1. rész: A flavonoidok védő hatásai a mitochondriopathiák és a kapcsolódó patológiák ellen: Fókuszban a prediktív megközelítés és a személyre szabott megelőzés

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt: A többtényezős mitokondriális károsodás egy "ördögi kört" mutat, amely a mitokondriális diszfunkció előrehaladásához és több szervet érintő káros hatásokhoz vezet. A mitokondriális károsodások (mitochondriopathiák) súlyos patológiákkal járnak, beleértve, de nem kizárólagosan a rákot, a szív- és érrendszeri betegségeket és a neurodegenerációt. A lépcsőzetes patológiák típusa és szintje azonban erősen egyéni. Következésképpen a betegek rétegződése, a kockázatértékelés és a mérséklő intézkedések elengedhetetlenek a költséghatékony, egyénre szabott védelemhez. Ezért a fejlett egészségügyben elkerülhetetlen a paradigmaváltás a reaktív orvoslásról a prediktív, megelőző és személyre szabott orvoslás felé (15:00).Flavonoidok nyilvánvalóantioxidánsés a scavenging tevékenység nagy terápiás hasznot hoz a mitokondriális károsodások és a lépcsőzetes patológiák ellen. 15:00 összefüggésében ez az áttekintés a preklinikai és klinikai kutatási adatokra összpontosít, amelyek értékelik a flavonoidok hatásosságát a mitochondriopathiák és a kapcsolódó patológiák elleni hatékony védőként.

Kulcsszavak: természetes anyagok; fitokemikáliák; flavonoidok; antioxidáns aktivitás;genovédelem;stressz; mitokondriális károsodás; mitochondriopathia;mitokondriális funkció; diszfunkció; sérülés;tumorogenezis; rák; szív-és érrendszeri betegségek; neurodegeneráció; prediktív megelőző, személyre szabott orvoslás (PPPM/3PM); beteg rétegződés

1. Bemutatkozás

A mitokondriális funkció és a diszfunkció kifejezéseket széles körben használják a bioenergetikában és a sejtbiológiában. A mitokondriális folyamatok rendellenességei, beleértve az adenozin-trifoszfát (ATP) képződését, az apoptózist, a citoplazmatikus és mitokondriális mátrix kalciumszabályozását, a reaktív oxigénfajták (ROS) képződését és méregtelenítését, a metabolitszintézist és az intracelluláris transzportot, mitokondriális diszfunkciónak nevezhetők [1. A mitokondriális diszfunkció különböző szerveket és szöveteket érint, beleértve az agyat, az izmokat, a retinát, a fülkagylót, a májat és a vesét, amelyek a leginkább érzékenyek az oxidatív foszforiláció (OXPHOS) hibáira. A mitokondriális rendellenességekben (mitochondriopathiákban) szenvedő betegek különféle tüneteket mutatnak, beleértve a süketséget, látásromlást, szív-, máj- és veseproblémákat, szélütést, migrént, cukorbetegséget, epilepsziát, ataxiát, késleltetett motoros és mentális fejlődést, valamint a boldogulás hiányát. gyakran megfigyelhető számos nem mitokondriális rendellenességben [2]. Ezért a mitochondriopathiák hatékony kezelése komoly kihívást jelent az orvostudományban.

Jelenleg a mitokondriális rendellenességeket funkcionális vizsgálatok, klinikai, biokémiai és hisztopatológiai vizsgálatok, valamint molekuláris genetikai vizsgálatok alapján diagnosztizálják [3]. A sejtmentes nukleinsavakat vagy biofluidokat, például vért, vizeletet, nyálat, agy-gerincvelői folyadékot, verejtéket vagy könnyeket alkalmazó diagnosztikai technikák azonban helyettesíthetik az invazív szövetbiopsziákat [4-7]. A paradigmaváltás a reaktív, megelőző és személyre szabott orvoslás felé (15:00) olyan egészségügyi megközelítéseken alapul, amelyek célzott megelőző intézkedéseket alkalmaznak, amelyek figyelembe veszik a krónikus betegségeket, valamint az orvosi szolgáltatások etikai és gazdasági szempontjait [8,9]. magában foglalja az egyénre szabott betegprofil-alkotást, amely fontos a betegek rétegződése, az egyéni hajlam jellemzése és a személyre szabott kezelések szempontjából [10]. Ezenkívül a többszintű diagnosztikai megközelítések magukban foglalják a molekuláris biológiai jellemzést, az új e-egészségügy-alapú diagnosztikai eszközöket, a kérdőíveket és az orvosi képalkotást [9].

Az elmúlt években a flavonoidok, a természetben előforduló polifenolvegyületek jótékony egészségügyi hatásai vonzották az orvosi kutatásokat, beleértve a mitokondriális károsodásokkal [11] kapcsolatos patológiákban, például rákos megbetegedések, szív- és érrendszeri és neurodegeneratív betegségekben való felhasználásukat[12]. A flavonoidok hatékonyságát kiterjedt preklinikai bizonyítékok támasztják alá, amelyek további kutatások alapját képezik e vegyületek potenciális jövőbeni felhasználásával kapcsolatban a mitochondriopathiák specifikus célzott és személyre szabott terápiájában a 3 PM megközelítés szerint [13-19].

Ez az áttekintés a flavonoidok hatékonyságát tárgyalja mitochondriopathiákban, mint plrák, szív-és érrendszeri betegségek(CVD-k) és a neurodegeneratív rendellenességek, kiemelve a délután 3 óra előrehaladott megvalósításának szükségességét.

2. Mitokondriális károsodás és kapcsolódó károsodások

Az eukarióta szervezetekben a mitokondriumok alapvető szerepet játszanak a sejtfunkciókban, például az energia-anyagcserében, a bioszintézisben, az ionszabályozásban, az oxidációban és/vagy a redukcióban, valamint a sejtkommunikációhoz, öregedéshez, immunválaszokhoz, apoptózishoz, túléléshez és halálhoz kapcsolódó jelátviteli útvonalakban [12] . A mitokondriumok fő funkciói az ATP-szintézis az OXPHOS-on keresztül, a metabolitok oxidációja a Krebs-ciklus által és a zsírsav-oxidáció [20]. A mitokondriális genom kulcsfontosságú elektrontranszport lánc (ETC) fehérjéket kódol, amelyek alapvető szerepet játszanak az aerob organizmusok energiatermelésében [21]. A humán mitokondriális DNS (mtDNS) egy kétszálú, cirkuláris molekula, amely 16 569 bázispárból áll [22]. Normál körülmények között a mitokondriumok DNS-ükből több másolatot tartalmaznak (sejtenként 100-10,{10}}) [23].

Az ETC a ROS és a reaktív nitrogénfajták (RNS) forrása is, az OXPHOS melléktermékei, amelyek DNS-, RNS- és fehérjekárosodást okoznak [24]. Az a tény, hogy a báziskivágási javítás (BER) nem képes helyreállítani a sérült mtDNS-t, a ROS-termeléssel kapcsolatos ETC-zavarokhoz vezet (az 1. ábrán látható). Ezenkívül az ETC aktivitása a gyógyszer (venetoklax) érzékenységének előrejelzőjeként és célpontjaként is működhet myeloma multiplexes betegekben [25]. Ráadásul,oxidatív stresszand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>A G-mutáció két klinikai szindrómával kapcsolatos klinikai fenotípusokhoz vezethet: az anyai öröklött cukorbetegség és süketség (MDD), valamint a mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű epizód (MELAS) szindróma [29]. Ezenkívül az mtDNS-mutációkkal kapcsolatos mitokondriális szindrómák egyes klinikai jellemzői közé tartozik az anyai családi anamnézis a mitokondriális öröklődés anyai mintázata miatt. A mitokondriális genom szekvenálás elemzésének egyszerűsége a konszenzusos humán szekvencia elérhetősége miatt segíthet az mtDNS rendellenességek felismerésében az öröklődés szempontjából. A mitokondriális diszfunkcióhoz kapcsolódó egyéb mtDNS-mutációk az élet során az öregedési folyamat során keletkeznek. Ezek a szerzett mtDNS mutációk gyakran összefüggésbe hozhatók az életkorral összefüggő betegségekkel, például a cukorbetegséggel. Ezért az alapvető mitokondriális genetika megértésében elért előrehaladást fontos eszköznek tekintik az öröklött mitokondriális mutációk és a betegségek fenotípusai közötti kapcsolat elemzésében a szerzett mtDNS-mutációk azonosítása révén[30,31]. Ezenkívül a mitokondriális diszfunkciót kórokozók is okozhatják. az mtDNS fenntartásával kapcsolatos nukleáris gének variánsai, beleértve az mtDNS replikációs enzimeket kódolókat, a mitokondriális nukleotidkészlet fenntartásában működő fehérjéket és a mitokondriális fúzióban részt vevő fehérjéket (az 1. ábrán látható)[32]. Emellett az öregedési folyamat összefügg a mitokondriális biogenezis (fúzió és hasadás) csökkenésével, valamint a mitofágiaként jellemezhető diszfunkcionális mitokondriumok eliminációjának kritikus folyamatával [20]. Ezenkívül az mtDNS-mutációk előfordulása és gyakorisága jelentősen növekszik az életkorral, ami hozzájárul a sejtek öregedéséhez [33].

Amint azt fentebb tárgyaltuk, a mitokondriális károsodások különböző klinikai jellemzőik és genetikai etiológiájuk tekintetében rendkívül heterogén betegségekhez kapcsolódnak. Ezért a mitokondriális károsodásokhoz kapcsolódó molekuláris mechanizmusok elemzése és/vagy feltárása kihívást jelenthet a diagnózis és a további klinikai kezelés szempontjából [34]. Végül, a mitokondriális diszfunkció számos mitochondriopathia néven ismert betegség fémjelzi, beleértve a rosszindulatú daganatokat, a szív- és érrendszeri betegségeket és a neurodegenerációt. Ezért elengedhetetlen a mitokondriális betegségek mechanizmusait célzó új terápiák megtalálása.

2.1. A mitochondiopátiák részt vesznek a rák kialakulásában

A mitokondriumok alapvető szerepet töltenek be az apoptotikus útvonalakban és a Warburg fenotípus mechanizmusaiban, amelyek szorosan kapcsolódnakrák. A mitokondriumok alapvető szerepet játszanak az apoptotikus sejthalál belső útjában, amely a mitokondriális külső membrán permeabilizációjával, a citokróm c felszabadulásával, az apoptoszóma képződéssel, a kaszpáz aktivációval és a sejthalállal kapcsolatos [35]. Az apoptózis kijátszása az emberi rák kialakulásának előjele. A rákos sejtek számos túlélési stratégiát alkalmaznak, beleértve az anti-apoptotikus és a túlélést elősegítő jelátvitelt a mitokondriális apoptózis gátlásán keresztül. Ezért az intrinsic (mitokondriális) apoptotikus útvonalak ígéretes célpontot jelentenek a rákellenes stratégiákban [36].

Otto Warburg 1956-ban leírta azt a folyamatot, amelynek során a rákos sejtek fenntartják a gyors proliferációt; ezt a Warburg-effektusként ismert folyamatot még normoxikus körülmények között is fokozott glükózfelvétel és laktátszekréció (aerob glikolízis) jellemzi, ami arra utal, hogy a mitokondriális légzés hibái elősegíthetik a daganatképződést [37,38]. Emlősökben a protein kinázok (PK), mint például a PKL, PKR, PKM1 és PKM2 modulációja fokozza a Warburg-effektust a rákos sejtekben [39]. Ezen túlmenően, az mtDNS kimerülése a mitokondriális funkciók megváltozásához vezet emlő-, vese-, prosztata- és más daganatos megbetegedések esetén, valamint az életkorral összefüggő betegségekben, ami aláhúzza a mitokondriumok szerepét a daganatképződésben [40-43]. Ezenkívül a Krebs-ciklus enzimekben, köztük a szukcinát-dehidrogenázban (SDH), a fumarát-hidratázban (FH) és az izocitrát-dehidrogenáz 1-ben (IDH1) és 2-ben (IDH2), számos mutációt írtak le rákos sejtekben [44]. Az SDH mutációk a hypoxia útvonal aktiválásával járnak, ami megváltoztathatja a mitokondriális fúziót és hasadást, a mitofagiát és az OXPHOS-t. Ezen túlmenően az FH és IDH mutációk a sejtdifferenciálódás visszaszorítása révén a tumor beindulásához vezetnek, az IDH1 és DH2 mutációk pedig energiaeltolódást okoznak a rákos sejtekben [45,46]. Az említett Krebs-ciklus enzimek rendellenességei elősegítik a karcinogenezist az egy-metabolitok, köztük a 2-hidroxiglutarát és a citrát termelése, a fokozott zsírsav-oxidáció és az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) indukciója [47].

Ezenkívül mutációkat figyeltek meg az mtDNS-ben, különösen az I, IⅢ, IV és V komplex génjeiben, amelyek szorosan kapcsolódnak az OXPHOS-hoz és a redox szabályozáshoz, endometrium-, méhnyak-, emlő- és epiteliális petefészekrák sejtekben [44,46,48 ]. Pontosabban, az I. komplex mutációi magasabb -ketoglutarát/szukcinát aránnyal járnak, ami a hipoxia-indukálható 1-es faktor (HIF1) destabilizációján keresztül elősegíti a daganatképződést [49]. Bár az mtDNS mutációi mitokondriális diszfunkcióhoz és rák kialakulásának lehetőségéhez vezetnek, ezek a mutációk a nukleáris génexpressziót is befolyásolják a retrográd jelátvitel révén [44].

2.2. Mitokondriális diszfunkció a szív- és érrendszeri betegségekben

A szív- és érrendszeri betegségek a globális mortalitás és morbiditás vezető okai [50]. A mitokondriumok kulcsszerepet játszanak a szív homeosztázisában. A mitokondriális morfológia érzékeny a kardiomiociták változásaira [51]. A mitokondriális betegségek, amelyek elsősorban a szívet érintik, mitokondriális diszfunkciókhoz kapcsolódnak, például az OXPHOS vagy az ETC zavaraihoz[52]. A mitokondriális organellumok szerkezeti és funkcionális változásai ischaemiás kardiomiopátiát, szívelégtelenséget és stroke-ot okoznak [53].

Ezenkívül a mitokondriális dinamika zavarai, beleértve a mitokondriális fúziót, a hasadást, a biogenezist és a mitofagiát, olyan szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához és progressziójához vezetnek, mint a diabéteszes kardiomiopátia, atherosclerosis, ischaemia-reperfúziós károsodás, szívhipertrófia és dekompenzált szívelégtelenség [54]. Számos, az mtDNS fenntartását és replikációját szabályozó nukleáris gén, köztük a mitokondriális transzkripciós faktor A (TFAM), az mtDNS polimeráz (POLG) és a PEO1 (Twinkle) megváltozott a CVD-ben 【55】. Emellett az mtDNS génexpresszióját diszreguláló mtDNS mutációk elősegítik a stroke és a miokardiális infarktus patogenezisét [56]. Ezenkívül a hipoxia olyan változásokat okoz a sejtmechanizmusokban, amelyek oxidatív stresszhez és ezt követő mitokondriális diszfunkcióhoz vezetnek [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Mutáció a mitokondriálisan kódolt tRNS valinban (MT-TV), valamint patogén mutációk a BolA család 3-as tagjában (BOLA3) és a tafazzin TAZ-ban. Az említett mitokondriális mutációkkal rendelkező gyermekeknél nagyobb a kardiomiopátia és a kapcsolódó mortalitás kockázata. Ezért a genetikai elemzés a mitokondriális károsodások részletes fenotipizálásával hasznos lehet a kardiomiopátia prognózisában [62]. Ezenkívül számos nukleáris génmutáció közvetlenül befolyásolhatja a mitokondriális légzőláncot és annak összetevőit. Az I. komplex (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), IV. komplex (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), V komplex (ATP12, TMEM70), mitokondriális transzláció (TACO1, EFG1) és kardiolipin bioszintézis (TAZ) génjeinek változásai ) kardiomiopátiával járnak [59]. Ezenkívül az intermiofibrilláris mitokondriumok hosszú és sűrű organellumok és kontraktilis myofilamentumok jól szervezett hálózatát képviselik. Szívelégtelenségben az intermiofibrilláris mitokondriumok és a szarkoplazmatikus retikuláris közötti fizikai és kémiai kölcsönhatások zavara csökkenti a kardiomiociták kontraktilitását és sejthalált [63]. Ezenkívül a szívelégtelenséget a mitokondriális kalcium túlterhelés, a magasabb ROS felszabadulás és a csökkent ATP termelés jellemezheti [64]. Szívelégtelenség esetén a kalcium túlterhelés általában növeli a mitokondriális hasadást és diszfunkciót. Ezt követően ezek a folyamatok a szív aktivitásának csökkenéséhez vezetnek, amelyet a bal kamra feltöltésének és a test igényeinek megfelelő vér kilökésének csökkenése jellemez. Ez a szív metabolikus igénye összefüggésbe hozható a szívfrekvencia változásaival, a szívizom inotróp állapotával és a szívizom falának feszültségével, amelyek végül is elősegítik a szívkárosodást. A kalcium felhalmozódása a mitokondriális energia (ATP termelés) csökkenésével is összefügg, ami negatív változásokhoz vezet az ETC-ben és az OXPHOS-ban, ami sejtkárosító ROS képződésével és apoptózis indukciójával jár [65]. Ezenkívül a kardiolipin kulcsfontosságú mitokondriális foszfolipid a belső mitokondriális membránban, amely szükséges az ETC aktivitásához. A cardiolipin elvesztése ROS termelést okoz, amely a cardiolipin peroxidáció és a citokróm c felszabadulás megzavarásával jár, ami kardiomiocita apoptózishoz vezet. Szívelégtelenségben ez az ördögi kör a mitokondriális diszfunkcióhoz, majd a szívizomsejtek halálához vezet [66].

2.3. Mitochondriopathiák a neurodegenerációban

A normál mitokondriális dinamika fontos az erősen polarizált neuronok polaritásának fenntartásához [67,68]. Az agyi rendellenességek (neurodegeneráció) és sérülések (neurotoxicitás és ischaemia) esetén a neuronális sejthalál a mitokondriális homeosztázis és/vagy funkció különféle változásaihoz kapcsolódik, beleértve a forgalmat, a minőség-ellenőrzést, a forgalmat, a bioenergetikát, az elektrontranszportot és a jelátvitelt [69]. A neuronok jobban függenek az OXPHOS-tól energiaigényük kielégítéséhez, mint más sejttípusok [70]. A neurodegeneratív betegségekre az mtDNS mutációk fokozatos felhalmozódása is jellemző, ami potenciálisan csökkentheti az ETC és ATP termelés hatékonyságát és növelheti a ROS termelést [71]. A magasabb ROS szint további mtDNS mutációkat okozhat egy "ördögi körben", ami sejthalálhoz vezet [72]. Ezenkívül a mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau (tau) fehérje rendellenességeit figyelték meg különféle neurodegeneratív betegségekben, beleértve az Alzheimer-kórt (AD), a Parkinson-kórt (PD) és a Pick-kórt [73]. A mitokondriális diszfunkció szorosan összefügg az AD tau-patológiájával; a hiperfoszforilált és aggregált tau túlzott expressziója feltételezhetően károsítja az axonális transzportot és a mitokondriumok rendellenes eloszlását okozza [74].

A mitokondriális diszfunkció és az oxidatív stressz hozzájárul az AD és a PD kialakulásához, a két leggyakoribb korral összefüggő neurodegeneratív betegséghez [71]. Az AD, a szenilis demencia egyik formája, az öregedés során a sérült mitokondriumok felhalmozódása jellemzi. Az amiloid-peptid(A) plakkok extracelluláris lerakódása és a neurofibrilláris gubancok (NFI-k) intracelluláris képződése az AD-betegek agykérgében [75]. AD-ban az A hiperfoszforilált pTau-val rendelkező oligomerjei a szinaptikus funkció elvesztését és kognitív károsodást okoznak [76,77]. Számos mutáció szorosan összefügg a mitokondriális funkcióval, beleértve az -amiloid prekurzor fehérjét (APP), a presenilin 1 (PSEN1) és 2 (PSEN2), valamint az apolipoprotein E (APOE4) kódoló génekben előforduló mutációkat, amelyek AD kialakulásához vezetnek. A mitokondriális APP különböző missense vagy deléciós mutációi okozzák az AD öröklött formáját[73]. Az APP mutációk mellett a PSENI és a PSEN2 mutációi is megfigyelhetők a korai kezdődő családi AD-ban [78]. Ezenkívül az APOE4 hozzájárulása az AD patogeneziséhez az A-aggregáció és -kiürülés APOE{17}}közvetített változásaihoz kapcsolódik. Az APOE4 mutációk jelentik a késői sporadikus AD egyik fő genetikai kockázati tényezőjét [79].

Ezen túlmenően a PD kóros jellemzői közé tartozik a dopaminerg neuronok elvesztése a substantia nigrában, valamint a hibásan hajtogatott -synuclein (c-syn) jelenléte az intracitoplazmatikus zárványokban, amelyeket Lewy-testekként ismerünk [80]. A PD különböző mitokondriális diszfunkciókból ered, beleértve a bioenergetikai és transzkripciós hibákat, valamint a dinamika (fúzió vagy hasadás), a méret, a morfológia, az emberkereskedelem, a szállítás és a mozgás megváltozását. Kétségtelen, hogy az mtDNS, a nukleáris DNS és a mitokondriális fehérjék mutációit jól leírták a PD[81]. Ezért mutációk vagy zavarok az E3 ubiquitin ligázban (Parkin), a c-synben, az oxidatív stresszben szerepet játszó parkin-asszociált fehérjében (DJ1), az ubiquitin karboxi-terminális hidrolázában L1 (UCHL1), az auxilinben (DNAJC6), a feltételezett szerin-treonin kinázban (PINKT), synaptojanin1 (SYN1), szerin peptidáz 2 (HTRA2) és endophilin A1 (SH3GL2) számos mitokondriális funkciót megzavarnak, és PD kialakulását okozhatják [12].

3. A flavonoidok osztályozása és funkciói

A flavonoidok a természetes anyagok fontos osztályát képviselik. Az összes flavonoidot a növények bioaktív másodlagos metabolitként szintetizálják, és tartalmaznak egy 15-szén-fenil-propanoid láncból (C6-C3-C6 rendszerből) álló flaván vázat, amelynek jellegzetes polifenol szerkezete: két fenilgyűrűből és egy heterociklusos pirángyűrűből [82,83]. A flavonoidok hat nagy csoportra oszthatók: izoflavonoidok, flavanonok, flavanolok, flavanolok, flavonok és antocianidinek [84]. A flavonoidok további kisebb osztályai közé tartoznak a kalkonok, dihidrokalkonok, az auronokat pedig kisebb flavonoidokba sorolják [85,86]. Ezen túlmenően a flavonoidok bőségesen fordulnak elő a növényi alapú élelmiszerekben, így a gyümölcsök, zöldségek, diófélék, magvak, gabonafélék, kéreg, gyökerek, szárak, virágok, tea és bor által fogyaszthatók [84]. Az általános kémiai szerkezeteket [83] és a hat fő flavonoid osztály [87,88] legfontosabb képviselőit a 2. ábra mutatja be.

A flavonoidok számos jótékony tulajdonsággal rendelkeznek, például antioxidáns, szabadgyök-megkötő, májvédő, szívvédő, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló, antiangiogén, vírusellenes, rákellenes hatások és antidepresszáns hatások [82,89-91]. Különféle flavonoidok (vitexin és baicalin) és más fitokémiai vegyületek, mint például a kurkumin (diarilheptanoid), likopin (karotin) és ginsenozid (triterpének) neuroprotektív hatással bírnak az ischaemiás sérülésekkel szemben [92]. Ezenkívül a flavonoidok számos kulcsfontosságú mitokondriális enzimpályát modulálhatnak [93]. A flavonoidok kémiai szerkezetéhez kapcsolódó redoxpotenciálok lehetővé teszik ezeknek a vegyületeknek, hogy termodinamikailag megkötik a ROS-t, beleértve a hidroxil-, szuperoxid-, alkoxil-, alkil-peroxil- és nitrogén-oxid gyököket [94]. Másrészt a flavonoidok redox- és reaktív melléktermékei kémiailag destabilizálják ezeket a vegyületeket [95]. Nevezetesen, a flavonoidok redox tulajdonságai a sejtkörülményektől, az adagolástól, a kezelési időtől, a kísérleti modelltől, a tumorigén állapottól és egyéb tényezőktől függően változnak. Adott sejtkörülmények között, mint például környezeti tényezők vagy stresszorok előfordulása, az antioxidánsok prooxidánsként is működhetnek. A flavonoidok, például a luteolin és a fisetin pro-oxidáns aktivitása azzal jellemezhető, hogy az átmeneti fémek által katalizált autooxidáción szuperoxid-anionokat termelnek [96,97]. A prooxidáns státusz meghatározásához fontos a különféle redukáló-oxidáns markerek értékelése, mint például a glutation (GSH) GSSG-re, NADPH a NAPD-re és NADH NAD-re [98]. A flavonoidok prooxidáns tulajdonságai oxidatív károsodást okozhatnak különböző biomolekulákkal, például lipidekkel, fehérjékkel és DNS-sel való reakciók során [99,100].

A flavonoidok általában alacsony biológiai hozzáférhetőséget mutatnak orálisan a vízben való gyenge oldhatóságuk miatt. Forrásaik összetétele is befolyásolhatja biohasznosulásukat. Ezért a bél mikrobióma kulcsfontosságú a flavonoidok felszívódása és metabolizmusa szempontjából [101]. Az antocianidinek és pro-antocianidinek biohasznosulása a legalacsonyabb, míg a kvercetin-glükozidok, katechin, flavanonok, izoflavonok és galluszsav a legmagasabb [102]. Ez az a kérdés, amelyet biotechnológiai szempontból figyelembe kell venni a biológiai hozzáférhetőség növelése és a klinikai megvalósítás megkönnyítése érdekében.

A flavonoidok értékes hozzájárulást nyújtanak a délután 3 óra keretéhez. A délután 3 óra szerepe az, hogy prediktív analitikai megközelítéseket vezessen be az orvosi szolgáltatások költséghatékony célzott megelőzése és személyre szabása révén. A hajlam és a korai diagnosztika, a magas kockázatú egyének megcélzása, az egyénre szabott betegprofil és a betegek rétegződése jelentősen javíthatja a különböző betegségek terápiás stratégiáit [12]. A fent említett korlátok ellenére a flavonoidok környezetbarát és költséghatékony anyagok, minimális mellékhatásokkal a hosszú távú alkalmazás során. A flavonoidok egészségre jótékony hatásai ígéretesek a 3 PM koncepciókban, beleértve a prediktív megközelítéseket, a célzott megelőzést és az orvosi szolgáltatások személyre szabását, amelyek pozitívan befolyásolhatják a megelőző és terápiás stratégiákat, például a flavonoidok rákellenes hatásait, amelyek gátolhatják a metasztázisok kialakulását és terjedésük magas kockázatú egyéneknél [86].