2. rész: A flavonoidok védő hatásai a mitochondriopathiák és a kapcsolódó patológiák ellen: Fókuszban a prediktív megközelítés és a személyre szabott megelőzés

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistance.com

4. A flavonoidok védő hatásai a mitochondriopathiával összefüggő patológiák ellen

A flavonoidok rendszeres fogyasztása jótékony egészségügyi hatásokat fejt ki, amelyek potenciálisan felhasználhatók számos mitochondriopathia ellen, beleértve a rákokat, a szív- és érrendszeri betegségeket, például az érelmeszesedést, és a neurodegeneratív rendellenességeket, például az AD-t [103, 104].

4.1. Preklinikai kutatás

Különböző in vitro és in vivo vizsgálatok értékelték a flavonoidok hatékonyságát mitokondriumokkal összefüggő károsodások és/vagy betegségek esetén.

4.1.1.Rák

A preklinikai rákkutatások kimutatták, hogy aflavonoidoka prokarcinogén mitokondriális diszfunkció modulálására, különösen a Warburg fenotípushoz és a belső apoptotikus útvonalhoz kapcsolódó jelátviteli kaszkádokban. Az apigenin (4',5,7-trihidroxiflavon) blokkolta a sejtglikolízist azáltal, hogy gátolta a tumorspecifikus PKM2 aktivitást és expressziót a HCT116, HT29 és DLD1 vastagbélráksejtekben. Ezenkívül az apigenin kezelés csökkentette a PKM2/PKM1 arányt a -catenin/c-Myc/PTBP1 jelátviteli útvonal blokkolásával [105]. Továbbá,kvercetingátolja a glikolízist a PKM2, a glükóz transzporter 1 (GLUT1) és a laktát-dehidrogenáz A (LDHA) szabályozásával az MCF-7 és MDA-MB-231 humán emlőrák sejtvonalakban. Ezenkívül a kvercetin kezelés gátolta a glikolízist és autofágiát indukált a p-Akt/Akt gátlásával egér MCF-7 xenograftokban [106]. Ezenkívül a shikonin-kezelés gátolta a glükózfelvételt, a laktáttermelést és az ATP-termelést Lewis tüdőkarcinóma és B16 melanoma sejtekben azáltal, hogy csökkentette a PKM2 aktivitást, és ennek következtében megfordította a Warburg-effektust [107]. Ezenkívül a hexokináz 2 (HK2) enzim a glükózt glükóz-6-foszfáttá alakítja a glükóz-metabolizmus első lépésében [108], és elősegíti a Warburg-effektust a rákos sejtekben [109]. A xantohumol azonban csökkentette a HK2-t és a glikolízist, majd növelte a citokróm c felszabadulását, hogy aktiválja a belső (mitokondriális) apoptotikus útvonalat a HT29, SW480, LOVO, HCT116 és SW620 vastagbélrák sejtvonalakban [13]. Az apoptózist indukáló faktor (AF), egy mitokondriális fehérje, szerepet játszik a kaszpáz-független programozott sejthalálban, miután transzlokációját a sejtmagba [110]. Egy több biokémiai vizsgálatot alkalmazó in vitro vizsgálatban kimutatták, hogy a xantohumol a patkány glióma C6 sejtjeinek proliferációját és elpusztulását okozza (idő- és dózisfüggő módon) az AIF útvonal apoptózisát indukáló mechanizmuson keresztül a mitokondriális stressz kiváltásával [111]. ]. Lenyűgöző módon a piruvát-dehidrogenáz kináz 1 (PDK1) a glikolízis és a mitokondriális OXPHOS őrzője; gátlása megfordíthatja a tumorsejtek Warburg-fenotípusát [112]. A lic-kalkon A elnyomta a HIF1-et, a GLUT1-et és a PDK1-et a HCT116 vastagbélrákban, a H1299 nem-kissejtes tüdőkarcinómában és a H322 primer bronchioalveoláris karcinóma sejtekben. Emellett a licochalcone A kezelést követően magasabb intracelluláris oxigéntartalmat figyeltek meg, amely a mitokondriális légzés közvetlen gátlásából ered [113]. Ezenkívül az EGCG elősegítette a mitokondriális depolarizációt és elnyomta a glikolízist a 4T1 egér emlőráksejtekben, amint azt a glükóz, laktát, ATP, HIF-1 és GLUT1 csökkent szintje bizonyítja. Ugyanebben a modellben az EGCG számos glikolitikus enzimet is gátolt, köztük a HK-t, a foszfofruktokinázt, az LDH-t és a PK-t [14]. Ezenkívül az Albano B, egy benzofurán-flavonoid, erős rákellenes hatást fejtett ki azáltal, hogy apoptózist indukált az mtROS termelésen keresztül, valamint az Akt és az extracelluláris szignál által szabályozott kináz 1/2 (ERK1/2) fokozott foszforilációjával az A549, BZR, H1975 és H2265-ben. emberi tüdőrák sejtvonalak. Az Albano B rákellenes potenciálja az apoptózis indukciójával és a G2/M fázisú sejtciklus leállásával volt összefüggésben az mtROS termelésen keresztül [114]. A lizionotint, a Li/sionofus pauciflorus Maxim. bioaktív flavonoidját kombinált in vitro (HepG2 és SMMC-7721 sejtek) és in vivo (HepG2 és SMMC-7721-xenograft tumor egérmodell) kísérletben mutatták ki. az a képesség, hogy jelentős májrákellenes tulajdonságokat fejtsen ki egy olyan mechanizmuson keresztül, amely kaszpáz{65}} által közvetített mitokondriális apoptózis útvonalat idéz elő. A tanulmány eredményei azt is feltárták, hogy a lizionotin szabályozni tudja az oxidatív stresszt, amelyről kiderült, hogy részt vesz a lizionotin által közvetített mitokondriális apoptózisban azáltal, hogy szabályozza a nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó faktor2-es (Nrf2) jelátviteli útvonalát[115]. Megfigyelték, hogy a BAS-4, egy prenilált flavonoid (a Brosimum acutifolium növényből izolálva) rákellenes hatást fejt ki a C6 gliómasejtek ellen azáltal, hogy elősegíti a mitokondriális transzmembrán potenciálvesztés és az Akt útvonal megzavarása által közvetített apoptózist [116]. Ezenkívül az izoquercitrin (25 μM) bioaktív flavonollal végzett kezelés rákellenes hatást fejtett ki az SK-Mel-2 humán melanomasejtekkel szemben, és a mechanizmus összefüggést mutatott ki a mitokondriumok által közvetített apoptózisra gyakorolt ​​hatásával. Különféle mechanizmusokról számoltak be, beleértve a prokaszpáz-8 és -9, valamint a Bcl-2 fehérje szintjének csökkenését, valamint a hasított PARP és Bax expressziók fokozódását. A kaszpáz-független mitokondriális közvetített apoptózis összefüggést mutatott az AIF és az Endo G fehérje expressziójának növekedésével. Emellett az antiproliferatív aktivitás a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal lelassulásával függ össze[117]. Egy in vitro (A549 sejteket) és in silico teszteket alkalmazó mechanikai vizsgálatban a flavonoid miricetin (73 ug/ml) kimutatta, hogy képes rákellenes tulajdonságokat indukálni a tüdőrák sejtjeivel szemben, elősegítve a sejtciklus leállását és a ROS-függő mitokondriumok által elősegített apoptózist [118]. ]. Ezenkívül a flavonoid szilibinin, a Silybum marianumból származó bioaktív anyag, citotoxikus hatást fejtett ki az SCC{92}} humán orális laphámsejtjei ellen. Az in vitro vizsgálat feltárta a hatásmechanizmust az apoptózis indukálásán keresztül a mitokondriális citokróm c citoszolba történő felszabadulásával, majd a kaszpázok -3 és -9 aktiválásával [119].

Amint azt a fent tárgyalt preklinikai vizsgálatok kimutatták, a flavonoidok képesek megfordítani a Warburg-hatást azáltal, hogy megcélozzák a mitokondriális légzési rendellenességekkel kapcsolatos jelzőmolekulákat. Sőt, a flavonoidok Warburg-ellenes hatása megsokszorozható egyantioxidáns, gyulladáscsökkentő, ROS megkötő, immunmoduláló, antiangiogén [82] és egyéb rákellenes tevékenységek, mint például a sejtciklus leállításában való részvétel, az apoptózis indukciója, az autofágia, valamint a rákos sejtek proliferációjának és invazivitásának elnyomása [83].

További termékekért kattintson ide

4.1.2. Szív-és érrendszeri betegségek

A flavonoidok erőteljesen befolyásolják a CVD-vel összefüggő mitokondriális diszfunkciókhoz kapcsolódó összetett útvonalakat. A nukleáris faktor-kB (NF-kB), egy transzkripciós faktor, számos sejtfolyamatot szabályoz, beleértve az immunitást, a gyulladást és a sejtek túlélését. Emellett az NF-kB jelátvitel elengedhetetlen a mitokondriális folyamatokhoz, mint például a biogenezishez, az anyagcseréhez és az apoptózishoz [120]. Ezenkívül az NF-kB redox-érzékeny transzkripciós faktor, mivel a ROS szabályozhatja aktivitását. Az Aronia melanocarpa polifenolokban, különösen antocianinokban gazdag kivonata ROS-termelés révén aktiválta az NF-kB-t humán aorta endothel sejtekben (HAEC), ami potenciális szívvédelmet eredményezett [121]. Ezenkívül a peroxiszóma proliferáció-aktivált receptor (PPAR) család szabályozza a mitokondriális működést, a forgalom és az energia anyagcserét. Ezért a PPAR aktivitás terápiás célpontot jelenthet a károsodott mitokondriális funkció helyreállítására [122]. Az antocianinokban, fenolsavban, flavonolokban és iridoidokban gazdag cornelian cseresznye (Cornus mas L.) gyümölcsei csökkentették a szérum trigliceridszintjét és növelték a PPARa fehérje expresszióját a májban, ami védő hatást sugall a diéta által kiváltott hipertrigliceridémia és atherosclerosis ellen hiperkoleszterinémiás nyúlmodellben. Ezen túlmenően, a PPAR fokozott expressziója a májban jelezte annak hipolipidémiás hatását, amelyet a fokozott zsírsav-katabolizmus okoz, ami ezt követően csökkent trigliceridszinthez vezetett [123].

Érdekes módon a mitokondriális diszfunkció hozzájárul a szívizom ischaemia-reperfúzió által kiváltott kardiomiocita apoptózisához. Yu et al. a közelmúltban arról számoltak be, hogy a naringenin enyhítheti a szívizom iszkémia-reperfúziós sérülését a mitokondriális oxidatív stressz károsodásának, a citokróm c felszabadulásnak és az oxidatív markereknek a csökkentésével. Ezenkívül a mitokondriális biogenezist a megnövekedett nukleáris légzési faktor 1 (NRF1), TFAM és OXPHOS I, ⅡII és IV alegység komplexek tartották fenn in vitro (H9c2 kardiomioblasztok) és in vivo (patkányok) modellek [15].

Ezenkívül a mitokondriális diszfunkció döntő szerepet játszik a fruktóz által kiváltott szívhipertrófia patogenezisében. A bioflavonoid naringin gátolta az mtROS termelést, és ezáltal enyhítette a mitokondriális diszfunkciót H9c2 patkány myoblasztokban fruktóz expozíció és magas fruktóz által kiváltott szívhipertrófia után. Valójában a kardiomiociták hipertrófiájának naringin általi gátlása az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) – a rapamicin (mTOR) jelátviteli tengelyének mechanikus célpontja – downregulációján keresztül történt [124]. Ezenkívül a mitokondriális dinamikában részt vevő fehérjék, köztük a mitofuzin 2 (Mfn2), a mitokondriális dinaminszerű GTPáz (OPA1), a dinaminhoz kapcsolódó fehérje 1 (Drp1) és a hasadás 1 (Fis-1), szabályozzák a mitokondriális homeosztázist stressz alatt. feltételek [125]. Szívizom ischaemiás egerek kezelése 7,8-dihidroxiflavonnal (7,8-DHF) megfordította a szívműködési zavarokat és a szívizomsejtek rendellenességeit a mitokondriális hasadás visszaszorításával, amit a Fis fehérjeszintjének csökkenése is bizonyít{21} . Emellett 7,8-A DHF javította a mitokondriális membránpotenciált és csökkentette a mitokondriális szuperoxidszintet a hidrogén-peroxiddal (H2O2) kezelt H9c2 patkánymioblasztokban.7,8-A DHF az OPA1 proteolitikus hasításának gátlásával megakadályozza a mitokondriális hasadást is. H9c2 sejtekben [126]. Hasonlóképpen, a 7,8-DHF javította a szívműködést és gátolta a szívkárosodást, amelyet a fokozott OPAl fehérje expresszió, az Akt aktiváció, az OXPHOS és a mitokondriális membránpotenciál szabályozási zavara közvetített a doxorubicin által kiváltott kardiotoxicitásban Kunming egerekben és H9c2 sejtekben [127].

A diabéteszes kardiomiopátia sok esetben szívelégtelenséget okoz. A dihidromiricetin növelte a mitokondriális funkciót sztreptozotocinnal indukált cukorbeteg egerekben, amint azt az ATP-tartalom, a citrátszintáz aktivitás és a komplex I, II, I, IV és V aktivitásának növekedése bizonyítja[128]. Ezenkívül a kvercetin megvédte a mitokondriumokat azáltal, hogy helyreállította a sejtek redox egyensúlyát az izoproterenol által kiváltott szívhipertrófia után egerekben. Ugyanebben a modellben a kvercetin gyengítette a szívhipertrófiát azáltal, hogy növelte a szulfhidrilcsoportok elérhetőségét és a mitokondriális szuperoxid-diszmutáz aktivitást, valamint csökkentette a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusok nyílását [129]. Lenyűgöző módon a luteolin intraperitoneális injekciója lipopoliszacharidok által kiváltott szívizom-sérülést szenvedő egerekben csökkentette a mitokondriális sérülést és az oxidatív stresszt azáltal, hogy csökkentette az AMPK-foszforilációt a szeptikus szívszövetben és stabilizálta a mitokondriális membránpotenciált. Összefoglalva, a luteolin gyengíti a lipopoliszacharidok által kiváltott, mitokondriális károsodásokkal összefüggő szívizom-károsodást egerekben az apoptózis gátlásával és az AMPK jelátvitel modulációjával fokozza az autofágiát [16]. Ezenkívül az icariin, egy prenilált flavonol-glikozid, megvédte a H9C2 szívizomsejteket az oxidatív stressztől a ROS megkötésével és az ERK útvonal foszforilációjának elősegítésével. Icarian emellett megőrizte a Ca2 plusz homeosztázist és a mitokondriális membránpotenciál stabilitását [130]. Ezenkívül a cianidin, egy antocianin pigment, javította a mitokondriális funkciót lipopoliszacharidok által kiváltott szívizom-károsodásban szenvedő egerekben azáltal, hogy csökkentette az oxidatív károsodást a kapcsolódó Opal faktor és a tioredoxin -1 antioxidáns gén (Trx1)[131] révén. A Tilianin, egy természetes flavonoid glikozid, szívizom-ischaemia/reperfúziós sérülés (MIRI) elleni szívvédő hatásáról ismert. Egy átfogó preklinikai vizsgálatban ennek a vegyületnek a hatásmechanizmusát a Ca2 plusz/kalmodulin-függő protein kináz II gátlásán keresztül határozták meg. (CaMKII) által közvetített mitokondriális apoptózis és c-Jun N-terminális kináz (JNK)/NF-kBinflammáció [132]. Ezenkívül a fisetin, egy természetes flavonoid kardioprotektív hatását átfogóan vizsgálták egy kombinált kísérletben (in vitro, in vivo és in silico). Az eredmények azt mutatták, hogy a fisetinnel végzett kezelés elnyomhatja a mitokondriális oxidatív stresszt és a mitokondriális diszfunkciót, valamint visszaszoríthatja a glikogén-szintáz kináz 3 (GSK3) aktivitását, ahol az indukált hatások lehetséges hatásmechanizmusokként szerepelnek [133]. Egy másik állatkísérletben a fisetin (20 mg/kg) beadása csökkentette a szívinfarktus méretét, az apoptózist, a laktát-dehidrogenázt és a kreatin-kinázt az ischaemiás/reperfúziós sérülésnek kitett patkányszívek szérumában/perfuzátumában. Az eredmények arra a következtetésre jutottak, hogy a foszfoinozitid 3-kináz (PI3K) aktiválására van szükség a patkányszívekben a fiszetinnel összefüggő kardioprotektív ischaemia/reperfúziós sérülés ellen [134]. Ezenkívül a Drpl foszforilációja a 616-os szerinnél megnövekedett Drpl enzimaktivitásokkal jár, ami következésképpen hozzájárul a sejthalálhoz. Ismeretes, hogy a szívmegállás (CA) utáni szívizom sérülés kritikus szívizom diszfunkcióhoz és

halál, beleértve a mitokondriális diszfunkciót. Ebben a tekintetben a baicalint, egy természetes flavonoid molekulát in vivo tanulmányozták a CA által kiváltott sérülésekkel szembeni kardiovédelmére vonatkozóan a mitokondriális diszfunkció szabályozása révén. Hím Sprague-Dawley patkányokat baicalinnal kezeltek (100 mg/kg, intragasztrikusan beadva naponta egyszer 4 héten keresztül), és az eredmények azt mutatták, hogy ez a vegyület hatékonyan csökkentette a mitokondriális diszfunkciót, és kardioprotektív hatást fejtett ki CA után olyan mechanizmus révén, amely a szerin foszforilációját gátolja. 616 és a Drp1 transzlokációja és a mitokondriumok túlzott hasadása. Összefoglalva, a Drp1-mitokondriális hasadást közvetítő gátlása lehet a baicalin lehetséges mechanizmusa a CA által kiváltott szívizom-károsodás megelőzésében [135].

Számos preklinikai (in vitro és in vivo) tanulmány azt mutatja, hogy a flavonoidok képesek visszafordítani a CVD-vel összefüggő mitochondriopathiákat azáltal, hogy különböző molekulákat és jelátviteli útvonalakat céloznak meg.

4.1.3. Neurodegeneratív rendellenességek

Az alumínium, egy neurotoxikus, oxidatív károsodást okoz, amint azt különféle neurodegeneratív betegségekben, például AD-ben megfigyelték [136]. A naringin azonban csökkentette az alumínium neurotoxikus hatásait patkányokban. Nagyobb dózisú naringin (80 mg/kg) alkalmazása jelentősen javította a kognitív teljesítményt, csökkentette a mitokondriális oxidatív károsodást, és leszabályozott bizonyos mitokondriális enzimeket, köztük a NADH-dehidrogenázt, a szukcinát-dehidrogenázt és a citokróm-oxidázt, összehasonlítva a kontroll alumíniummal kezelt patkányokkal [137]. . APP és A együtt lokalizálódnak a mitokondriumokban; Az A gátolja a légzési láncot, és a megváltozott mitokondriális funkció az APP változásait és esetleges változásokat okozhat az amiloidogén származékok termelésében [138]. Mindazonáltal a kvercetin csökkentette az APP A és BACE{6}} által közvetített hasítását egy rágcsáló tripla transzgenikus AD modellben (3xTg-AD)[139]. A kvercetinnel végzett kezelés emellett csökkentette a ROS-szintet és helyreállította a normál mitokondriális morfológiát a H2O2-indukálta neuronális toxicitás és az A-indukált neurodegeneráció által érintett hippocampalis neuronokban, ami arra utal, hogy a kvercetin megelőzheti a neuronális mitokondriális diszfunkciót [140].

Ezen túlmenően a kvercetin fokozza a protein kináz D1 (PKD1), az Akt, a cAMP válaszelem-kötő fehérje (CREB) és a CREB célgén, a BDNF működését – amelyek mindegyike neurodegeneratív rendellenességekkel kapcsolatos mitokondriális diszfunkcióval [141,142] kapcsolódik – egér MN9D-ben. dopaminerg sejtek. Emellett a kvercetin növelte a mitokondriális bioenergetikai kapacitást, és megvédte az MN9D sejteket a 6-hidroxidopamin (6-OHDA) által kiváltott neurotoxicitás ellen [143]. Érdekes módon az acetilkolinészteráz aktivitás mitokondriális károsodásokat okoz; a kolinészteráz inhibitorok azonban fokozzák a mitokondriális biogenezist az AMP-aktivált PK révén a hippocampusban [144]. A mitokondriális y-szekretáz részt vesz a mitokondrium-asszociált APP metabolizmusában [145]. Ebben a tekintetben 17 preklinikai, AD állatmodelleken végzett vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy az EGCG neuroprotektív hatást fejt ki az acetilkolinészteráz aktivitás csökkentésével, fokozza a -, - és y-szekretáz aktivitást, csökkenti az A 42 szintet és a tau foszforilációt, és modulálja az anti- oxidatív, gyulladásgátló és anti-apoptotikus folyamatok [146]. Ezenkívül a flavonoid izokvercitrin fokozta a mitokondriális funkciót azáltal, hogy csökkentette a mitokondriális membrán potenciálveszteségét, csökkentette a külső mitokondriális membrán feszültségfüggő anioncsatornáját (VDAC), és megakadályozta az mtROS felhalmozódását a sztreptozotocin által kiváltott AD modelljében egér Neuro-2a-ban. neuroblasztóma sejtek [18]. Két másik flavonoid, a mangiferin és a morin enyhítette az A-indukálta mitokondriális károsodásokat, mint például a csökkent légzési kapacitást, a mitokondriális membrán depolarizációját és a citokróm c felszabadulását a kérgi neuronokban az AD modellben [147].

A kvercetin növelte a mitokondriális komplex I aktivitását (amit a megnövekedett NADH oxidáció bizonyít), korlátozva az mtROS termelést a PD rotenonnal indukált patkánymodelljében[17]. A közelmúltban a kvercetin neuroprotektív hatását az 6-OHDA-val kezelt PC12 patkány feokromocitóma sejtekben és a PD 6-hidroxidopamin (6-OHDA) léziós patkánymodelljében vizsgálták. Az in vitro vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kvercetin (20 uM) kezelés elősegítette a mitokondriális minőségellenőrzést, csökkentette az oxidatív stresszt, növelte a mitofágia markerek (Parkin és PINK1) szintjét, és csökkentette a -syn fehérje expresszióját az OHDA-ban. -kezelt PC12 sejtek. Ezen túlmenően az in vivo tesztek eredményei bebizonyították, hogy a PD patkányok kvercetinnel (10 mg/ttkg/nap és 30 mg/ttkg/nap) két hétig tartó orális szondán keresztül történő kezelése progresszív PD-szerű motoros viselkedés kialakulásához vezetett, enyhítve az idegsejteket. halált, és csökkenti a mitokondriális károsodást és a -syn felhalmozódást. Minden kísérleti eredmény azt feltételezte, hogy a kvercetin neuroprotektív hatását mind a PINK1, mind a Parkin leütése legyőzte[148]. Ezenkívül a PC12 patkány mellékvese sejtjeiben a természetben előforduló hidroxi-flavonoid miricitrin a mitokondriális oxidáció gátlásával enyhítette az 6-OHDA által kiváltott mitokondriális károsodást, amint azt a patkány agyi mitokondriumok csökkent ROS-termelése és lipid-peroxidációja bizonyítja [149]. A myricitrin enyhítette a mitokondriális diszfunkciót is azáltal, hogy növelte a DJ-1 aktivitást a 1-metil-4-fenilpiridinium által kiváltott mitokondriális diszfunkcióval rendelkező SN4741 substantia nigra dopaminerg sejtekben [150]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a heszperidin, egy citrusos flavanol antioxidáns és antiapoptotikus tulajdonságokat fejtett ki azáltal, hogy fenntartotta a mitokondriális funkciót a rotenon által kiváltott apoptózissal szemben a PD SK-N-SH neuroblasztóma sejtmodelljében [151].

Részletezték az Italiani agyi ischaemia elleni neuroprotektív hatásának mechanizmusát oxigén-glükóz deprivációs (OGD) protokoll segítségével, ahol azt találták, hogy az Italiani befolyásolja a mitokondriális működést és a gyulladást a CaMKII-függő mitokondriumok által közvetített apoptózis és a MAPK/NF-kB gyulladásos aktiváció enyhítésével. sejtes OGD sérülést követõen [152]. A hagyományos kínai orvoslásban a hidroxiszafflor sárga A-t (HSYA; a flavonoidok családjába tartozó C-glükozil-kinokalkon) széles körben alkalmazzák az ischaemia/reperfúziós sérülések elleni védőanyagként. Erről a vegyületről azt is megfigyelték, hogy csökkenti a ROS szintjét és elnyomja a sejtes apoptózist. Egy mechanisztikus vizsgálatban azt találták, hogy a HSYA csökkenti a fenilalanin szintet és elősegíti a mitokondriális működést a Drp1 mitokondriális hasadási fehérje upregulációján keresztül, ami neuroprotektív hatást vált ki az agyi ischaemia/reperfúziós sérülés ellen [153]. Egy közelmúltban végzett, hím Sprague Dawley patkányokkal végzett in vivo vizsgálat célja a HSYA által közvetített mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusának (mPTP) agyi ischaemia/reperfúziós károsodásra gyakorolt ​​védő hatása és annak mechanizmusa volt. A kapott eredmények azt mutatták, hogy a HSYA kezelés jelentősen javította az agy mikrovaszkuláris endothel sejtek (BMEC) életképességét, csökkentette a ROS termelést, az mPTP megnyitását és a citokróm c transzlokációját. Azt is kimutatták, hogy a HSYA fokozza a MEK-et és fokozza az ERK expresszió foszforilációját BMEC-ekben, gátolja a mitokondriális közvetített apoptózist és elnyomja a ciklofilin D-t (CypD). Érdekes módon azt találták, hogy a HSYA csökkenti az infarktus méretét állatmodellekben[154]. A nobiletint, egy polimetoxilált flavonoidot, általában a Citrus nemzetségben mutatják ki. Számos biokémiai vizsgálatban azt találták, hogy a nobiletin szabályozza az ETC rendszer downregulációja által közvetített mitokondriális diszfunkciót azáltal, hogy gátolja a komplexet és az ⅢI-t a tiszta mitokondriumokban és patkányok kérgi neuronjaiban. Ez a molekula különböző koncentrációkban, mikromoláris tartományokban azt észlelték, hogy hatékonyan csökkenti a mitokondriális ROS termelést, újrafeszíti az apoptotikus jelátvitelt, javítja az ATP-termelést és javítja a neuronok életképességét komplex I-es represszió körülményei között. Az indukált hatás az AI transzlokációjának lelassulásával, a komplex I aktivitás fokozódásával és az olyan antioxidáns faktorok expressziójával függött össze, mint a Nrf2 és a hem oxigenáz 1 (HO-1). A megszerzett adatok alapján ez a tanulmány azt sugallta, hogy a nobiletin ígéretes neuroprotektív hatással bírhat olyan neurodegeneratív betegségek ellen, mint az AD és a PD [155].

Mint fentebb tárgyaltuk, a flavonoidok elsősorban a ROS csökkentésével vagy a mitokondriális funkciók fenntartásával enyhíthetik a mitokondriális károsodásokat; ezek a képességek javíthatják a két leggyakoribb neurodegeneratív rendellenességhez, az AD-hez és a PD-hez kapcsolódó kognitív funkciókat (1. táblázat).

4.2.Klinikai adatok

A preklinikai vizsgálatok mellett a klinikai kutatások is rávilágítanak a flavonoidok hatékonyságára a mitochondriopathiák etiopatológiájában, beleértve a rákot, a szív- és érrendszeri betegségeket és a neurodegeneratív rendellenességeket.

4.2.1.Rák

A flavonoidok jótékony hatása ellenére a preklinikai vizsgálatokban tisztázottrákEgyetlen klinikai tanulmány sem foglalkozott közvetlenül a flavonoidok mitokondriális károsodásokra gyakorolt ​​mechanikai hatásaival. Otto Warburg feltételezte, hogy a mitokondriális diszfunkció elindítja a rák kialakulását, amelyet a mitokondriális légzéssel ellentétben csökkent glikolitikus energiatermelés jellemez [156]. A Warburg-effektus ellen flavonoidokat alkalmazó célzott terápiáknak fontos alkalmazásai lehetnek a jövőbeni rákkezelésben [157]. A flavonoid-kiegészítők támogathatják a rák megelőzését, különösen a magas kockázatú egyéneknél; kulcsfontosságú kockázati tényezők közé tartozik az elhízás (alacsony fizikai aktivitás és/vagy ülő életmód miatt)[158,159], stressz-expozíció [160], Flammer-szindróma [161], felgyorsult öregedési folyamatok [162] és krónikus gyulladás [163]. Ezen túlmenően a genetikai hajlamok [164], a mitokondriális károsodások korai felismerése [156] és a metasztatikus potenciállal rendelkező rák kimutatása]165|nagyon prediktív a rákkezelésben. Ezért az egyénre szabott betegprofilalkotás elengedhetetlen eszköze a rák hajlamának és a korai diagnosztikának [166]. A flavonoidoknak a betegek rétegződésében és az egyénre szabott terápiában való alkalmazásának értékelésekor elengedhetetlen a rák hátterében álló különböző mechanizmusok figyelembe vétele, mivel a mitokondriális károsodással összefüggő rákos megbetegedések eltérhetnek a nukleáris mutációkkal kapcsolatos daganatoktól [167-169].

Végül a növényi eredetű természetes anyagok, például a flavonoidok önmagukban vagy rákellenes gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazása ígéretes stratégiát jelenthet a Warburg fenotípus ellen a 3 PM keretek között.

4.2.2. Szív- és érrendszeri betegségek

A mitokondriumok jelentős szerepet játszanak a különböző CVD-k patogenezisében. A jelenlegi klinikai kutatások azonban, amelyek célja a szív- és érrendszeri betegségek elleni új molekulák megtalálása, elsősorban a flavonoidok általános védő tulajdonságaira összpontosítanak, nem pedig a mitokondriális károsodásokra gyakorolt ​​közvetlen hatásukra.

A 12 hetes izoflavon-kezelés csökkentette a szérum nagy érzékenységű (hs)-C-reaktív fehérje (CRP) szintjét, és javította a brachialis áramlás által közvetített dilatációt klinikailag manifesztált atherosclerosisban és korábban ischaemiás stroke-ban [170]. Ezenkívül a flavonoidokban gazdag élelmiszerek étrendi bevitele megelőzheti a szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó mitochondriopathiákat. A flavonoidok, köztük a flavonolok, flavonok, flavanonok, antocianidinek és proantocianidinek, jelentősen csökkentették a szív- és érrendszeri betegségek halálozásának kockázatát[171]. Érdekes módon a fekete, zöld, gyógynövény- és bogyós teák flavonoidjai védő hatást fejtenek ki a különböző szív- és érrendszeri betegségek ellen, beleértve a szélütést, a szívinfarktust és a szívkoszorúér-betegségeket [172].

Ezenkívül a transztiretin amiloidózis egy ritka progresszív szisztémás betegség, amelyet a bal kamra falvastagságának növekedése és a diasztolés diszfunkció jellemez. Ez a betegség sok esetben amiloidotikus transztiretin mitokondriális kardiomiopátiához vezet [173]. 12 hónapos zöld teával és kivonataival végzett kezelés után, amelyben bőséges az EGCG, az echokardiográfia nem mutatott ki változást a szív falvastagságában és a tömeges progresszióban, ami arra utal, hogy a zöld tea védő hatást fejt ki az amiloidotikus transztiretin mitokondriális kardiomiopátia ellen [174]. Ezenkívül a nők menopauza gyakran összefügg az öregedési folyamattal és a magasabb CVD-kockázattal, lehetséges mitokondriális kapcsolatokkal [175,176]. A korai menopauzában szenvedő nőknél a szójafehérje és az izoflavonok kiegészítése jelentősen csökkentette a szív- és érrendszeri betegségek kockázati markereit [177].

Ezenkívül a megváltozott mitokondriális funkciók hiperinzulinémiát, glükóz intoleranciát, dyslipidaemiát, elhízást és emelkedett vérnyomást is okoznak, amelyet összefoglaló néven metabolikus szindrómának neveznek [178]. A flavonoidokban gazdag áfonya csökkentette a plazma oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), a szérum malondialdehid és a hidroxinonenális koncentrációját metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az áfonyának kardioprotektív hatása van, és enyhíti a metabolikus szindrómát [179]. Ezenkívül a polifenolokban, köztük flavonoidokban és ellagsavban gazdag áfonya (Vaccinium macrocarpon Ait.) növelte a plazma antioxidáns kapacitását és csökkentette a lipidoxidációt az oxidált LDL és malondialdehid csökkentésével metabolikus szindrómában szenvedő nőknél [180].

Ezenkívül a mitokondriális szerkezet és/vagy funkció megváltozása a különféle szív- és érrendszeri betegségek, köztük az ischaemiás kardiomiopátia, a szívelégtelenség és a stroke magasabb kockázatával jár [53]. Ezért a gyümölcs alapú flavonoidok nagyobb bevitele, különösen az antocianinban gazdag (cianidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) és flavanonban gazdag (eriodictiol, hesperetin, naringenin) élelmiszerek révén csökkentette a nem végzetes szívinfarktus és az ischaemiás kockázatot. stroke férfiaknál [181]. A flavonoidok az ischaemiás szívbetegség másodlagos megelőzésében is szerepet játszanak. Az aronia (Aronia melanocarpa) kivonatában található flavonoidok csökkentik a szérum 8-izoprosztán, az oxidált LDL, a hsCRP és a monocita kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) szintjét, valamint növelik az adiponektin szintjét azoknál a betegeknél, akik túlélték a szívinfarktust és sztatin terápiát kapott [182]. Összefoglalva, a jelenlegi klinikai vizsgálatok túlnyomórészt általános adatokat szolgáltatnak a flavonoidok szív- és érrendszeri betegségek elleni hatékonyságáról, nem pedig a mitokondriális funkcióval kapcsolatos pontos mechanizmusokról.

4.2.3. Neurodegeneratív rendellenességek

A neurodegeneratív rendellenességek szorosan összefüggenek a mitokondriális deregulációval [69]. A preklinikai kutatások kimutatták, hogy a flavonoidok erőteljesen mérsékelhetik a mitokondriális diszfunkció negatív hatását a neurodegeneratív rendellenességek patogenezisére.

A jelenlegi klinikai vizsgálatok azonban elsősorban a flavonoidok neurodegeneratív betegségekre gyakorolt ​​általános hatásaival foglalkoznak. A megnövekedett celluláris oxidatív stressz -syn felhalmozódáshoz, majd mitokondriális diszfunkcióhoz vezet [183]. A flavonoid EGCG gátolja az -syn aggregációt és csökkenti a kapcsolódó toxicitást. Ezért az EGCG-kezelés potenciálisan késleltetheti vagy megelőzheti a neurodegeneratív rendellenességekhez kapcsolódó különféle mitochondriopathiákat [184]. Az EGCG-kezelés azonban nem módosította a többszörös rendszeres atrófia, a neuronokban és oligodendrocitákban előforduló -syn aggregációval összefüggő neurodegeneratív betegség progresszióját. Ezen túlmenően a nagyobb dózisok (1200 mg) több betegnél hepatotoxikus hatást váltottak ki [185].

Ezenkívül a mitokondriális diszfunkció a homocisztein metabolizmusának romlásával jár, ami öregedő szöveti degenerációhoz vezet [186]. Ezért az emelkedett plazma homocisztein szintek jellemzőek az AD betegekben közepes fázisban, összehasonlítva a kezdeti és a kontroll csoport AD-betegeivel. A polifenolokban gazdag antioxidáns ital csökkentette a plazma teljes homocisztein szintjét AD-betegekben, különösen a mérsékelt fázisban [187]. A flavonoidokban gazdag Ginkgo biloba kivonat (EGb 761) javította a kognitív képességet, a mindennapi életvitelt és a szociális viselkedést szövődménymentes AD vagy többinfarktusos demenciában szenvedő betegeknél – mindkettő mitokondriális károsodással jár [188]. Ezenkívül az EGCG betegekben történő alkalmazása késleltette a többrendszeri atrófiával összefüggő fogyatékosság progresszióját |189].

Bár az említett klinikai vizsgálatok során megfigyelték a flavonoidok jótékony hatását, a mitokondriális károsodások részletes mechanizmusait nem értékelték. Ezért a jelenlegi klinikai kutatások azt mutatják, hogy a flavonoidok jelentős pozitív hatással vannak a neurodegeneratív betegségekre, de a flavonoidok közvetlen hatása a mitokondriális működésre továbbra sem tisztázott. A 2. táblázat részletes áttekintést ad a flavonoidoknak a mitochondriopathiák etiopatológiájában betöltött szerepéről szóló tárgyalt klinikai vizsgálatokról, beleértve a rákot, a szív- és érrendszeri betegségeket és a neurodegeneratív rendellenességeket.

5. Következtetések

A 3P-gyógyászatban a közelmúltban elért eredmények azt mutatják, hogy a betegek rétegződése és az egyénre szabott betegprofilok kulcsfontosságúak a költséghatékony célzott megelőzés és az egyénre szabott kezelés szempontjából [4,5,7,9]. A mitokondriális károsodások egyénre szabott értékelése [190,191] elengedhetetlen a mitochondriopathiákkal és a kapcsolódó patológiákkal kapcsolatos kockázatértékeléshez, beleértve, de nem kizárólagosan a rákot, a szív- és érrendszeri betegségeket és a neurodegeneratív rendellenességeket [192-194]. A mitokondriális homeosztázis megcélzása ígéretes innováció az átfogó terápiás stratégiában.

A mitochondriopathiában szenvedő betegek betegségeinek kezelése és megelőzése nagy figyelmet kapott a jelenlegi kutatásokban, új terápiás stratégiákban. Kontextusban a flavonoidok, a természetben előforduló polifenolvegyületek különösen érdekesek, mivel jelentős egészségügyi előnyökkel járnak az elsődleges, másodlagos és harmadlagos ellátásban, védve a stressztúlterheléstől, a genotoxicitástól, a mitokondriális diszfunkciótól és a kapcsolódó patológiáktól [195-199].

Mind a preklinikai, mind a klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a flavonoidok erős védelmet nyújtanak, csökkentik a mitokondriális károsodásokat és csökkentik a kapcsolódó patológiák kockázatát. Az egyéni eredmények javítása és a költséghatékonyság növelése érdekében a 3 PM megközelítés erősen ajánlott ezen előnyöknek az egészségügyben való megvalósításához, amely új lehetőségeket kínál többek között a stresszel összefüggő betegségek megelőzésében és kezelésében, az onkológiában, a kardiológiában és a neurológiában [4,5, 7,9,200,201].