1. rész: Szív- és érrendszeri és vese-eredmények Finerenonnal 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: A FIDELITY összevont elemzés

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Célok

A FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD kiegészítő vizsgálatok 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél a szív- és érrendszeri és a vese kimenetelét vizsgálták a CKD különböző, egymást átfedő szakaszaiban. A FIDELITY elemzés célja az volt, hogy egyéni betegszinten előre meghatározott, összevont hatásossági és biztonságossági elemzést végezzenek a krónikus vesebetegség széles spektrumában, hogy megbízhatóbb becsléseket adjon a finerenon biztonságosságáról és hatásosságáról a placebóval összehasonlítva.

Módszerek és eredmények

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 hét. vagy vesehalál. A 3.0 éves medián követési idővel rendelkező 13 026 beteg (interkvartilis tartomány 2.3-3,8 év) között az összetett kardiovaszkuláris kimenetel 825 (12,7 százalék) részesült betegnél fordult elő. finerenon és 939 (14,4 százalék ) placebót kapó Hazard ratio(HR), 0.86:95 százalékos konfidencia intervallum(C), 0.78-0.95: P {{20}}.0018]. Az összetett veseeredmény 360 (5,5 százalék ) finerenont és 465 (7,1 százalék ) placebót kapó betegnél fordult elő (HR, 0,77; 95 százalék Cl, 0.67-0.88; P=0.0002) . Az általános biztonsági eredmények általában hasonlóak voltak a kezelési karok között. A kezelés végleges leállításához vezető hyperkalaemia gyakrabban fordult elő a finerenont kapó betegeknél (1,7 százalék), mint a placebóval (0,6 százalék).

Következtetés

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a CKD teljes spektrumában a finerenon csökkentette a klinikailag fontos kardiovaszkuláris és vese kimenetelek kockázatát a placebóval szemben.

Kulcskérdés

A finerenon, egy új szelektív, nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonista, a renin-angiotenzin rendszer gátlásának maximális tolerálására adva csökkenti-e a szív- és érrendszeri betegségeket és a vesebetegség progresszióját a krónikus vesebetegségek széles körében a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél?

Kulcs megtalálása

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 mlmin/1,73m, kizárólag albuminuria alapján azonosították őket.

Megjegyzendő üzenetet

A Finerenon csökkenti a klinikai kardiovaszkuláris kimenetelek és a vesebetegség progressziójának kockázatát krónikus vesebetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek széles körében. Az albuminuria szűrése a veszélyeztetett betegek azonosítására a 2-es típusú cukorbetegek körében elősegíti mind a szív- és érrendszeri, mind a vesebetegség terheinek csökkentését.

Kulcsszavak

Kardiorenális kimenetel · Krónikus vesebetegség · Finerenon · Szívelégtelenség miatti kórházi kezelés ● Hiperkalémia · 2-es típusú cukorbetegség

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni a cistanche tubulosa kivonat előnyeiről

Bevezetés

Betegekkrónikus vesebetegség(CKD) és2-es típusú diabéteszmagas a maradékkardiorenálisA jelenlegi terápiák ellenére a morbiditás és mortalitás, valamint a veseelégtelenség és a kardiovaszkuláris események előrehaladásának kockázata a CKD súlyosságával és stádiumával nő. Összehasonlítva az előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegekkel, akiknél nagyobb a valószínűsége a dialízisnek, a jobban megőrzött glomeruláris filtrációs rátával (eGFR) szenvedő betegeknél nagyobb a szív- és érrendszeri betegségek, például szívelégtelenség, szívinfarktus (M), stroke vagy szív- és érrendszeri okok miatti halálozás.

A bizonyítékok arra utalnak, hogy a mineralokortikoid receptor (MR) túlaktiválása agyulladásés fibrózis a szívben, a vesékben és az érrendszerben, ahol az MR kiterjedten expresszálódik, ami elősegítheti a CKD-t ésszív-és érrendszeri betegségekprogresszió. A Finerenon egy új, szelektív, nem szteroid MR-antagonista (MRA), amely blokkolja az MR által közvetített nátrium-reabszorpciót és az MR-túlaktivációt, és gyulladáscsökkentő és antifibrotikus hatást mutatott a preklinikai vese- és szív- és érrendszeri betegségek modelljeiben.89 A FInerenone a kiDnEy-elégtelenség csökkentésében és a betegség progressziójával a diabéteszes vesebetegségben (FIDELIO-DKD) és a FInerenonnal a szív- és érrendszeri mortalitás és morbiditás csökkentésében diabéteszes vesebetegségben (FIGARO-DKD) a II. fázisú vizsgálatok kiegészítik egymást olyan jellemzőik miatt, mint a hasonló felépítés és végpontok. Együtt alkotják az eddigi legnagyobb kardiorenális kimenetelű programot a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő CKD-ben. Vizsgálták a finerenon hatékonyságát és biztonságosságát a renin-angiotenzin rendszer maximálisan tolerálható gátlásán túl a vese- és szív- és érrendszeri kimeneteleken 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, enyhe vagy súlyos CKD-ben szenvedő betegeknél (Kiegészítő online anyag, S1 ábra). A FIDELIO-DKD-ben a finerenon szignifikánsan csökkentette az elsődleges vese összetett kimenetelének és a kulcsfontosságú másodlagos kardiovaszkuláris összetett kimenetelnek a kockázatát azoknál a betegeknél, akik túlnyomórészt 3-4 stádiumú CKD-ben szenvednek súlyosan megnövekedett albuminuriával és 2-es típusú cukorbetegséggel. A FIGARO-DKD-ben a finerenon szignifikánsan csökkentette az elsődleges kardiovaszkuláris összetett kimenetelű kockázatot egy szélesebb betegpopulációban, mint a FIDELIO-DKD-ben (2-4 stádiumú CKD és mérsékelten emelkedett albuminuria vagy 1-2 stádiumú CKD súlyosan megnövekedett stádiumú betegeknél) albuminuria).710

A FIDELIO-DKD vizsgálatot a finerenon veseelégtelenség végpontokra gyakorolt ​​hatásának kimutatására tervezték, míg a FIGARO-DKD vizsgálat célja a kardiovaszkuláris összetett elsődleges végpontra gyakorolt ​​hatás kimutatása volt.710 A vesére gyakorolt ​​kezelési hatás kimutatásának képességének javítása. kudarc kimenetelét, a FIDELIO-DKD vizsgálatban előszeretettel választották ki azokat a betegeket, akiknél magasabb a vizelet albumin-kreatinin arány (UACR). Annak érdekében, hogy nagyobb veseelégtelenség-mentes intervallumot biztosítsanak a kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt ​​​​kezelési hatás kimutatására, a FIGARO-DKD-ben egy közepes UACR-t és szélesebb eGFR-tartományt mutató populációt választottak ki. Így a két kísérlet kis átfedéssel egészítette ki egymást a vizsgált populációkban, és hasonló elrendezésük és átfedő kutatóhelyeik lehetővé tették az eredmények összehasonlítását és összevonását.

A finerenon hatékonyságát és biztonságosságát azonban nem vizsgálták teljes mértékben a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő CKD spektrumában. A Fnerenone krónikus vesebetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben: A FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD kombinált próbaprogram elemzése (FIDELITY) egyesíti ezeket a kiegészítő vizsgálatokat hasonló tervekkel, értékelésekkel és magatartással. A FIDELITY előre meghatározott összevont elemzésének célja, hogy megbízhatóbb becsléseket adjon a finerenon hatékonyságáról és biztonságosságáról a krónikus vesebetegségben és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében, hogy a betegek széles körében biztosítékot nyújtson a kimenetelekkel kapcsolatban olyan fokú pontossággal, amelyet nem lehetett elérni. a két próbát külön-külön figyelembe véve.

Mód

Dizájnt tanulni

Ez az előre meghatározott összevont hatékonysági és biztonságossági elemzés, amelyet egy hivatalos statisztikai elemzési tervben határoztak meg, a FIDELIO-DKD (NCT02540993) és a FIGARO-DKD (NCTO2545049) adatait kombinálja, kétfázisú III, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, többközpontú klinikai vizsgálatok (1. táblázat és online kiegészítő anyag, S2 ábra). A vizsgálati terv és a vizsgálati protokoll részleteit korábban publikálták.11 Betegek

A jogosult betegek 2-es típusú cukorbetegségben és CKD-ben szenvedő felnőttek (18 évesnél idősebbek) voltak, akiket angiotenzin-konvertáló enzim-gátlóval (ACEi) vagy angiotenzin-receptor-blokkolóval (ARB) kezeltek a maximálisan tolerálható jelzett adaggal.

Krónikus vesebetegség FIDELIO-DKD-ben

A FIDELIO-DKD-ben a CKD vagy a következőket határozták meg: (i) perzisztens (mind a bejáratáson, mind a szűrővizsgálatokon kimutatták, amelyekre legalább 4 és maximum 16 hét között került sor), mérsékelten fokozott albuminuria (UACR nagyobb, mint vagy egyenlő 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Krónikus vesebetegség a FIGARO-DKD-ben

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Eljárások

A FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD vizsgálatok eljárásait korábban leírtuk. Röviden, a jogosult betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy orális finerenont (10 vagy 20 mg) vagy placebót kapjanak. Mindkét vizsgálat bejáratásból, szűrésből, kettős vak kezelésből és biztonsági követési időszakokból állt (Kiegészítő online anyag, S2 ábra).10 A bejáratási időszak során az ACEi- vagy ARB-terápiát a maximálisan tolerálható jelzett dózisra kellett beállítani. ami nem vezetett elfogadhatatlan mellékhatásokhoz. A vizsgálati gyógyszert felfüggesztették, ha a káliumkoncentráció meghaladta az 5,5 mmol/l-t, és újraindították, amikor a káliumszint csökkent<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Eredmények

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >Az eGFR 57 százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest 4 hétnél nagyobb vagy egyenlő, vagy vesehalál. Ban ben

az összetett vese kimenetel, a veseelégtelenséget végső stádiumú vesebetegségként (ESKD) vagy az eGFR tartós csökkenéseként határozták meg.<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 hét, vagy vesehalál; idő a minden ok miatti halálozásig; minden ok miatti kórházi kezelés ideje; és az UACR változása az alapértékről a 4. hónapra.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>Az 57 százalékos eredmény előre meghatározott eredmény volt az ingyenes kísérletekben.

A biztonságossági elemzésekben a nemkívánatos eseményeket akkor tekintették kezelés előttinek, ha azok a vizsgálati gyógyszer bevétele során kezdődtek vagy súlyosbodtak, vagy legfeljebb 3 nappal bármely átmeneti vagy tartós megszakítás után. A hiperkalémia kezelési eljárását korábban leírtuk.

statisztikai elemzések

A statisztikai elemzések előre meghatározott feltáró értékelések voltak, nem pedig hipotézisek megerősítése. A P-értékeket megadó statisztikai tesztek feltáró jellegűek voltak; ezért a multiplicitás kiigazítására nem került sor.

A teljes elemzési készlet az összes randomizált beteget magában foglalta [kivéve azokat, akik kritikusan megsértették a helyes klinikai gyakorlatot (GCP), akiket nagyon kizártak az összes elemzésből]. Biztonsági elemzéseket végeztek a biztonsági elemzési készletben, amelyet úgy határoztak meg, hogy minden olyan randomizált, kritikus GCP-sértést nem mutató beteget vettek be, aki 1 vagy annál nagyobb dózist vett be a vizsgálati gyógyszerből. A vizsgálati eredményeket rétegzett Cox-arányos veszélymodellek segítségével elemezték, amelyeket a rétegződési tényezőkkel illesztettek: tanulmány, régió (Észak-Amerika, Latin-Amerika, Európa, Ázsia és mások), eGFR-kategória a szűréskor (25-).<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Az Aalen-Johansen-féle halandóságot mint versengő kockázatot figyelembe vevő kumulatív előfordulási gyakoriságokat és a kezeléshez szükséges megfelelő számokat 6-hónapos időközönként számították ki az összetett kardiovaszkuláris kimenetel és a kulcsfontosságú összetett veseeredmény tekintetében. A Kaplan-Meier alapú kumulatív előfordulási gyakoriságokat a minden ok miatti halálozásra számították ki. Kezelés közbeni érzékenységi elemzést végeztek az eredményekre, amelyek csak azokat az eseményeket vették figyelembe, amelyek a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig következtek be a teljes elemzési sorozatban.

A szponzor, a Bayer végezte a statisztikai elemzéseket, és minden szerző hozzáfért az adatokhoz és részt vett azok értelmezésében. Minden elemzést a SAS szoftver 9.4-es verziójával végeztünk (SAS Institute, Cary, NC, USA). További statisztikai módszerek a Kiegészítő online anyag mellékletében találhatók.