Kóros összefüggések az alkoholmentes zsírmájbetegség és a krónikus vesebetegség között

KulcsszavakNem alkoholos zsírmáj betegség · Krónikus vesebetegség · Patogén mechanizmusok· Kölcsönhatás · Közös út

AbsztraktHáttér: Nem alkoholos zsírmáj betegségéskrónikus vesebetegségvilágszerte jelentős népegészségügyi problémák. A nem alkoholos zsírmájbetegség klinikai terhe nemcsak a májbetegséggel kapcsolatos morbiditásra és mortalitásra korlátozódik, hanem magában foglalja a krónikus extrahepatikus szövődmények terhét is. Köztudott, hogy aa máj és a vese fiziológiás és kóros állapotokban szorosan összefügg egymással. 

Összegzés: Egyre több bizonyíték utal arra, hogy szoros összefüggés van az alkoholmentes zsírmájbetegség és a krónikus vesebetegség között, függetlenül az azonosított kardiorenális kockázati tényezőktől. A nem alkoholos zsírmájbetegség jelenléte és súlyossága összefügg a krónikus vesebetegség fejlődési stádiumával és kockázatával. A krónikus vesebetegség progressziója szintén hozzájárul az alkoholmentes zsírhozmájbetegség kialakulása. Az alkoholmentes zsírmájbetegség és a krónikus vesebetegség kóros kapcsolatokon keresztül kölcsönösen hozzájárulnak a betegség progressziójához. Közös patogén mechanizmusok léteznek a nem alkoholos zsírmájbetegség éskrónikus vesebetegség, beleértvepiroptózisésferroptosis. Ezenkívül az elmúlt években exponenciálisan nőtt a kombinált máj-vesetranszplantáció alkalmazása.

Főbb üzenetek: Ez az áttekintés azokra a kialakulóban lévő kóros mechanizmusokra összpontosít, amelyek összekapcsolják az alkoholmentes zsírmájbetegségetkrónikus vesebetegségés közös patogén mechanizmusokat használtak új célzott terápiák megtalálására és mindkettő progressziójának késleltetésérekóros folyamatok.

KATTINTSON IDE, HOGY CISTANCHE VESEEGÉSZSÉGÜGYÉRT SZEREZZE MEG

Bevezetés

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) a májsejtekben túlzott alkoholfogyasztás vagy más májbetegség okainak hiányában, beleértve az autoimmun hepatitist, a gyógyszer okozta hepatitist és a vírusos hepatitist [1]. A NAFLD a májbetegségek spektruma az egyszerű steatosistól, a nem alkoholos steatohepatitistől és a fibrózistól a hepatocelluláris karcinómáig [2]. A NAFLD-t jelenleg a metabolikus szindróma és a multiszisztémás állapotok májmegnyilvánulásaként tekintik [3]. A NAFLD-ben a máj kulcsfontosságú fiziológiai funkciói, beleértve a glükóz- és lipidanyagcserét, zavartak; így a NAFLD patofiziológiai hatásai túlmutatnak a májon. A NAFLD egy viszonylag ismeretlen rendellenességből a leggyakoribb krónikus májbetegséggé fejlődött, amely az elmúlt 20 évben a vírusos hepatitist helyettesítette, és világszerte a lakosság 25–30%-át érinti [4]. A CKD-t a glomeruláris filtrációs sebességként határozzák meg<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 hónapig, az októl függetlenül [5]. A CKD fontos közegészségügyi probléma, amely jelentős globális megbetegedést okoz, és növeli az összes okból bekövetkező halálozást, és világszerte a lakosság 8–16%-át érinti [6]. A betegek jelentős részében végstádiumú vesebetegség vagy szív- és érrendszeri betegség alakul ki, annak ellenére, hogy a krónikus veseelégtelenség miatt szokásos kezelésben részesülnek, és az összes ok miatti mortalitás változatlan marad. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a jelenlegi terápiák nem befolyásolják a CKD progressziójához hozzájáruló kritikus patogén mechanizmusokat [7].

Egyre több bizonyíték tárja fel a NAFLD és a CKD közötti szoros kapcsolatot. Számos keresztmetszeti tanulmány kimutatta, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegeknél a CKD morbiditása 20-55%, míg a NAFLD-ben nem szenvedő betegek 5-30%-a [8, 9]. Emellett egy 6,5 éven át tartó kohorsz vizsgálat, a Valpolicella Heart Diabetes Study Targher és munkatársai által. [10] kimutatta, hogy a NAFLD jelenléte ultrahangvizsgálaton körülbelül 50%-kal növeli a CKD előfordulásának kockázatát. Ezenkívül egy 20 keresztmetszeti vizsgálat metaanalízise (körülbelül 30,{16}} személy bevonásával) kimutatta, hogy a NAFLD a CKD prevalenciájának kétszeres növekedésével jár. 13 longitudinális vizsgálat adatai (körülbelül 28 500 személy bevonásával) kimutatták, hogy a NAFLD a CKD kialakulásának körülbelül 80%-kal megnövekedett kockázatával jár [8]. Mantovani et al., az eddigi legnagyobb és legfrissebb metaanalízis. [11] azt találta, hogy a NAFLD közel 40%-kal növelte a krónikus vesebetegség kockázatát egy hosszú távú követés során. De nem világos, hogy van-e ok-okozati összefüggés a NAFLD és a CKD között. Ezenkívül a NAFLD és a CKD közös útvonalakat tartalmaznak, beleértve a piroptózist és a ferroptózist. Ebben az áttekintő cikkben átfogó megértést nyújtunk a NAFLD és a CKD között kialakuló patogén mechanizmusokról, hogy segítsük e betegek kezelését.

Patológiai kapcsolatok a NAFLD és a CKD között

Fruktóz és D-vitamin A kumulatív bizonyítékok arra utalnak, hogy a fokozott fruktózbevitel összefüggésbe hozható a NAFLD és a CKD előfordulásával és súlyosságával [12]. A fruktóz (70%) a májban foszforilálódik, így fruktóz-1-foszfát keletkezik, ami végül a húgysav felhalmozódásához vezet. Egy keresztmetszeti vizsgálat kimutatta a hyperuricemia magas prevalenciáját CKD-ben és NAFLD-ben szenvedő betegeknél [13]. A húgysav elősegíti a NAFLD és a CKD progresszióját az adenozin-trifoszfát (ATP) deléció révén; gátolja az endoteliális NO-szintázt; növeli az intracelluláris oxidatív stresszt, a mitokondriális károsodást, az endothel sérülést és a RAS aktivációt; valamint fokozza a máj, a vese lipogenezist és a másodlagos gyulladásos választ [14–19]. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a húgysav-csökkentő szerek javítják a fruktóz által kiváltott NAFLD-t és a CKD-t [18, 20].

A D-vitamin-hiány és -elégtelenség gyakori a krónikus májbetegségben szenvedő vagy dializált betegek körében, és gyakran jelentenek krónikus májbetegségben szenvedőknél [21]. A NAFLD-t és a CKD-t D-vitamin-rezisztencia jellemzi, ami részben a máj 25-hidroxilációjának károsodásának és a vese 1,25[OH]2D3-termelésének csökkenésének köszönhető [7]. Ezenkívül számos megfigyelési és kísérleti tanulmány kimutatta, hogy a D-vitamin-hiány összefüggésben áll a NAFLD és a CKD patogenezisével és súlyosságával [22]. Először is, a D-vitamin enyhítheti a májgyulladást és az oxidatív stresszt azáltal, hogy gátolja a p53-p21 jelátviteli útvonalat, csökkenti a sejtek öregedését, és csökkenti a zsírmájt azáltal, hogy elősegíti az antioxidáns molekula nukleáris faktor, az eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor nukleáris transzlokációját. az útdíjszerű receptorok szintjének csökkentése vagy a sirtuin visszatartása [23]. A máj IR és a máj steatosisának állatmodelljei javíthatók a hepatocita nukleáris 4-es faktor D-vitamin receptor által közvetített aktiválásával [24]. Másodszor, a D-vitamin hiánya és a D-vitamin receptorok alacsony expressziója súlyosbítja a gyulladásos választ [25]. Harmadszor, a zsírszövet (AT) szintén a D-vitamin hatásának fő célpontja, ahol a D-vitamin modulálja az inzulinérzékenységet, a helyi gyulladást és az adipokin szekréciót. A D-vitamin javítja az AT-tgyulladásés megakadályozza a máj steatosisát azáltal, hogy csökkenti a lipidcseppeket az AT-export és a máj de novo lipogenezis és zsírsav-oxidáció céljából.

Lipid rendellenességek

A NAFLD-t a túlzott lipid felhalmozódás jellemzi, és a diszlipidémia és a proinflammatorikus citokinek felszabadulása fontos szerepet játszik a CKD patológiás progressziójában [26]. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az ektopiás lipidlerakódás kulcsszerepet játszik a NAFLD és a CKD progressziójának felgyorsításában [27]. A lipid homeosztázis diszregulációja felesleges szabad zsírsavakat generálhat a keringésben, ami viszont növeli a mitokondriális belső membrán permeabilitását, ami a membránpotenciál és az ATP szintézis képességének elvesztését eredményezi, és végül mitokondriális diszfunkciót és potenciálisan szisztémás gyulladásos választ okoz [28, 29] ]. A lipotoxicitás túlzott ROS-termelést okoz a májban, amely a glomeruláris hámsejtek károsodásának fontos közvetítője, és elősegíti a profibrotikus molekulák, például a béta 1 transzformáló növekedési faktor expresszióját, ezáltal elősegítve a vese fibrózisát [30]. Ezen túlmenően a lipidrendellenesség endoplazmatikus retikulum stresszt indukálhat, és aktiválhatja a proinflammatorikus útvonalakat, amelyek az NF-κB és a c-Jun-N-terminális kináz útvonalakon konvergálnak a hepatocitákban, ezáltal felgyorsítva a CKD progresszióját [31, 32]. A lipidtöbblet központi szerepet játszhat az IR-ben is, amely a NAFLD és a CKD tipikus patogén faktora [33].

Inzulinrezisztencia

Az IR egy korai metabolikus változás a CKD-s betegekben, amely akkor válik nyilvánvalóvá, amikor a glomeruláris filtrációs ráta a normál tartományon belül marad, és szinte általános a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az IR a fő mechanizmus a NAFLD kialakulásában és progressziójában [34, 35]. A túlzott lipidlerakódás a szabad zsírsavak túlzott mennyiségét eredményezheti a keringésben, valamint fokozhatja a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulását, ami szisztémás IR-hez vezethet. Állatkísérletek kimutatták, hogy a NAFLD progressziója tovább súlyosbíthatja az IR-t, és atherogén diszlipidémiához és gyulladásos citokin felszabaduláshoz vezethet, amelyek mindkettő hozzájárulhat a CKD-hez. A zsigeri zsírosodás és az anyagcserezavarok miatti IR szisztémás krónikus gyulladást válthat ki, majd szisztémás endothel diszfunkciót okozhat, ami felgyorsíthatja a CKD lefolyását [36]. Az IR endoplazmatikus retikulum stresszt és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteint is indukálhat, ami podocita sejthalálhoz vezet a glomerulusokban [32].

Genetikai hajlam A felhalmozódó adatok alátámasztják a NAFLD és a CKD közötti genetikai kapcsolatot, amelyet többnyire a fő NAFLD kockázati polimorfizmusok tartanak fenn [37]. Új tanulmányok azt sugallják, hogy a PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 és GCKR genetikai polimorfizmusai fontosak a NAFLD kialakulásában. Számos NAFLD-vel összefüggő genetikai polimorfizmust is összefüggésbe hoztak a CKD-vel [38]. A PNPLA3 által kódolt fehérje lipázaktivitást mutat trigliceridek és retinil-észterek ellen, ami erősen expresszálódik a podocitákban, tubuláris sejtekben, zsírsejtekben, hepatocitákban, májcsillagsejtekben és más sejtekben [39]. A PNPLA3 rs738409C > G variáns, amely izoleucin-metionin szubsztitúciót kódol a 148-as aminosav pozícióban (I148M), rontja a triglicerid és retinil-palmitát lipáz aktivitását, és növeli a trigliceridek és retinil-észterek szintjét, hozzájárulva a NAFLD-hez [40]. 23 eset-kontroll vizsgálat metaanalízise azt találta, hogy a PNPLA3 rs738409C > G polimorfizmusa összefüggésben van a NAFLD-vel és a NASH-val [41]. Egyes tanulmányok azonban kimutatták, hogy a PNPLA3 variánsban szenvedő betegek érzékenyebbek a rossz veseműködésre, függetlenül az életkortól, nemtől, zsírosodástól, magas vérnyomástól, cukorbetegségtől és a NAFLD súlyosságától [42, 43]. Feltételezik, hogy a PNPLA3 variáns expressziója serkenti a vese méhen kívüli lipidlerakódását, ami glomerulosclerosishoz és vesetubuláris sérüléshez vezet, és tovább vezet a vesefunkció hanyatlásához [44]. Ráadásul az rs72613567 HSD17B13 variáns védelmet nyújthat a NAFLD ellen, mivel befolyásolja a máj zsíranyagcseréjét [45]. Egy 2020-as tanulmány kimutatta, hogy a HSD17B13 variáns hordozói magasabb becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) szintet mutattak, mint a NAFLD-től független homozigóta alanyok [37].

Ezenkívül a TM6SF2 rs58542926 variánsáról beszámoltak arról, hogy a máj trigliceridszekréciójának szabályozásával elősegíti a NAFLD-t [46, 47]. Musso et al. [48] ​​azt találta, hogy a TM6SF2 gén T allélja magasabb eGFR-rel és alacsonyabb mikroalbuminuria prevalenciával társul, ami jótékony hatással lehet a vesére. Az MBOAT7 rs641738 változata a NAFLD fokozott kockázatával függ össze [49]. Az MBOAT7 variáns pedig rosszabb CKD-stádiumokkal jár a biopsziával igazolt NAFLD-ben szenvedő betegek egy csoportjában [50]. A GCKR rs1260326 T allélja a NAFLD fokozott kockázatával jár, valószínűleg a máj fokozott de novo lipogenezisén keresztül [51]. Ugyanakkor a GCKR-változat növelheti a CKD kockázatát [52]. Ez azonban továbbra is bizonytalan, mivel a rendelkezésre álló adatok ellentmondásosak. Egyes tanulmányok például a CKD magasabb kockázatával járó változatokat, mások pedig magasabb eGFR-többletet [53].id-többletet társítottak, hozzájárul a NAFLD fejlődési progressziójához, és a krónikus hipoxia szerepet játszik a korai cukorbetegség és elhízás következtében fellépő vesekárosodásban. -asszociált CKD [54, 55]. Az mTOR tápanyagérzékelő kétféle molekuláris komplexet képezhet: mTOR komplex 1 és mTOR komplex 2. Az mTOR 1 komplex nem megfelelő aktiválása az mTORC1 gátolja az autofágiát és elősegíti az IR-t, az ektópiás lipid felhalmozódást, a lipotoxicitást és a pro-inflammatorikus monociták toborzását, ezáltal felgyorsítja a a NAFLD és a CKD progressziója [56, 57]. Ezenkívül a diszlipidémia és a fokozott oxidatív stressz a NAFLD és a CKD kulcsfontosságú jellemzői, míg mind a fokozott oxidatív stressz, mind a trigliceridekben gazdag lipoproteinek a vérlemezke-aktiváció kulcsfontosságú szabályozói [58, 59]. Amikor aktiválódnak, a vérlemezkék számos gyulladást elősegítő citokint, kemokint és növekedési faktort szabadítanak fel, mint például a kemokin (CXC motívum) ligandum 4, a szerotonin, a transzformáló növekedési faktor (TGF)-béta és a vérlemezkékből származó növekedési faktor, amelyek mindegyike aktiválhatja a csillagsejteket, hogy fokozza az extracelluláris mátrix termelését, ami a májbetegség progressziójához vezet [8]. Valójában a CKD-ben szenvedő betegek fokozott thrombocyta-aktivációt és gyengített választ mutatnak a kettős thrombocyta-aggregáció-ellenes terápiára a nem CKD-s betegekhez képest

Bél diszbiózis

A bélmikrobióta dysbiosis a NAFLD egyik jellemzője, és a bélmikrobióta jelei a bakteriális metabolitok megváltoztatása révén a betegség súlyosságához kapcsolódnak [60]. A felhalmozódó bizonyítékok azt sugallják, hogy a bél mikrobiota fontos szerepet játszik a magas vérnyomás és a CKD kialakulásában [61]. Kimutatták, hogy a bél dysbiosis, beleértve a megváltozott mikrobiális anyagcserét és a bélgát integritásának megzavarását, összefüggésben áll a máj és a vese krónikus betegségeinek súlyosságával [62]. A bélmikrobióta összetétele megváltozott NAFLD-ben és CKD-ben szenvedő betegekben, és az egészséges Bacteroidetes, Lactobacillus és Prevotellaceae családok száma viszonylag csökkent [63]. Maga a CKD bélrendszeri rendellenességeket és szisztémás gyulladást válthat ki, ezáltal elősegítve a NAFLD-t. A CKD-re a vese clearance csökkenése miatt urémiás toxikus metabolitok felhalmozódása jellemző, mint például a karbamid, az indoxil-szulfát, a p-krezil-szulfát és a trimetil-amin-N-oxid (TMAO) [64]. A karbamid a gyomor-bélrendszer lumenében a mikrobiális ureáz hatására ammóniává hidrolizálódik, majd ammónium-hidroxiddá alakul, ami károsíthatja a bélhám szoros csomópontjait [65]. A máj citokróm P450 enzimét közvetlenül befolyásolja az indoxil-szulfát, a TMAO pedig májtoxicitást okoz [66, 67]. Egy kohorsz vizsgálat megállapította, hogy a plazma TMAO-szintje magasabb volt a CKD-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál, míg a plazma TMAO-szintje szintén emelkedett a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, és magasabb szérum epesav-koncentrációval jár [66, 67]. A bélmikrobióta egyes fajai rövid szénláncú zsírsavakat, például butirátot, acetátot és propionátot termelnek, amelyek megzavarják a bélgát integritását, és szisztémás hatást fejtenek ki a bélnyálkahártyán való diffúzió révén [68].

Molekuláris érzékelő és vérlemezke aktiválás

Emlősökben a sejtanyagcserét az energia-, tápanyag- és oxigénállapot molekuláris érzékelői irányítják, hogy alkalmazkodjanak a változó szubsztrátum-elérhetőséghez. A rokon molekuláris szenzorok, köztük az 5'-AMP-aktivált protein-kináz, a hipoxia-indukálható faktor-1 és a rapamicin emlős célpontja (mTOR) diszregulációja szerepet játszik a NAFLD és a CKD patogenezisében [7]. Az energiaérzékelő 5′-AMP-aktivált protein kináz a kulcsfontosságú pont, amely a májsejteket és a podocitákat kompenzáló és potenciálisan káros utakra irányítja, amelyek gyulladásos és pro-fibrotikus kaszkádokhoz és végső soron a szervvégződésekhez vezetnek. A hipoxiával indukálható faktor-1, amely olyan ingereket követ, mint a krónikus időszakos hipoxia és a lipidtöbblet, hozzájárul a NAFLD fejlődéséhez, a krónikus hipoxia pedig a korai cukorbetegségből és az elhízással összefüggő krónikus vesebetegségből eredő vesekárosodáshoz kapcsolódik [54 , 55]. Az mTOR tápanyagérzékelő kétféle molekuláris komplexet képezhet: mTOR komplex 1 és mTOR komplex 2. Az mTOR 1 komplex nem megfelelő aktiválása az mTORC1 gátolja az autofágiát és elősegíti az IR-t, az ektópiás lipid felhalmozódást, a lipotoxicitást és a pro-inflammatorikus monociták toborzását, ezáltal felgyorsítja a a NAFLD és a CKD progressziója [56, 57]. Ezenkívül a diszlipidémia és a fokozott oxidatív stressz a NAFLD és a CKD kulcsfontosságú jellemzői, míg mind a fokozott oxidatív stressz, mind a trigliceridekben gazdag lipoproteinek a vérlemezke-aktiváció kulcsfontosságú szabályozói [58, 59]. Amikor aktiválódnak, a vérlemezkék számos gyulladást elősegítő citokint, kemokint és növekedési faktort szabadítanak fel, mint például a kemokin (CXC motívum) ligandum 4, a szerotonin, a transzformáló növekedési faktor (TGF)-béta és a vérlemezkékből származó növekedési faktor, amelyek mindegyike aktiválhatja a csillagsejteket, hogy fokozza az extracelluláris mátrix termelését, ami a májbetegség progressziójához vezet [8]. Valójában a CKD-ben szenvedő betegeknél fokozott a thrombocyta-aktiváció és gyengült a válasz a kettős thrombocyta-aggregáció-ellenes terápiára a nem CKD-s betegekhez képest.

Bél diszbiózis

A bélmikrobióta dysbiosis a NAFLD egyik jellemzője, és a bélmikrobióta jelei a bakteriális metabolitok megváltoztatása révén a betegség súlyosságához kapcsolódnak [60]. A felhalmozódó bizonyítékok azt sugallják, hogy a bél mikrobiota fontos szerepet játszik a magas vérnyomás és a CKD kialakulásában [61]. Kimutatták, hogy a bél dysbiosis, beleértve a megváltozott mikrobiális anyagcserét és a bélgát integritásának megzavarását, összefüggésben áll a máj és a vese krónikus betegségeinek súlyosságával [62]. A bélmikrobióta összetétele megváltozott NAFLD-ben és CKD-ben szenvedő betegekben, és az egészséges Bacteroidetes, Lactobacillaceae és Prevotellaceae családok száma viszonylag csökkent [63]. Maga a CKD bélrendszeri rendellenességeket és szisztémás gyulladást válthat ki, ezáltal elősegítve a NAFLD-t. A CKD-re a vese clearance csökkenése miatt urémiás toxikus metabolitok felhalmozódása jellemző, mint például a karbamid, az indoxil-szulfát, a p-krezil-szulfát és a trimetil-amin-N-oxid (TMAO) [64]. A karbamid a gyomor-bélrendszer lumenében a mikrobiális ureáz hatására ammóniává hidrolizálódik, majd ammónium-hidroxiddá alakul, ami károsíthatja a bélhám szoros csomópontjait [65]. A máj citokróm P450 enzimét közvetlenül befolyásolja az indoxil-szulfát, a TMAO pedig májtoxicitást okoz [66, 67]. Egy kohorsz vizsgálat megállapította, hogy a plazma TMAO-szintje magasabb volt a CKD-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál, míg a plazma TMAO-szintje szintén emelkedett a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, és magasabb szérum epesav-koncentrációval jár [66, 67]. A bélmikrobióta egyes fajai rövid szénláncú zsírsavakat, például butirátot, acetátot és propionátot termelnek, amelyek megzavarják a bélgát integritását, és szisztémás hatást fejtenek ki a bélnyálkahártyán való diffúzió révén [68].

A bélgát megszakad, ami endotoxin vagy bakteriális DNS kiszivárgását eredményezi a keringésből, és ezáltal a mintázatfelismerő receptor által közvetített immunsejtek aktiválódásához és a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulásához vezet a keringésben, amelyek hozzájárulnak a máj vagy a vese működéséhez. sérülés. A CKD és a NAFLD progressziója tovább befolyásolhatja az intestinalis barrier funkciót [65].

A RAS aktiválása

Az adipociták mellett a vese és a máj is expresszálja a RAS komponenseket, és kísérleti vizsgálatok alátámasztják az AngII szisztémás és lokális aktivációját NAFLD-ben és CKD-ben [69]. A RAS aktiválása kulcsszerepet játszik a NAFLD és a CKD patogenezisében [69]. A vesében a RAS aktiválása renális ektópiás lipidlerakódást vált ki, amelyről ismert, hogy oxidatív stresszt és gyulladást okoz a glomeruláris efferens arteriola érszűkület hemodinamikai hatásai révén, ami glomerulosclerosishoz vezet. Ezen túlmenően a májban az AngII elősegíti az IR-t, a de novo lipogenezist, a mitokondriális diszfunkciót, a ROS-t és a gyulladást elősegítő citokintermelést, és aktiválja a máj csillagsejteket a fibrogenezis indukálására, hozzájárulva ezzel a NAFLD progressziójához [70]. A RAS-rendszer blokkolása gyengítheti a fibrózist NAFLD-ben és CKD-ben.

Gyakori patogén mechanizmusok

Pyroptosis

A piroptózis, a programozott sejthalál legutóbb leírt formája a gyulladásos aktiváció után következik be. A piroptózis kanonikus és nem kanonikus jelátviteli útvonalakkal aktiválható. A kanonikus útvonal gyulladásokkal kezdődik, amelyek felismerik a kórokozókhoz kapcsolódó molekuláris mintákat és a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintákat. A nem kanonikus útvonal a kaszpázon -11 támaszkodik, amely a gyulladásoktól függetlenül is tud működni [71]. Emellett a piroptózis aktiválása gasztrin D (GSDMD)-függő, 1/4/5/11 kaszpázok által szabályozott útvonalra és egy kaszpáz 3 által szabályozott GSDME-függő útra is felosztható [72].

A NAFLD szorosan összefügg a glikolipid metabolizmussal és a májgyulladással. A 3 (NLRP3) gyulladást tartalmazó nod-szerű receptorcsalád pirin doménje számos veszélytényező hatására aktiválódhat a hepatocitákban, végül piroptózist és gyulladásos kaszkádot váltva ki. Az NLRP3-kaszpáz-1-GSDMD jelátviteli útvonal a vesesejtek piroptózisának kulcsmechanizmusa CKD-ben. Ezért a piroptózist a NAFLD és a CKD gyakori útjaként vonják be.

Úgy gondolják, hogy a piroptózis fontos szerepet játszik a NAFLD kialakulásában és progressziójában, mivel az alacsony fokú krónikus májgyulladás univerzális hipotézis a NAFLD patofiziológiájában. Egyre több bizonyíték igazolja, hogy a gyulladásos részecskék, különösen az NLRP3 inflammaszóma felszabadulása és az ezt követő hepatocita piroptózis hozzájárul a NASH progressziójához mind humán, mind állati modellekben [73]. A piroptózis pedig az NLRP3 inflammaszóma hepatocitákból az extracelluláris térbe való felszabadulásához vezet, ahol más sejtek veszik fel, és gyulladásos és pro-fibrogén stresszjeleket közvetítenek [73]. Xu et al. [74] kimutatta, hogy a GSDMD kulcsszerepet játszik a NASH patogenezisében a lipogenezis, a gyulladásos válasz és az NF-ĸB jelátviteli útvonal szabályozása révén. A piroptózis során felszabaduló gyulladást elősegítő citokinek kulcsfontosságú molekulák a NAFLD fejlődésében, beleértve az interleukint (IL)-1, IL-18, ATP-t és a nagy mobilitású csoportdobozt-1. Ezquerro S et al. [75] azt javasolta, hogy IR állapotban a máj nagy mobilitású csoportbox{13}} expressziója és szekréciója megváltozik, ami hozzájárul a NAFLD NASH-vá történő progressziójához a hepatocita piroptózis aktiválásával. A NAFLD patogenezisében szerepet játszik az IL-1 jelátvitel aktiválása a gyulladások után [76]. Ezért a piroptózis fontos szerepet játszik a NAFLD progressziójának szakaszaiban.

A vesebetegségeket a vesefunkció progresszív károsodása jellemzi tartós gyulladás következtében. A piroptózis kulcsfontosságú fibrotikus mechanizmus, amely kritikus a vesepatológia kialakulásában [77]. Tanulmányok kimutatták, hogy piroptózis létezhet és alakulhat ki különféle CKD-kben, például DKD-ben, vesefibrózisban és obstruktív nephropathiában. Az NLRP3-kaszpáz-1-GSDMD jelátviteli útvonal egyben a vesesejtek piroptózisának fő mechanizmusa CKD-ben [78]. Mi több, Komada et al. [79] azt találta, hogy a CKD lefolyása során a károsodással összefüggő molekuláris minták aktiválhatják az AIM2 gyulladást a makrofágokban, ami piroptózishoz vezet, és elősegíti a gyulladást a fibrózis felgyorsítása érdekében. A lipopoliszacharidok aktiválhatják a kaszpázt-11 a nem kanonikus útvonalon keresztül, amikor a kórokozók behatolnak a vesesejtekbe, és Yang et al. [80] azt találta, hogy az ischaemia-reperfúzió kaszpáz{10}} aktivációt is indukálhat egér vese tubuláris epiteliális sejtjeiben. A kaszpáz-11 knockout egerek pedig csökkenthetik a piroptózissal összefüggő fehérjetermelést és a gyulladásos faktorok felszabadulását a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben, lelassítva a CKD progresszióját [81]. Ezért a piroptózis, mint a NAFLD és a CKD gyakori patogén mechanizmusa, potenciális terápiás lehetőségként szolgálhat mindkét betegség esetében.

Ferroptosis

A ferroptózis egy újfajta szabályozott sejthalál, amelyet erősen vasfüggő lipidperoxidáció jellemez. Általánosan elfogadott, hogy a ferroptózisnak három alapvető jellemzője van, beleértve a rendelkezésre álló vas mennyiségét és a lipid-peroxidációs javítóképesség elvesztését, valamint a glutation-peroxidáz 4 (GPX4) aktivitását. A vastúlterhelés és az oxidatív stressz olyan fő kiváltó tényezők, amelyek hozzájárulnak a májkárosodáshoz és a betegség progressziójához a legtöbb májbetegségben, a ferroptózis pedig súlyosbíthatja a májkárosodást NAFLD-ben [82]. A legtöbb CKD-ben szenvedő beteg különböző mértékű vasanyagcsere- és lipidanyagcsere-zavarokat mutat. Loguercio et al. [83] megfigyelte, hogy a vizsgálatukban részt vevő NAFLD-betegek több mint 90%-ánál emelkedett lipid-peroxidációs markerek (malondialdehid és 4-hidroxinonenál) voltak. Qi et al. [84] kimutatta, hogy a ferroptózis befolyásolja a NASH-t azáltal, hogy szabályozza a lipid-peroxidáció által közvetített sejthalált egerekben. Megerősítették, hogy az enoláz 3 elősegítette a NASH progresszióját azáltal, hogy negatívan szabályozta a ferroptózist a GPX4 expressziójának és lipid felhalmozódásának fokozásával [85]. Mind in vivo, mind in vitro vizsgálatokkal Tsurusaki et al. azt javasolta, hogy a NaAsO2 nekroptotikus sejthalálhoz vezethet, tovább indukálva a NASH-t. A ferroptózist az E2-nukleáris faktorral kapcsolatos 2-es faktor (Nrf2) által közvetített antioxidáns válasz szabályozhatja. A Nrf2 képes felszabályozni a downstream hem oxigenáz-1, a glutation (-glutamil-ciszteinilglicin, GSH) és a GPX4 expresszióját, így kiküszöböli a ROS felhalmozódását és csökkenti a malondialdehid szintjét a májban [86]. Az Nrf2 útvonal aktiválása jelentősen javul a NAFLD egérmodellben [87]. A ferroptózis szerepe azonban a NAFLD progressziójának különböző szakaszaiban további vizsgálatot és feltárást igényel.

A jelenlegi tanulmányok azt sugallják, hogy a ferroptosis összefüggésben áll az akut vesekárosodás patogenezisével. A ferroptózis azonban nagyon fontos lehet az akut vesekárosodás-CKD progressziójában a lipidperoxidáció és a GPX4 aktivitás révén [79]. A vese vaslerakódása különböző CKD-szindrómákban figyelhető meg [88]. A vesében a vas lerakódása spontán történik a CKD különböző típusaiban, exogén vaspótlás hiányában, és összefüggésbe hozható az ischaemia, hipoxia és citotoxicitás által kiváltott katalitikus vas felszabadulásával [89–91]. Ez arra utal, hogy a CKD vese vas felhalmozódása kezdetben ferroptózist indukál. Sok krónikus vesebetegségben szenvedő betegnél a vaslerakódás és az ektopiás lipidülepedés különböző mértékű rendellenességei mutatkoznak, ami kedvező feltételeket biztosít a ferroptózishoz, az oxidatív stressz pedig fokozza a lipidperoxidációt. Mindazonáltal még mindig hiányoznak a CKD-t és a különböző kóros tényezők által kiváltott ferroptózist érintő kísérleti vizsgálatok [92]. A ferroptózis útja jelentős, molekuláris hálózata összetett. Mivel a NAFLD és a CKD közös patogén mechanizmusa, szerepe és mechanizmusa mindkét betegségben további tisztázást igényel.

Következtetés

A NAFLD és a CKD előfordulása és prevalenciája évről évre növekszik, és mindkét betegség világszerte jelentős közegészségügyi teherré vált. A felhalmozódó bizonyítékok azt sugallják, hogy a két betegség egyre inkább összekapcsolódik és kölcsönösen befolyásolja egymást. Ezenkívül közös patogén utak vannak a NAFLD és a CKD között. A NAFLD-t és a CKD-t összekapcsoló új patogén mechanizmusok sokrétűek. A NAFLD a CKD fontos kockázati tényezője, míg a CKD elősegítheti a NAFLD progresszióját is. Mindkettő kölcsönösen elősegíti egymást többféle mechanizmuson keresztül, beleértve a tápanyaggal kapcsolatos fruktóz és D-vitamin változásait, a lipid túlterhelést és az IR-t. Ezenkívül a genetikai hajlam, a molekuláris szenzorok, valamint a bélműködési zavarok és a RAS aktiválása fontos szerepet játszanak. A közös patogén útvonalak közé tartozik a piroptózis és a ferroptózis. A jelenlegi megállapítások azonban továbbra sem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy van-e ok-okozati összefüggés a NAFLD és a CKD között. Bár a NAFLD és a CKD stádiumai összefüggenek, a NAFLD összefüggése a CKD kóros típusával továbbra is tisztázatlan. Összefoglalva, aprólékosan kidolgoztuk a NAFLD és a CKD új, szoros patogenezisét, hogy alapot adjunk e betegek jobb kezeléséhez. Mindazonáltal további vizsgálatokra van szükség a két betegség és a CKD különböző patológiás típusainak hatásai közötti ok-okozati összefüggés tekintetében.

Hivatkozások

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K et al. Az alkoholmentes zsírmájbetegség diagnosztizálása és kezelése: Az Amerikai Májbetegségek Tanulmányozó Szövetsége, az Amerikai Gasztroenterológiai Főiskola és az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság gyakorlati irányelvei.Hepatológia. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M és társai. A NAFLD és a NASH globális terhei: trendek, előrejelzések, kockázati tényezők és megelőzés.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: multisystem betegség.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E stb. Globális perspektívák a nem alkoholos zsírmájbetegségről és a nem alkoholos steatohepatitisről.Hepatológia. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrássy KM. Megjegyzések a 'KDIGO 2012 klinikai gyakorlati útmutatójához a krónikus vesebetegségek értékeléséhez és kezeléséhez.Kidney Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Krónikus vesebetegség diagnózisa és kezelése: áttekintés.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F és mások. Zsírmáj és krónikus vesebetegség: új mechanikai betekintések és terápiás lehetőségek.Diabetes ellátás. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD, mint a krónikus vesebetegség hajtóereje.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E stb. A nem alkoholos zsírmájbetegség hatása a túlsúlyos/elhízott gyermekek veseműködésére.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G és mások. A CKD fokozott kockázata a 2-es típusú cukorbetegek körében, akik nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvednek.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop