Második rész A gyógyszerek újrafelhasználása a nagyon elterjedt betegségekre: pentoxifillin, egy régi gyógyszer és egy új lehetőség a diabéteszes vesebetegségre

PENTOXIFILLIN A DKD-ben

Egy régi-új barát

Pentoxifillin [3,7-dimetil-1-(5-oxohexil)-3,7-dihidro-1Hpurin-2,{{8 A }}dion] egy ígéretes gyulladáscsökkentő metilxantin-származék, hemoreológiai hatással. A pentoxifillint 30 éve hagyta jóvá az Egyesült Államok FDA-ja a perifériás érbetegségből eredő intermittáló claudicatio kezelésére [87–89]. Ez a gyógyszer csökkenti a vér viszkozitását, az eritrocita-aggregációt, a vörösvértestek merevségét és a vérlemezke-aggregációt. A vörösvértestek rugalmasságának és deformálhatóságának javulása a véráramlás javulásához vezet [89, 90]. A pentoxifillin farmakológiai tulajdonságait gyakran felülvizsgálták, és a legújabb bizonyítékok e régi gyógyszer egyéb lehetséges jótékony hatásait is jelzik [91]. Így a pentoxifillin újrahasznosítását agyi ischaemia, nem alkoholos zsírmáj-betegségek kezelésére és a vázizom-funkció megőrzésére javasolták [90].

Kattintson ide a letöltésheza Cistanche előnyei

A hemorheológiai tulajdonságok és az intraglomeruláris nyomást csökkentő képességük a pentoxifillin, mint vesebetegségek terápiás szere iránti érdeklődést váltotta ki. 1982-ben Blagosklonnaia et al. [92] mutatta be az első klinikai bizonyítékot a pentoxifillin vesevédő hatásáról. A 3 hétig 300 mg/nap pentoxifillinnel kezelt cukorbetegeknél javult az eGFR és csökkent a proteinuria. A pentoxifillin lehetséges alkalmazását vesevédelemre DKD-ben a közelmúltban újították meg, mivel a vizsgálatok kimutatták a pentoxifillin gyulladásgátló, antiproliferatív és antifibrotikus hatását [93, 94] (1. táblázat).

Öt nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat sorozata, amelyet 1999 és 2{67}}06 között végeztek, a pentoxifillin lehetséges vesevédő hatásaira összpontosított DKD-ben (1. táblázat). Először is Navarro et al. [95] a szérum tumor nekrózis faktor (TNF) és proteinuria szintjének 42,2, illetve 59,3%-os csökkenését számolták be DM-ben és előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek egy kis csoportjában pentoxifillin-kezelés alatt (400 mg/nap; 6 hónap), összehasonlítva egy kontrollcsoport. Utólag két nyílt elrendezésű RCT vizsgálatot végeztek Aminorroaya et al. [96] és Rodríguez-Morán et al. [97] arról is beszámoltak, hogy a proteinuria csökkenése nem magas vérnyomásban szenvedő, 2-es típusú DM-ben szenvedő mikroalbuminuriában szenvedő betegeknél hasonló az ACE-kezeléssel (kaptopril) elértekhez, napi háromszori 400 mg pentoxifillin beadása után 2 főért (40 százalék pentoxifillinben). -csoport és 38,5 százalék a captopril-csoportban) és 6 hónap (77,2 százalék a pentoxifillin-csoportban és 76,6 százalék a captopril-csoportban). Egy ezt követő randomizált, nyílt vizsgálatban Navarro et al. [98] a proteinuria 11,2%-os additív százalékos csökkenését találta azoknál az ARB-vel kezelt DM-betegeknél, akik 4 hónapig napi 1200 mg pentoxifillint is kaptak; azaz a pentoxifillint kapó betegek. A pentoxifillin-kezelés emellett csökkentette a TNF szérum- és vizeletszintjét is, anélkül, hogy szignifikáns eltérések történtek volna a kizárólag ARB-kezelésben részesülő betegeknél. A pentoxifillin antiproteinurikus hatása korrelált a vizelet TNF-szintjének csökkenésével [98]. Végül egy következő RCT Rodríguez-Morán et al. [99] újonnan számoltak be mind a nagy, mind az alacsony molekulatömegű vizeletfehérje-kiválasztás szintjének csökkenéséről (73,8 és 86,4 százalékos csökkenés) a 400 mg pentoxifillinnel kezelt, nem magas vérnyomású, 2-es típusú DM-es mikroalbuminuriás betegeknél. tid 16 hétig) nem kapott ACEi- vagy ARB-terápiát. Badri és munkatársai által közzétett RCT. [100] a proteinuria 56%-os csökkenését mutatta glomerulonephritisben szenvedő, nem cukorbeteg betegek kis csoportjában, ha a háttér RAS-blokádhoz pentoxifillin-terápiát adtak az eGFR befolyásolása nélkül. Más, eltérő vizsgálati tervekkel, gyógyszeradagokkal és követési időszakokkal végzett klinikai vizsgálatok szintén a pentoxifillin vesevédő hatását vizsgálták, általában nem meggyőző eredménnyel. Egy nyílt elrendezésű, kontrollált klinikai vizsgálat, amelyet Diskin et al. [101] nem talált a pentoxifillin additív antiproteinurikus hatását diabéteszes glomerulosclerosisos betegeknél, akiknek hátterében ACEI és ARB terápia áll 1 éves követés után. A tanulmány fontos szempontjai a nem véletlenszerű tervezés, a résztvevők kis száma (14 beteg) és a kettős RAS blokád alkalmazása, aminek fontos biztonsági aggályai vannak [25, 112]. Egy kettős vak RCT-ben Perkins et al. [102] szintén nem talált különbséget a proteinuriában 40 DKD-s, enyhe vagy közepesen súlyos CKD-ben szenvedő betegnél a RAS-blokádhoz 1 éves pentoxifillin-kezelést követően. Mindazonáltal a pentoxifillinnel kezelt csoportban a vesefunkció csökkenésének lassulását figyelték meg a kontrollcsoporthoz képest, a csoportok közötti átlagos különbség pedig 6,0 ml/perc/1,73 m2 volt, és azzal érveltek, hogy a proteinuria nem mindig jelent optimális helyettesítő eredményt. paraméter ezekben a vizsgálatokban.

A mai napig a legfontosabb RCT, amely a pentoxifillin vesevédő hatását értékeli DKD-ben, a Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy (PREDIAN) tanulmány, amelyet 2015-ben tettek közzé Navarro Gonzalez és munkatársai. [84]. A vizsgálatban 169 2-es típusú DM-beteg vett részt, akiknek a CKD 3. és 4. stádiuma volt, és a RAS-blokád ellenére reziduális albuminuria. 2 éves követés után az aktív csoportba randomizált betegek (1200 mg/nap pentoxifillin a RAS-blokádon felül) csökkentette a vesebetegség progressziójának sebességét, a csoportok közötti eGFR átlagos különbség pedig 4,3 ml/ min/1,73 m2, a proteinuria 14,9 százalékos csökkenése kíséretében (a kontrollcsoportban 5,7 százalékkal nőtt). A GFR csökkenésének lassulása a pentoxifillin karon a 6. hónapban kezdődött, és 1 év után érte el a statisztikai szignifikanciát, ami arra utal, hogy a terápiás előny csak hosszú távon figyelhető meg. Ezenkívül a vizelet TNF 10,6 százalékos csökkenést mutatott a pentoxifillin csoportban, a kontrollcsoportban nem volt változás.

Cistanche kiegészítő

Jelenleg a nefrológusok számára fontos kutatási terület a gyulladás központi szerepének a CKD kialakulásában és progressziójában betöltött szerepének és lehetséges terápiás célpontjainak azonosítása. A pentoxifillin által kiváltott gyulladáscsökkentő hatások összefüggésbe hozhatók az albuminuriaellenes hatásokkal [93, 113–118]. Ebben a tekintetben a pentoxifillin antiproteinurikus vagy vesefunkció-megőrző hatását nem cukorbetegeknél is kimutatták. Goicoechea et al. [103] a vesefunkció stabilizálódásáról és a gyulladás markereinek, például a TNF-nek, a fibrinogénnek és a nagy érzékenységű C-reaktív proteinnek (CRP; 45,5, 11,1 és 57,4 százalékos csökkenés) jelentős csökkenéséről számoltak be a 3. stádiumú betegeknél. CKD vagy magasabb, akik pentoxifillin-terápiában részesültek, összehasonlítva azokkal, akik kizárólag RAS-blokádon részesültek. A proteinuria nem csökkent a pentoxifillin csoportban, bár volt egy lemorzsolódás és a nem teljes követési arány. Lin és mtsai. [104] azt találta, hogy az ARB háttérterápia mellett alkalmazott pentoxifillin stabilizálta a GFR-t és csökkentette a proteinuriát (-23,9 százalékkal) a makroalbuminuriás CKD 3. stádiumú betegekben 1 éves követés után, összehasonlítva az ARB monoterápiával, akiknél a proteinuria 13,8 százalékkal nőtt. Ezenkívül a pentoxifillin csökkentette a vizeletben a TNF és a monocita kemoattraktáns protein 1 (MCP-1) szintjét (TNF: 42,8% versus 18,8% és MCP-1: -28,9% versus 6,2% a pentoxifillin és a kontrollcsoportok esetében, illetőleg). Mindkét paraméter csökkenése közvetlenül összefüggött a proteinuria változásával a pentoxifillin csoportban. Chen et al. [105] arról számolt be, hogy 6 hónapon keresztül 800 mg/nap pentoxifillin csökkentette a proteinuriát 17 primer glomeruláris betegségben szenvedő betegnél [36,5%-os és 33,9%-os csökkenés a foltos és 24 órás proteinuriában (g/g Cr)]. Ez a csökkenés a vizelettel való átlagos 46 százalékos csökkenéssel járt az MCP{45}} vizeletkiválasztás szintjében. Egy nagyobb tanulmányban Chen et al. retrospektív elemzést publikált egy tanulmányról, amelyben 661, 3–5. stádiumú CKD-ben szenvedő, pentoxifillinnel kezelt beteg vett részt [106]. A RAS-blokádon felüli pentoxifillin ismét vesevédő hatást fejtett ki a magasabb proteinuriás betegek alcsoportjában. Egy kísérletet Shu et al. [107] a proteinuria 19,6%-os csökkenéséről számolt be a harmadik hónapban, és javult a graft túlélése a vizsgálat végére krónikus allograft nephropathiában és mikroalbuminuriában szenvedő, nem cukorbeteg vesetranszplantált recipienseknél, akiket legalább 6 hónapig pentoxifillinnel kezeltek.

Két közelmúltbeli metaanalízis számolt be a pentoxifillin önmagában vagy más kezelésekkel kombinált hatásairól a proteinuria csökkentésére és a vesefunkció megőrzésére diabéteszes vagy nem diabéteszes CKD-ben szenvedő betegeknél. Az első metaanalízisben Leporine et al. [119] arra a következtetésre jutott, hogy a pentoxifillin hatékonyan csökkentette a proteinuriát a kontrollhoz képest, ami nyilvánvalóbb volt az 1-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél, magasabb proteinuriában szenvedő betegeknél és korai vesekárosodásban. A vesefunkció (eGFR/kreatinin-clearance) javulását is megállapították hosszú távon és előrehaladottabb CKD-ben szenvedő betegeknél. A második metaanalízisben Liu et al. [120] arra a következtetésre jutott, hogy a pentoxifillin RAS-blokáddal kombinálva csökkenti a proteinuriát és lassítja a vesefunkció romlását a 3–5. stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél.

Végül a fejlett CKD-betegek országos adminisztratív adatkészletének elemzése, amely két hajlampontszámmal megegyező csoportot (pentoxifillint használók és nem használók) azonosított, arról számolt be, hogy a pentoxifillin-csoport védett az ESKD-vel szemben [121] Ez volt az első bizonyíték a pentoxifillin csökkentő képességére. az ESKD kockázata még előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél is.

Cistanche tubulosa

A vese védelmének mechanizmusai pentoxifillinnel

A pentoxifillin egy metil-xantin származék, amelynek számos hatása van, beleértve a foszfodiészterázok (PDE) nem szelektív gátlását. Az intracelluláris ciklikus adenozin- 3,5-monofoszfát (cAMP), egy fontos intracelluláris második jelátviteli hírvivő egyensúlya főként két enzim aktivitásától függ: az adenilil-cikláztól, amely fő szerepet játszik a cAMP-ben. szintézis és PDE-k, amelyek hidrolizálják a cAMP-t [122, 123]. Ezért a PDE-k pentoxifillin általi gátlása megakadályozza a cAMP lebomlását (1. ábra). A magas cAMP szint pedig elősegíti a protein kináz A (PKA) aktivációját, ami különböző effektorok foszforilációjához vezet, majd a proteinuriában és a vesefibrózisban szerepet játszó jelátviteli útvonalak gátlásához vezet [124–126].

A PDE-k a CKD progressziója elleni farmakológiai beavatkozás ígéretes célpontjaiként jelentek meg [127–129]. Az emlőssejtek 11 géncsaláddal (PDE1–PDE11) rendelkeznek, és mindegyik család 1–4 különálló gént foglal magában, így az emlősökben körülbelül 20 gén található, amelyek körülbelül 60 különböző PDE izoformát kódolnak. In vitro a pentoxifillin egy PKA-függő útvonalon keresztül gátolja a PDE3 és/vagy PDE4 izoenzimeket [124, 126, 130]. Fontos, hogy a PDE3 és PDE4 izoenzimek főként monocitákban és neutrofilekben expresszálódnak [131–133], ami terápiás célponttá teszi őket számos gyulladásos betegségben, beleértve az asztmát, a krónikus obstruktív tüdőbetegséget, a gyulladásos bélbetegséget, a pikkelysömört, az idegrendszeri gyulladásokat és a reumás megbetegedéseket. ízületi gyulladás [133]. A pentoxifillin a PDE-k gátlása által közvetített gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, ami alátámasztja a lehetséges alkalmazását a DM-ben szenvedő betegek vesevédelmében [113–118]. Kísérleti modellekben a pentoxifillin modulálja a gyulladásos citokinek által kiváltott jelátviteli útvonalakat vagy komponenseket. In vitro a pentoxifillin gátolja az endotoxin által kiváltott TNF-szintézist a RAW 264.7 makrofágokban [108]. A pentoxifillin gátolta az endotoxin által kiváltott TNF-termelést is mind az egerek szérumában, mind a tenyésztett, tapadó peritoneális váladéksejtekben [93]. A crescentic glomerulonephritis patkánymodelljében a pentoxifillin gyulladásgátló és immunmoduláló hatást fejt ki a vese TNF, ICAM-1, RANTES, MCP-1 és OPN gátlásán keresztül, ezáltal elnyomja a progresszív vesekárosodást [109]. Hasonlóképpen, a pentoxifillin csökkenti a pro-inflammatorikus citokinek, köztük a TNF és az IL6 vese expresszióját streptozotocin- vagy alloxán-indukálta diabéteszes patkánymodellekben [110, 111], javítva a vese hipertrófiát és a nátrium-visszatartást [110]. A gyógyszer gyulladáscsökkentő tulajdonságait nem cukorbetegeknél értékelő klinikai vizsgálatok jelentős moduláló hatásokról számoltak be a gyulladásos citokinek és adhéziós molekulák termelésére koszorúér-betegségben és atherosclerosisban szenvedő betegeknél [134, 135]. Hasonlóképpen, a pentoxifillin csökkentette a TNF és az interferon-gamma T-sejt expressziót ESKD-s betegekben [136].

Amint azt fentebb tárgyaltuk, a legtöbb RCT, amely a pentoxifillin vesehatásait értékeli DM-ben szenvedő betegeknél, vesevédelmet mutatott, amit a proteinuria csökkenése és egyes esetekben a GFR javulása vagy megőrzése bizonyít (2. ábra). Fontos, hogy egyes RCT-k a gyulladásos paraméterek jelentős csökkenését is megfigyelték. A pentoxifillin antiproteinurikus hatását a TNF-szint jelentős csökkenésével hozták összefüggésbe [95, 99]. Hasonlóképpen, a 3. vagy magasabb stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok a vesefunkció stabilizálódásáról és a keringési TNF-, fibrinogén- és CRP-szintek csökkenéséről számoltak be pentoxifillin-kezelést követően [118], valamint a proteinuria és a TNF és MCP1 vizeletszintjének csökkenéséről 1 év után. évi pentoxifillinnel kiegészített ARB háttérterápia mellett [104]. A PREDIAN vizsgálat [84] a pentoxifillin vesevédő hatását értékelte RAS blokád alatt álló DKD-s betegeknél. 2 év elteltével a pentoxifillint szedő betegeknél a vesebetegség progressziója csökkent, amit a proteinuria és a vizelet TNF szintjének csökkenése kísért. Két metaanalízis is a proinflammatorikus citokinek termelésének csökkenésére mutatott rá, mint a legvalószínűbb magyarázatra ennek az antiproteinurikus hatásnak a DKD-s betegekben [137], és arra a következtetésre jutott, hogy a pentoxifillin additív módon csökkenti a proteinuriát és a TNF-et a RAS-gátlót kapó DKD-s betegekben [138].

A pentoxifillin váratlan jótékony hatása DKD-s betegekben a vese egészségét elősegítő tényezők stimulálása lehet [139]. A Klotho fehérje az ásványi anyagcsere fontos szabályozója, főként a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben, és kisebb mértékben a mellékpajzsmirigyekben, az agy érfonatában, az érszövetben és a perifériás vérsejtekben [140, 141]. A Klotho-nak két formája található: egy egyszeri áthaladó transzmembrán fehérje és egy oldható forma, amely a membránhoz kötött forma extracelluláris doménjének proteolitikus hasításából keletkezik [142]. Az oldható Klotho megtalálható az agy-gerincvelői folyadékban, a vizeletben és a vérben, és a CKD-s betegekben a betegség progressziójával csökken. A Klotho öregedésgátló és vesevédő hatású. A Klotho downreguláció specifikus epigenetikai megelőzése megakadályozta az akut vesekárosodást egerekben [143]. Érdekes módon a 2-es típusú DM-ben szenvedő betegek oldható Klotho szintje is alacsonyabb [144, 145], és a vese Klotho szintje csökken a DKD korai stádiumában szenvedő betegek biopsziáiban [146]. Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy a Klotho a 2-es típusú DM-betegek vesekárosodásának korai biomarkereként használható, és a Klotho downregulációja a DKD progressziójának hajtóereje [147]. Ezenkívül a Klotho fordítottan kapcsolódik a gyulladáshoz. A gyulladást elősegítő citokinek, mint a TNF és a TWEAK (tumor nekrózis faktor-szerű, gyenge apoptózisinduktor) NF-κB által közvetített módon gátolják a renális Klotho expressziót in vivo és in vitro [148–151]. Ennek a megfigyelésnek a klinikai fordítását a PREDIAN vizsgálat post hoc elemzése támasztja alá [84]. A 2-es típusú DM 3-as és 4-es stádiumú CKD-s betegeknél pentoxifillin alkalmazása csökkentette a szérum és a vizelet TNF-szintjét, valamint megemelkedett a szérum és a vizelet Klotho-szintje [85]. Annak ellenére, hogy a pontos mechanizmusok ismeretlenek, egy megvalósítható hipotézis az, hogy a pentoxifillin gyulladáscsökkentő tulajdonságaiból eredhet a Klotho-termelés stimulálása, bár a tenyésztett tubuláris sejtekben a pentoxifillin közvetlenül megakadályozta a Klotho expresszió albuminuria által kiváltott leszabályozását [85, 152 ]. Ezenkívül a pentoxifillin a tubuláris sejt Klotho-t a kiindulási szint fölé emelte, ami arra utal, hogy a vese expressziójának elősegítése lehet a pentoxifillin által a vese védelmének egyik mechanizmusa. Ezenkívül egy nemrégiben publikált kísérleti tanulmány megerősítette a pentoxifillin terápiás dózisainak (10 ug/ml) pozitív hatását a Klotho expressziójára RAW 264.7 sejtekben, megmutatva, hogy ez a felszabályozás nem korlátozódik a vesesejtekre [153].

Herba Cistanche

KÖVETKEZTETÉSEK ÉS JÖVŐBELI KITEKINTÉSEK

Az előrejelzések szerint a cukorbetegség globális terhei az elkövetkező évtizedekben az elhízás növekedésével párhuzamosan drámaian növekedni fognak. A cukorbetegség egyik legjelentősebb szövődménye a DKD, amely jelentősen növeli a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást, jelentős életminőség-romlást eredményezve. Valójában a CKD 2040-re az ötödik globális halálok lesz [154]. Egy közelmúltban végzett nagy, retrospektív kohorsz-vizsgálatban, amelyben 65 000 2-es típusú DM-ben és CKD-ben szenvedő felnőttek vettek részt, a betegek nagy része (10–17 százalék) a betegség progresszióját mutatta csak 2 éves medián követési idő alatt [153]. . Korábbi tanulmányok azt is kimutatták, hogy a DM gyakoribb oka a CKD-ről ESKD-re való felgyorsult progressziónak, mint más előrejelzők, mint például a proteinuria, a szívelégtelenség, az anaemia és az emelkedett szisztolés vérnyomás [155].

Még az SGLT2i és a GLP{1}} receptor agonisták széleskörű alkalmazása mellett is fennáll a DKD progressziójának jelentős fennmaradó kockázata. Ezért új terápiás célokat és stratégiákat kell találni. A pentoxifillin potenciálisan újrahasznosítható gyógyszer a DKD kezelésére. Bár a pentoxifillin újrahasznosítása ígéretes lehetőséget jelent a DKD-ben elérhető terápiához való alacsony költségű hozzáférés biztosítására, számos kihívás továbbra is fennáll. Egy közelmúltban végzett tanulmány a súlyos vérzéses események megnövekedett kockázatáról számolt be pentoxifillinnel kezelt krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél [156]. Ebben a populációban nagyobb a vérzés kockázata a vérlemezke-működési zavar és anémia jelenléte miatt, különösen az albuminuriás betegeknél [157, 158].

Amint arra Leporini et al. [119] egy szisztematikus áttekintésben és metaanalízisben, amelynek célja a pentoxifillin vesekimenetelre gyakorolt ​​előnyeinek értékelése volt CKD-betegeknél, arra vonatkozóan, hogy ez a gyógyszer hasznos lehet-e a betegség progressziójának késleltetésében, bizonyos okok miatt részben megválaszolatlan maradt. Az egyik a mintanagyságra, a pentoxifillin dózisokra, a vizsgálatban részt vevő populációra (CKD stádium és etiológia, proteinuria szint), a kontrollcsoportokra és az egyidejűleg alkalmazott RAS-blokkoló kezelésekre vonatkozó vizsgálatok heterogenitása. A legtöbb RCT módszertanilag alacsony színvonalú volt, és kis mintaszámmal végezték őket, és csak rövid távú adatokat szolgáltattak a vesehelyettesítő végpontokról, mint például az eGFR vagy a szérum kreatinin, a proteinuria és az albuminuria.

Hosszabb követési idővel, nagyobb mintaszámmal és kemény klinikai eredményekkel rendelkező jövőbeni vizsgálatokra van szükség. Tudomásunk szerint jelenleg kétfázisú IV klinikai vizsgálatok értékelik a pentoxifillin hatását a DKD-s betegek progressziójában. A Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) egy kettős-vak, placebo-kontrollos, többközpontú RCT, amelyet arra terveztek, hogy értékelje a pentoxifillin hasznosságát, ha a szokásos ellátáshoz adják, az ESRD vagy a halálozás incidenciájának csökkentésében az ilyen típusú betegeknél. 2 cukorbetegség DKD-vel [159]. A betegek felvétele ebbe a vizsgálatba (amely a becslések szerint 2510 résztvevőt jelent) 2019-ben kezdődött, és az elsődleges befejezési dátum 2028 elején lesz. A tanfolyam második klinikai vizsgálata, a PENFOSIDINE (Pentoxifylline Effect in Patients With Diabetic Nephropathy, NCT03664414) ), 2018-ban kezdődött. A PENFOSIDINE 196 DKD-s beteget vont be, és a célkitűzések között szerepelt a pentoxifillin (400 mg/nap háromszor) antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antifibrotikus hatásának értékelése 2 éven keresztül. E vizsgálatok eredményei fényt derítenek a pentoxifillin hosszú távú hatásaira a gyulladás, az oxidatív stressz és a fibrózis különböző markereire, a vesefunkció helyettesítő markereire, mint például a proteinuria csökkenése és az eGFR változásai, valamint a kemény végpontokra, mint pl. mint ESRD és a halál.

Cistanche kivonat

Mindenesetre fontos probléma, amellyel sok gyógyszer, köztük a pentoxifillin újrahasznosítása is szembesül, az, hogy az ipar nem rendelkezik kizárólagossággal. Mivel a pentoxifillint intermittáló claudicatio kezelésére engedélyezték, a szabadalom jóváhagyása vagy lejárta előtt nem végeztek vizsgálatokat más betegségekre való alkalmazhatóságáról. Ez azt jelenti, hogy a jövőbeli kutatások finanszírozása erősen veszélyeztetett, még akkor is, ha a jelenlegi kutatások igazolhatják a pentoxifillin hatékonyságát más betegségekben. A gyógyszergyártók kevésbé tartják jövedelmezőnek az erőforrások átirányítását a programok újrahasznosítására, mivel hiányoznak a piacvédelmet biztosító szabványos szabályozások. Ezen túlmenően, még a forgalomba hozatali engedélyt követően is, ennek a régi gyógyszernek a generikus változatának címkén kívüli és engedély nélküli felírása alig vagy egyáltalán nem hagy teret a profitnak az iparág számára. Ezért a pentoxifillin DKD-javallatát kereső kulcsfontosságú RCT-ket a kormány által támogatott próbaprogramokból kell finanszírozni.

Emellett az újracélzott gyógyszer sikeres új indikációjához a célbetegség patogenezisének, valamint a gyógyszer feltételezett hatásmechanizmusának alapos ismerete szükséges. A jelenlegi adatok arra utalnak, hogy a pentoxifillin képes lassítani a CKD progresszióját makroalbuminuria jelenlétében, még a DKD előrehaladott stádiumaiban is maximalizált RAS-blokkoló terápia mellett. Azonban, bár bizonyíték van a gyulladáscsökkentő hatásra, a jótékony hatás pontos mechanizmusa nem ismert, és a Klotho-termelés növelésével is járhat. A DKD patogén útjait kevéssé ismerik, amint azt a rossz terápiás eszköztár jól példázza, és az alacsony fokú gyulladás csak az egyike az egymással összefüggő hozzájáruló mechanizmusoknak a hiperglikémia, a megváltozott lipidanyagcsere, a RAS hiperaktiváció és a fokozott szimpatikus aktivitás mellett. Mindenesetre a pentoxifillin rejtett terápiás potenciáljának mélyreható tanulmányozása és a DKD új javallatára való újrahasznosítása óriási reményt kínál a vese fennmaradó kockázatának csökkentésére és a DKD-világjárvány növekedésének megelőzésére.

IRODALOM

87. US Food & Drug Administration. Drugs-FDA: FDA által jóváhagyott gyógyszerkészítmények. http://www.accessdata.fda.gov (2021. október 15., utolsó hozzáférés dátuma)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Intermittáló claudicatio kezelése pentoxifillinnel: 12 hónapos, randomizált próba-sétatávolság és mikrokeringés. Angiológia 2002; 53: 7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoxifillin: új gyógyszer az intermittáló claudicatio kezelésére. Hatásmechanizmus, farmakokinetika, klinikai hatásosság és mellékhatások. Farmakoterápia 1984; 4: 297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. A pentoxifillin, az intermittáló claudicatio kezelésére szolgáló hemorheológiai szer farmakológiája. Angiology 1984; 35: 407–417

91. Bell DSH. Továbbra is relevánsak a pentoxifillin védőhatásai a cukorbetegség és szövődményei kezelésében? Diabetes Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et al. A trental hatása a vesefunkció mutatóira diabetes mellitusban. Probl Endokrinol 1982; 28: 3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et al. A tumor nekrózis faktor gén transzkripciójának pentoxifillin elnyomása. Sebészet 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. A pentoxifillin újrahasznosítása fibrózis kezelésére: áttekintés. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et al. A vizeletfehérje kiválasztás és a szérum tumor nekrózis faktor előrehaladott veseelégtelenségben szenvedő cukorbetegeknél: a pentoxifillin beadásának hatásai. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. A pentoxifillin és a captopril proteinuriára kifejtett hatásának összehasonlítása 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. A pentoxifillin ugyanolyan hatásos, mint a kaptopril a mikroalbuminuria csökkentésében nem magas vérnyomású 2-es típusú cukorbetegeknél – Randomizált, ekvivalens vizsgálat. Clin Nephrol 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. A pentoxifillin additív antiproteinurikus hatása 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél angiotenzin II receptor blokád alatt: rövid távú, randomizált, kontrollált vizsgálat. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119–2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et al. A pentoxifillin hatása a mikroproteinuriában szenvedő 2-es típusú cukorbetegek vizeletfehérje-kiválasztási profiljára: kettős vak, placebo-kontrollos randomizált vizsgálat. Clin Nephrol 2006; 66: 3–10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F et al. Az addon pentoxifillin hatása proteinuriára membranosus glomerulonephritisben: 6-hónapos placebo-kontrollos vizsgálat. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et al. Csökkenti-e a pentoxifillin hozzáadása a proteinuriát azoknál a diabéteszes glomerulosclerosisban szenvedő betegeknél, akik rezisztensek mind az angiotenzin-konvertáló enzim-gátló, mind az angiotenzin-receptor-blokkoló maximális dózisára? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et al. A pentoxifillin hatása a GFR csökkenésére CKD-ben: kísérleti, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. A pentoxifillin hatása a gyulladásos paraméterekre krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: randomizált vizsgálat. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et al. A lozartán mellett a pentoxifillin hatása a proteinuriára és a GFR-re CKD-ben: 12 hónapos randomizált vizsgálat. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et al. A pentoxifillin enyhíti a proteinuriát a renális monocita kemoattraktáns fehérje-1 elnyomásával a proteinuriás primer glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél. Kidney Int 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et al. A pentoxifillin és az angiotenzin-konvertáló enzim gátló vagy az angiotenzin II receptor blokkoló kombinálásának renoprotektív hatása előrehaladott krónikus vesebetegségben. J Formos Med Assoc 2015; 113:219–226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et al. A pentoxifillin hatása a krónikus allograft nephropathiával komplikált vesetranszplantált recipiensek graft funkciójára. Clin Nephrol 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. A dexametazon és a pentoxifillin gátolja az endotoxin által kiváltott cachectin/tumor necrosis faktor szintézist a jelátviteli útvonal különböző pontjain. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL és mtsai. A pentoxifillin elnyomja a vese tumor nekrózis faktor-alfát, és enyhíti a kísérleti félholdas glomerulonephritist patkányokban. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. A pentoxifillin javítja a vesetumor nekrózis faktor expresszióját, a nátrium-visszatartást és a vese-hipertrófiát cukorbeteg patkányokban. Am J. Nephrol 2004; 24: 352–359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. A pentoxifillin csökkenti a gyulladásos folyamatot diabéteszes patkányokban: összefüggés a proinflammatorikus citokinek és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz csökkenésével. J Inflamm (London) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Dual renin-angiotensin system blockade for nephroprotection: még mindig vizsgálat alatt. Nephron 2015; 129:39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. A PX általi citokinmoduláció eltérően befolyásolja a specifikus akut fázisú fehérjéket patkányok szepszis során. Am J Physiol Content 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. A pentoxifillin, a pentifillin és a gamma-interferon hatása a humán vese fibroblasztok proliferációjára, differenciálódására és mátrixszintézisére. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. A foszfodiészteráz inhibitor pentoxifillin gyulladáscsökkentő hatása patkányban. Pharmacol Res 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. A pentoxifillin csökkenti a veseszövet streptozotocin által kiváltott oxidatív károsodását patkányban. Exp Diabesity Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. A gyulladásos citokinek szerepe diabetikus nephropathiában. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Gyulladásos citokinek diabéteszes nephropathiában. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. A pentoxifillin hatása a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek vese kimenetelére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Pharmacol Res 2016; 107: 315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et al. Pentoxifillin plusz ACEI-k / ARB-k a proteinuria és a vesefunkció kezelésére krónikus vesebetegségben: metaanalízis. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. A pentoxifillin csökkenti a dialízis kockázatát előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Ciklikus nukleotid foszfodiészteráz (PDE) szupercsalád: új célpont specifikus terápiás szerek kifejlesztésében. Pharmacol Ther 2006; 109, 366–398

123. Cheng J, Grande JP. Ciklikus nukleotid foszfodiészteráz (PDE) inhibitorok: új terápiás szerek a progresszív vesebetegség kezelésére. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. A pentoxifillin gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor által stimulált ciklin D1 expressziót a mezangiális sejtekben az Akt membrán transzlokáció blokkolásával. Mol Pharmacol 2003; 64: 811–822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. A pentoxifillin gyengíti a tubulointersticiális fibrózist azáltal, hogy blokkolja a Smad3/4-aktivált transzkripciót és a kötőszöveti növekedési faktor profibrogén hatását. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et al. A tumornekrózis faktor-alfa által kiváltott CCL2/monocita kemoattraktáns fehérje-1 expressziójának kettős szabályozása vaszkuláris simaizomsejtekben nukleáris faktor-kappaB és aktivátor fehérje által-1: moduláció a III-as típusú foszfodiészteráz gátlásával. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309, 978–986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: farmakodinámiájának és farmakokinetikai tulajdonságainak, valamint terápiás hatékonyságának áttekintése. Drugs 1987; 34: 50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Terápiás célok fibrotikus vesebetegségek kezelésére. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Diabéteszes vesebetegség: patofiziológia és terápiás célok. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ et al. A pentoxifillin gátolja a TGF-béta-stimulált kollagénszintézis PDGF által indukált proliferációját az érrendszeri simaizomsejtekben. J Mol Cell Cardiol 1999; 31, 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. PDE izoenzim profilok elemzése sejtekben és szövetekben farmakológiai módszerekkel. Foszfodiészteráz inhibitorokban. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et al. A foszfodiészteráz 4B2 a domináns foszfodiészteráz faj, és az emberi monocitákban és neutrofilekben a génexpresszió eltérő szabályozásán megy keresztül. Mol Pharmacol 1999; 56:170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Foszfodiészteráz-4 inhibitorok gyulladásos betegségek kezelésére. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. A pentoxifillin csökkenti a gyulladást előidéző ​​és fokozza a gyulladásgátló aktivitást koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél – Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Érelmeszesedés 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et al. A pentoxifillin csökkenti az adhéziós molekulák szérumszintjét érelmeszesedésben szenvedő betegeknél. Irán Biomed J 2014; 18: 23–27

136. Cooper A. A pentoxifillin javítja a hemoglobinszintet veseelégtelenségben szenvedő eritropoetin-rezisztens anémiában szenvedő betegeknél. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A et al. A pentoxifillin hatása a proteinuriára diabéteszes vesebetegségben: metaanalízis. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL et al. A pentoxifillin és az angiotenzin-konvertáló enzim-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kombinálásának hatékonysága és biztonságossága diabéteszes nephropathiában: metaanalízis. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et al. A vesevédő faktorok leszabályozása gyulladás által: transzkripciós faktorok szerepe és epigenetikai mechanizmusok. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329– F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Az egér Klotho gén mutációja öregedéshez hasonló szindrómához vezet. Nature 1997; 390: 45–51

141. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Az FGF23/KLOTHO rendszer expressziója emberi érszövetben. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R., Harms G., Moser J et al. A humán alternatív Klotho mRNS egy nonszensz által közvetített mRNS-bomlási célpont, amely nem hatékonyan illeszkedik a vesebetegséghez. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et al. In vivo célgén aktiválás CRISPR/Cas{1}}közvetített transz-epigenetikus moduláción keresztül. Cell 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. A plazmában oldódó -klotho összefüggése a pro-endotelinnel-1 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Érelmeszesedés 2014; 233: 415–418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et al. A szérum klotho és NGAL szintek változása és ezek összefüggése 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknek a vizelet albumin szintje eltérő. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al.Csökkent vese-Klotho expresszió korai diabéteszes nephropathiában emberekben és egerekben és lehetséges szerepe a vizelet kalciumürítésében. Vese Int 2012; 81: 539–547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. A csökkent plazma -Klotho előrejelzi a nephropathia progresszióját 2-es típusú cukorbetegeknél. J Diabetes Complicat 2016; 30, 887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et al. A gyulladásos citokinek TWEAK és TNF csökkentik a vese klotho expresszióját az NF-κB révén J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N és mtsai. A Klotho kimerülése a RelA (szerin)536 foszforiláción keresztül hozzájárul a cukorbetegség db/db egérmodelljének veséjének fokozott gyulladásához. Cukorbetegség 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et al. A Klotho szérumszintje és a gyulladásos citokinek közötti összefüggés a szív- és érrendszeri betegségekben: eset-kontroll vizsgálat. Öregedés (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et al. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek krónikus vesebetegségének progressziója az Egyesült Államok adminisztratív állításaiban: populációs kohorsz vizsgálat. Clin Kidney J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et al. A klotho öregedésgátló faktor albuminuria alászabályozása: a hiányzó láncszem, amely potenciálisan megmagyarázza a patológiás albuminuria és a korai halál közötti összefüggést. Adv Ther 2020; 37: 62–72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS és mtsai. Pentoxifillin-indukált fehérje expressziós változása RAW 264.7 sejtekben immunprecipitáción alapuló nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával meghatározva. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et al. Asociación Información Enfermedades Renales Geneticas (AIRG-E), Európai Vesebetegek Szövetsége (EKPF) RICORS2040: együttműködési kutatás szükségessége a krónikus vesebetegségben. Clin Kidney J 2021; 15, 372–387

155. Go AS, Yang J, Tan TC et al. A krónikus vesebetegség gyors progressziójának jelenlegi arányai és előrejelzői diabetes mellitusban szenvedő és nem szenvedő felnőtteknél. BMC Nephrol 2018; 19:146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. A súlyos vérzés kockázata a pentoxifillinnel kezelt krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Sci Rep 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et al. Krónikus vesebetegség és vérzési kockázat magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél: kohorszvizsgálat. J Thromb Haemost 2018; 16: 65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et al. A perioperatív vérzés kockázata krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ és mások. Pentoxifillin diabéteszes vesebetegségben (VA PTXRx): egy pragmatikus randomizált, kontrollált vizsgálat protokollja. BMJ Open 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez 4,6, Vínandez Tagua1, Carmen Mora-Fernández 1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 és Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spanyolország,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spanyolország,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanyolország,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spanyolország,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spanyolország,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanyolország,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spanyolország

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spanyolország