP/protein kinase A jelátviteli útvonalat, felszabadíthatja a kalciumot és szabályozhatja az érrelaxációt [134].

A PPAR-ok a ligandum által aktivált nukleáris transzkripciós faktorok egy osztálya, amelyek a receptor szupercsaládba tartoznak. A PPAR-oknak három altípusát, a PPAR-a PPAR-b/d-t és a PPAR-c-t találták. Mindegyik PPAR-altípus enyhítheti a metabolikus rendellenességeket agonisták hatására; hatásmechanizmusuk azonban eltérő. Például a PPAR-b/d aktiválása jelentősen javíthatja a vérnyomást az NO növelésével, és új terápiás célpontként szolgálhat a magas vérnyomásban [135,136]. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a H2S szerepe a vérnyomás szabályozásában összefügghet a PPARb/d aktivációval. Úgy gondolják, hogy a H2S a NO-val szinergiában működik az értónus szabályozásában. A specifikus molekuláris mechanizmus magában foglalhatja a PPAR-d expresszió H2S által közvetített felszabályozását, a protein kináz B vagy AMPK foszforilációjának fokozódását, valamint az eNOS foszforiláció fokozódását, ennek következtében az NO termelés növekedését [137,138]. Patkányokban NOS-inhibitorok, például Nx-nitro-l-arginin-metil-észter alkalmazása magas vérnyomást okozhat, amely NaHS-kezeléssel visszafordítható [139]. A patkányok aortagyűrűjében azonban az alacsony NaHS-koncentráció (10-100 lM) csökkentheti a NO-termelést, és ennek következtében érszűkületet válthat ki. Ezzel szemben a nagy dózisú NaHS adása közvetlenül ellazítja az aortagyűrűket [140]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a H2S/NO áthallás szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában. A H2S vérnyomáscsökkentő hatása szintén dózisfüggő, de a specifikus mechanizmus további vizsgálatokat igényel [6].

Az Ang II egész arteriolákat összehúzhat. Ezenkívül elősegítheti az aldoszteron szekrécióját a mellékvesekéregben. Az aldoszteron a vesetubulusokra hat, és növeli a vér térfogatát. Ezenkívül az Ang II az OS-t indukálja azáltal, hogy megköti az angiotenzin receptor 1-et, hogy közvetítse a túlzott ROS-felhalmozódást, ami endothel károsodáshoz vezet. A vesékben az Ang II súlyosbítja a célszervi gyulladást azáltal, hogy fokozza a szuperoxid képződést és a kemokin felszabadulását [141,142]. A reninfelszabadulást gátló H2S mellett egy másik lehetséges mechanizmus, hogy az exogén H2S gátolja az Ang II kötődését az Ang II I típusú receptorokhoz, csökkenti az Ang II által közvetített jelátvitelt és gátolja a patológiás progressziót egerekben. Az Ang II által kiváltott magas vérnyomásban szenvedő egerekben a H2S gátolhatja a ROS-termelést is az erekben, és eltávolíthatja a ROS-t, javítva az antioxidáns kapacitást [143].

Összefoglalva, a H2S nélkülözhetetlen szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, a proteinuria csökkentésében, valamint az Ang II gátlásával és a NO termelés fokozásával késlelteti a veseműködési zavarokat és a szerkezeti romlásokat [143]. Így a H2S egyedülálló célponttá válhat a hypertoniás nephropathia kezelésében.

Cistanche kivonat

3. A H2S szerepe obstruktív vesebetegségben

Az obstruktív nephropathia egy gyakori urológiai betegség, amely magában foglalja a veseköveket, a policisztás vesebetegséget és a veseartéria szűkületet. Az ureterelzáródás felgyorsítja a vesefibrózist, amely az obstruktív nephropathia kialakulásához és kialakulásához kapcsolódik [144]. A vesefibrózis szintén kulcsfontosságú patológiás tünet a CKD-ben [145]. Egy unilaterális ureterelzáródás (UUO) egérmodellben a H2S és H2S termelő enzimek, köztük a CBS és a CSE aktivitási szintjei szignifikánsan csökkennek. NaHS beadása után megemelkedik a H2S szintje, enyhül a vesefibrózis, és ezek a változások a H2S koncentráció növekedésével járnak [146]. Az UUO által okozott vesekárosodás szorosan összefügg a gyulladással és a vesefibrózissal. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a H2S részt vesz ebben a kóros állapotban [147]. Az exogén H2S-kiegészítés csökkenti az UUO által kiváltott vesekárosodást. Ezenkívül a közelmúltban végzett kutatások kimutatták, hogy az obstruktív nephropathia patkánymodelljében a GYY4137 enyhíti a gyulladásos károsodást és a tubulointerstitialis fibrózist [148,149], akárcsak a NaHS [150,151]. A 3. táblázatban foglaljuk össze a H2S szerepét az obstruktív vesebetegségben [145–152].

3.1. A H2S enyhíti az obstruktív vesebetegséget az oxidatív stressz és a gyulladás csökkentésével

A gyulladás, az OS, a vaszkuláris feszültség és az intracelluláris jelátviteli utak szerepet játszanak a vesefibrózis progressziójában. A fibrózis indukálását súlyosbítja az oxidatív stressz, mivel a ROS-ról számoltak be, hogy fokozza az Ang II és a TGF-b1 expresszióját [153,154]. A H2S növelheti az antioxidáns enzimek, például a glutation és a szuperoxid-diszmutáz aktivitását, hogy ellenálljon az OS-nek. Az Nrf2 egy transzkripciós faktor, amely szabályozza az operációs rendszerre adott adaptív választ. Kimutatták, hogy a H2S indukálja az antioxidáns enzimek génexpresszióját és a Nrf2 aktiválását [107,146]. Az OS növekedése által kiváltott túlzott autofágia vaszkuláris endothel diszfunkcióhoz vezethet. A NaHS-kezelés jelentősen javítja a vesekárosodást UUO egerekben, valószínűleg a ROS–AMPK útvonal gátlásával [152].

Az UUO gyulladást okoz a vesékben. Tanulmányok kimutatták, hogy az exogén H2S gátolja az NF–jB aktivációt, csökkenti a gyulladásos választ, és szabályozza a proinflammatorikus citokinek, például az IL–1b és a TNF–a termelődését, amelyek a H9C2 szívsejtekben is megtalálhatók [146,155]. A vesefibrózis jellegzetes jelátviteli mechanizmusai a TGF–b1–Smad és a MAPK útvonalak. A H2S gyengíti a Smad3 foszforilációját és blokkolja a MAPK kináz aktiválását. Ezen túlmenően, a NaHS beadása csökkenti a proliferációval kapcsolatos gének, például a proliferáló sejtmagi antigén és a c–Myc expresszióját, hogy gátolja a fibroblasztok proliferációját és a miofibroblasztokba való fenotípusos átmenetet [147].

3.2. H2S és makrofágok obstruktív vesebetegségben

Zhou et al. [145] azt találta, hogy UUO egerek elzáródott veséjében a csökkent H2S-termelés a fokozott makrofág-infiltrációval függ össze. A makrofágok olyan szövetekben található immunsejtek, amelyek monocitákból származnak, és széles körű funkciókkal rendelkeznek. A makrofágok elsősorban iNOS-t vagy arginázt indukálnak, és M1 vagy M2 makrofágok közé tartoznak [156]. Az aktivált M1 makrofágok szövetkárosodást és gyulladást okoznak a proinflammatorikus citokinek, az NO és a ROS szintjének növelésével. Az M2 makrofágok azonban elősegítik a szövetek helyreállítását és a kollagéntermelést, és gátolják az immunaktivitást. Korábbi vizsgálatokban az M1 és M2 makrofágok részt vesznek a vesefibrózis patogenezisében. A vesefibrózis során az NF–jB útvonal aktiválódik, amely képes aktiválni és modulálni az M1 makrofágokat. Az IL–4 és IL–13 által aktivált interferon szabályozó faktor/jelátalakító és transzkripciós aktivátor (IRF/STAT, STAT6-on keresztül) képes a makrofágokat M2 fenotípussá alakítani [157–159]. A H2S jelentősen csökkentheti az M1 és M2 makrofág infiltrációt az NF–jB és IL–4/STAT6 gátlásával. Ezenkívül az NF–jB és az IL–4/STAT6 útvonal aktivációját UUO-indukált egerekben az NLRP3 gyulladásos aktivációja kíséri. A H2S donorok elnyomják az NLRP3 gyulladásos aktivációját, ami hozzájárulhat a H2S gyulladásgátló és antifibrotikus hatásához [145].

A H2S obstruktív vesebetegségben betöltött pozitív szerepe alapján a H2S új potenciális terápia lehet a húgyúti elzáródás okozta vesekárosodás ellen [160].

Cistanche por

Következtetések

Ebben az áttekintésben átfogóan megvitattuk a H2S szerepét a vesebetegségekben, különösen a DN-ben, és feltártuk a kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat. A DN a DM egyik legsúlyosabb szövődménye, és számos gyógyszerosztály áll rendelkezésre a kezelésre, de ezek hatékonysága továbbra is korlátozott. A H2S többféle jelátviteli útvonalon keresztül szabályozhatja az autofágiát, az apoptózist, az OS-t és a gyulladást, új célpontokat biztosítva a kezeléshez. Azonban a nátrium-glükóz kotranszporter 2 inhibitorokhoz képest, amelyek a vércukorszint-csökkentő gyógyszerek új osztályát alkotják, amelyek gátolják a vese glükóz reabszorpcióját, és védő hatást fejtenek ki a vesére, a H2S enyhe glükózcsökkentési hatást fejthet ki [172]. Ezenkívül nem tisztázott a H2S szerepe az AKI-ban, például a szepszishez kapcsolódó AKI-ban és a gyógyszer-indukált AKI-ban. Az ilyen témákkal kapcsolatos kutatások előremozdítják és kritikusan kibővítik a H2S vesebetegségben rejlő terápiás lehetőségeiről alkotott ismereteinket.

Hivatkozások

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et al. Diabetes mellitus 2014. Int J Endocrinol. 2015;2015:845759.

[84] Stenvinkel P. Krónikus vesebetegség: közegészségügyi prioritás és a korai szív- és érrendszeri betegségek előfutára. J Intern Med. 2010;268(5):456–467.

[85] Stanton RC. Oxidatív stressz és diabéteszes vesebetegség. Curr Diab Rep. 2011;11(4):330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. A 2-es típusú diabéteszes nefropátia db/db egérmodelljének legújabb betekintése a diabéteszes vesekárosodásba. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300. (2):F301–10.

[87] Lim AK, Tesch GH. Gyulladás diabéteszes nephropathiában. Közvetítők Inflamm. 2012;2012:146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Urinary angiotensinogen as a novel early biomarker of intrarenalis renin-angiotensin system activation in experimental type 1 diabetes. J Pharmacol Sci. 2012; 119(4): 314–323.

[89] Jain SK, Bull R, Rains JL és társai. A cukorbetegek és a streptozotocinnal kezelt patkányok vérében a hidrogén-szulfid alacsony szintje érgyulladást okoz. Antioxid redox jel. 2010;12(11):1333–1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ et al. A magas vizelet-szulfát-koncentráció a 2-es típusú cukorbetegségben a vesebetegség progressziójának csökkenésével jár. Nitrogén-oxid. 2016;55-56:18–24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ és mások. A hidrogén-szulfid alacsonyabb koncentrációinak összefüggése az atherosclerosissal krónikus hemodializált, diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél. Blood Purif. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP et al. A hidrogén-szulfidos kezelés elősegíti a glükózfelvételt az inzulinreceptor-érzékenység növelésével és javítja a vesekárosodást a 2-es típusú cukorbetegségben. Antioxid redox jel. 2013;19(1): 5–23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X et al. A SIRT1 poliszulfid által közvetített szulfhidrációja megakadályozza a diabéteszes nefropátiát azáltal, hogy elnyomja a p65 NF-jB és STAT3 foszforilációját és acetilezését. Redox Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z és mtsai. A cisztationin-b-szintáz glükóz által kiváltott csökkenése vesekárosodást közvetít. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K et al. Az oxidatív stressz és a redukált endogén hidrogén-szulfid szerepe a diabéteszes nephropathiában. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1031–1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. A GYY4137 a retinoid X receptor jelátvitel modulálásával szabályozza az extracelluláris mátrix forgalmát a diabéteszes vesében. Biomolekulák. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. A K(ffTP) csatornák aktiválásának szerepe a hidrogén-szulfidban indukált renoprotektív hatás a diabéteszes nephropathiában. J Cell Physiol. 2020;235(6):5223–5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F, et al. Az új hidrogén-szulfidot felszabadító vegyület, az S-propargil-cisztein megakadályozza az STZ által kiváltott diabéteszes nephropathiát. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):931–938.

[99] Ahmed HH, Taha FM, Omar HS et al. A hidrogén-szulfid modulálja a SIRT1-et, és elnyomja az oxidatív stresszt a diabéteszes nefropátiában. Mol Cell Biochem. 2019; 457 (1–2): 1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O és mtsai. A H(2)S javítja a vesefibrózist STZ-indukált cukorbeteg patkányokban a TGF-b1 expressziójának javításával. Ren Fail. 2017;39(1):265–272.

[101] Kumawat M, Sharma TK, Singh I et al. Antioxidáns enzimek és lipid-peroxidáció 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nephropathiában és anélkül. N Am J Med Sci. 2013;5(3):213–219.

[102] Mima A. Gyulladás és oxidatív stressz diabéteszes nephropathiában: új betekintés a gátlására, mint új terápiás célpontokra. J Diabetes Res. 2013; 2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM és társai. A podocita károsodás mechanizmusa cukorbetegségben: a citokróm P450 és a NADPH oxidázok szerepe. Cukorbetegség. 2009;58(5): 1201–1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM és mtsai. A paeoniflorin és az oxypaeoniflora antioxidáns és gyulladásgátló hatása az AGE-k által kiváltott mezangiális sejtkárosodásra. Planta Med. 2013;79(14):1319–1323.

[105] Safar MM, Abdelsalam RM. A H2S donorok gyengítik a diabéteszes nefropátiát patkányokban: az oxidáns állapot és a poliol útvonal modulálása. Pharmacol Rep. 2015;67(1): 17–23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF és mtsai. A hidrogén-szulfid védő hatása az 1-es típusú cukorbeteg patkányok veséjére. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016; 32(2):181–184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulappa RK, et al. Az Nrf2 autonóm módon hat a sejtre az endotéliumban, hogy szabályozza a csúcssejtek képződését és az érelágazódást. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W, et al. A Nrf2 aktivátorok terápiás potenciálja streptozotocin által kiváltott diabéteszes nephropathiában. Cukorbetegség. 2011; 60(11): 3055–3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M et al. A hidrogén-szulfid indukálja a Keap1 S-szulfhidrációt, és elnyomja a cukorbetegség által felgyorsult ateroszklerózist az Nrf2 aktiválásával. Cukorbetegség. 2016;65(10):3171–3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z és társai. A hidrogén-szulfid enyhíti a diabéteszes nephropathiát egy streptozotocin által kiváltott diabéteszes patkánymodellben. J Biol Chem. 2014; 289(42):28827–28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM, et al. A hidrogén-szulfid gátolja a magas glükóz által kiváltott NADPH-oxidáz 4 expressziót és a mátrix növekedését azáltal, hogy indukálható nitrogén-monoxid-szintázt toboroz a vese proximális tubuláris epiteliális sejtjeiben. J Biol Chem. 2017;292(14):5665–5675.

[112] Gorin Y, Block K. Nox4 és diabéteszes nephropathia: kinek van szüksége ellenségre egy ilyen barátnál? Ingyenes Radic Biol Med. 2013;61:130–142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM, et al. Az AMP-aktivált protein-kináz szerepe a cukorbetegség által kiváltott vese-hipertrófiában. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(2):F617–27.

[114] Lee HJ, Mariappan MM, Feliers D és mások. A hidrogén-szulfid gátolja a magas glükóz-indukált mátrix fehérjeszintézist azáltal, hogy aktiválja az AMP-aktivált protein kinázt a vese epiteliális sejtjeiben. J Biol Chem. 2012; 287(7): 4451–4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Autofágia a betegség patogenezisében. Sejt. 2008;132(1):27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y és mtsai. ROS és autofágia: kölcsönhatások és molekuláris szabályozó mechanizmusok. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615–621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A, et al. A hidrogén-szulfid a Nrf2-ROS-AMPK jelátviteli útvonalon keresztül csökkenti a magas glükóz/palmitát által kiváltott autofágiát az endothel sejtekben. Cell Biosci. 2016;6(1):33.

[118] Fernandez-Sanchez A, Madrigal-Santillan E, Bautista M és mások. Gyulladás, oxidatív stressz és elhízás. Int J Mol Sci. 2011;12(5):3117–3132.

[119] Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabéteszes nephropathia. Clin Sci (London). 2013; 124(3):139–152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y és mások. A sirtuin-1 szerepe a diabéteszes nephropathiában. J Mol Med. 2019;97(3): 291–309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. A mátrix metalloproteinázok szerepe a diabetes mellitus patogenezisében és a diabéteszes retinopátia progressziójában. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:442–450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A, et al. Hidrogén-szulfid-hiány és diabéteszes vese-remodelling: a mátrix metalloproteináz szerepe-9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H, et al. Renin-angiotenzin aldoszteron (RAAS): a homeosztázis és a patológiák mindenütt jelenlévő rendszere. Biomed Pharmacother. 2017;94:317–325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K et al. Diabéteszes vesebetegség. Nat Rev Dis alapozók. 2015;1:15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E, et al. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokádja előrehaladott diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél. Nefrologia. 2018;38(2):197–206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J et al. A hidrogén-szulfid gyengíti a renin-angiotenzin és az aldoszteron kóros jelátvitelét, hogy megőrizze a veseműködést és javítsa a terheléstűrő képességet szívelégtelenség esetén. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(6):796–809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J és mtsai. A H(2)S gátolja a hiperglikémia által kiváltott intrarenális renin-angiotenzin rendszer aktiválódását azáltal, hogy csillapítja a reaktív oxigénfajták képződését. PLoS One. 2013;8(9):e74366.

[128] Hart PD, Bakris GL. Hipertóniás nephropathia: megelőzési és kezelési ajánlások. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(16):2675–2686.

[129] Udani S, Lazich I, Bakris GL. A hipertóniás vesebetegség epidemiológiája. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1): 11–21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Cal o LA. Hipertóniás nefropátia. A klasszikustól a kialakuló patogenetikai mechanizmusok felé haladva. J Hipertónia. 2017;35(2):205–212.

[131] Bidani AK, Griffin KA. A hipertóniás vesekárosodás patofiziológiája: a terápia következményei. Magas vérnyomás. 2004;44(5):595–601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B és mások. A H2S mint fiziológiás érrelaxáns: magas vérnyomás egerekben a cisztationin gamma-liáz deléciójával. Tudomány. 2008;322(5901): 587–590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT és mások. A cisztationin-c-liáz és a cisztationin-b-szintáz kölcsönös függése a hidrogén-szulfid által kiváltott vérnyomásszabályozásban patkányokban. Am J Hipertónia. 2012;25(1):74–81.

[134] Zhao W, Wang R. A H(2)S által kiváltott érrelaxáció és a mögöttes sejtes és molekuláris mechanizmusok. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283(2):H474–80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPAR-ok elhízás által kiváltott T2DM-ben, diszlipidémiában és NAFLD-ben. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):36–49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, et al. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-b/d aktiválás vérnyomáscsökkentő hatásai. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(2): H189–H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. A hidrogén-szulfid akt-függő mechanizmussal növeli a nitrogén-monoxid-termelést az endothel sejtekből. Front Physiol. 2011;2:104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X és mtsai. A hidrogén-szulfid javítja az endoteliális diszfunkciót magas vérnyomásban azáltal, hogy aktiválja a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor Delta/endothel nitrogén-monoxid szintáz jelátvitelt. J Hipertónia. 2018;36(3):651–665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J et al. A hidrogén-szulfid védelmet nyújt az Nw-nitro-L-arginin-metil-észter által kiváltott hipertónia kardiovaszkuláris kockázatával szemben patkányokban a nitrogén-monoxid/endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz útvonalon keresztül. Chin Med J. 2014;127(21):3751–3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY és mások. Vaszkuláris nitrogén-monoxid szabályozása in vitro és in vivo; az endogén kénhidrogén új szerepe? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625–634.

[141] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M, et al. Vese- és vascularis hypertonia okozta gyulladás: az angiotenzin II szerepe. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):159–166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH és mások. A gyulladás szerepe a vesekárosodás és diszfunkció kialakulásában angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban. Magas vérnyomás. 2008;52(2):256–263.

[143] Al-Magableh MR, Kemp-Harper BK, Hart JL. A hidrogén-szulfidos kezelés csökkenti a vérnyomást és az oxidatív stresszt angiotenzin II-vel kiváltott hipertóniás egerekben. Hypertens Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Stevens S. Obstruktív vesebetegség. Nurs Clin North Am. 2018;53(4):569–578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X és társai. A H(2)S enyhíti a vesekárosodást és a fibrózist az egyoldali ureterelzáródásra válaszul azáltal, hogy szabályozza a makrofágok beszűrődését az NLRP3 jelátvitel gátlásával. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI és társai. A hidrogén-szulfid és a homocisztein transzszulfurációs út szerepe a vesefibrózis progressziójában ureterelzáródás után. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(12):1989–1997.

[147] Song K, Wang F, Li Q és mások. A hidrogén-szulfid gátolja az obstruktív nephropathia vesefibrózisát. Kidney Int. 2014;85(6):1318–1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W et al. A GYY4137, egy lassan felszabaduló hidrogén-szulfid donor, enyhíti a krónikus obstruktív uropathiával összefüggő vesekárosodást. J Urol. 2016;196(6):1778–1787.

[149] Lin S, Lian D, Liu W és mások. A lassan felszabaduló GYY4137 H(2)S donorral végzett napi terápia lehetővé teszi a korai funkcionális helyreállítást és enyhíti a húgyúti elzáródáshoz kapcsolódó vesekárosodást. Nitrogén-oxid. 2018;76: 16–28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M és mtsai. Az exogén hidrogén-szulfid megakadályozza a vesekárosodást az egyoldali húgycső elzáródása után. Neurorol Urodyn. 2014; 33(5):538–543.

[151] Dursun M, Otunctemur A, Ozbek E, et al. A hidrogén-szulfid védő hatása a vesekárosodásra kísérleti egyoldalú ureterelzáródásban. Int Braz j Urol. 2015;41(6):1185–1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K et al. Az exogén H2S gátolja az autofágiát az egyoldali ureter obstrukciós egér vesetubulus sejtjeiben a ROS-AMPK jelátviteli útvonal szabályozásával. Cell Physiol Biochem. 2018;49(6): 2200–2213.

[153] Song K, Li Q, Yin XY és mások. Hidrogén-szulfid: a fibrotikus betegség terápiás jelöltje? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:458720.

[154] Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S et al. Oxidatív stressz a krónikus vesebetegség patogenezisében és evolúciójában: Ariadné fonalának kibogozása. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J és mtsai. Az exogén H2S megvédi a H9c2 szívsejteket a magas glükóz által kiváltott sérülésektől és gyulladásoktól azáltal, hogy gátolja az NF-jB és IL-1b útvonalak aktiválódását. Int J Mol Med. 2015;35(1):177–186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB és mások. Makrofág polarizáció: különböző génaláírások M1(LPSþ) vs. Classically és M2(LPS-) vs. Front Immunol. 2019;10:1084.

[157] Wynn TA, Vannella KM. Makrofágok a szövetek helyreállításában, regenerációjában és fibrózisában. Immunitás. 2016;44(3): 450–462.

[158] Chakarov S, Lim HY, Tan L et al. Két különálló intersticiális makrofág populáció él együtt a szövetek között specifikus szubtiszuláris fülkékben. Tudomány. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO, Helming L, Gordon S. A makrofágok alternatív aktiválása: immunológiai funkcionális perspektíva. Annu Rev Immunol. 2009;27:451–483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. A hidrogén-szulfid potenciális új terápia a vesekárosodás megelőzésére az ureter elzáródása során? Nitrogén-oxid. 2018;73: 15–21.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li és Shixiang Wang

Nefrológiai osztály, Peking Chao-Yang Kórház, Capital Medical University, Peking, Kína