A polifenolok, mint az endometriózis diétás terápiás koncepciója – jelenlegi vélemény és jövőbeli kilátások (1. rész)

További részletekért forduljontina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt: EndometriózisEz egy gyakran fájdalmas, ösztrogénfüggő nőgyógyászati ​​rendellenesség, amelyet az endometrium mirigyek és a méh üregen kívüli stroma megléte határoz meg. A betegség a tünetek széles skáláját mutatja, és befolyásolja a nők életminőségét és reproduktív funkcióit. A kutatási erőfeszítések és a kiterjedt vizsgálatok ellenére ennek a betegségnek a patogenezise és molekuláris alapja továbbra is tisztázatlan. A hagyományos endometriózis kezelés műtéti reszekciót, hormonterápiát és nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel történő kezelést foglal magában, de ezek hatékonysága jelenleg számos mellékhatás miatt korlátozott. Ezért szükséges a kiegészítő és alternatív terápiás stratégiák feltárása, a jelenlegi kezelések káros hatásainak minimalizálása. A növények olyan bioaktív vegyületek forrásai, amelyek széles spektrumú egészségjavító hatást mutatnak, és kölcsönhatásba lépnek az endometriózissal kapcsolatos molekuláris célpontokkal, mint például a sejtproliferáció,apoptózis, invazivitás,gyulladás, oxidatív stresszés angiogenezis. Endometriotikus hatást elsősorban apolifenolok, amely erős fitoösztrogén hatást fejthet ki, modulálva az ösztrogén aktivitást. A preklinikai kutatásokból és számos klinikai tanulmányból származó rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a természetes biológiailag aktív vegyületek ígéretes jelöltek az endometriózis kezelésében alkalmazott új stratégiák kidolgozására. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy átfogó áttekintést nyújtson a polifenolokról és tulajdonságaikról, amelyek a természetes kezelési stratégia szempontjából értékesek az endometriózis progressziójában szerepet játszó különböző sejtes és molekuláris célpontokkal való kölcsönhatás révén.

Kulcsszavak: endometriózis; diétás terápia; polifenolok; molekuláris célpontok; apoptózis; invázió; angiogenezis; gyulladás; oxidatív stressz

További termékinformációkért kattintson ide

1. Bemutatkozás

Az endometriózis egy krónikus nőgyógyászati ​​betegség, amelyet az endometrium mirigyek és a stroma méhüregen kívüli beültetése határoz meg, főként a kismedencei peritoneumban és a petefészkekben. A reproduktív korú nők körülbelül 10-15 százalékát érinti, ami világszerte körülbelül 190 millió nőre vonatkozik [1,2]. A legtöbb érintett beteg gyakran szenved krónikus kismedencei fájdalomtól, dyspareuniától, dysmenorrhoeától, kóros méhvérzéstől és meddőségtől [3, A4]. Mindezek a tünetek hatással vannak a beteg életminőségére, depressziót, szorongást és a fájdalom súlyossága miatti szociális funkciók károsodását eredményezve [5]. Az endometriózis sikeres diagnosztizálásához műtéti feltárás vagy laparoszkópia szükséges szövettani megerősítéssel [6l; ezért a betegség prevalenciája, tünetei, társuló rendellenességei és rizikófaktorai korlátozott adatok, csak a definitív diagnózissal rendelkező betegek csoportjára vonatkozóan [7].

Különféle hipotéziseket javasoltak az endometriózis patológiájának és a hasüregben való szövetszórásnak magyarázatára [8]. Az eltérő biológiai és klinikai jellemzők az endometriózis különböző típusait jelzik. Az endometriózis a hisztopatológiától és anatómiai lokalizációjától függően többféle formában fordulhat elő a medencében: petefészek endometriózis cisztája, mélyen beszűrődő endometriózis, és különböző színű felületes peritoneális elváltozások [9]. Bár a tudósok jelentős erőfeszítéseket tettek a patogenezis és az endometriózissal összefüggő fájdalom magyarázatára, számos biológiai folyamat alapjai továbbra is rejtélyesek. Annak ellenére, hogy számos elmélet magyarázza az endometriózis patogenezisét, minden koncepció azt sugallja, hogy az endometriózis összetett, többtényezős és heterogén, bizonytalan etiológiájú betegség; fejlődését és progresszióját genetikai, immunológiai, hormonális és környezeti tényezők befolyásolják [10]. Nemrég Lagana et al. (2019) összefoglalta a meglévő elméleteket, és két fő kategóriába sorolta őket: transzplantáció és in situ [8]. A transzplantációs elmélet azt feltételezi, hogy az endometriózis az eutópiás méhnyálkahártya-metasztázis miatt alakul ki, amely a hematogén vagy nyirokrendszeri terjedés következtében különböző helyekre metasztázik.]8,11. Ezzel szemben az in situ elmélet az endometriózisos szövetek létezésére utal, amelyet coelomic metaplasia, peritoneális mesothelium mirigy endometriummá történő átalakulása vagy embriológiai eredet okoz [8]. Egy külön elmélet nem magyarázza meg az endometriózis különböző klinikai megjelenését és patológiás formáit. Az endometriotikus szövetek kialakulása és perzisztenciája az ektópiás helyeken alapvetően az alapvető biológiai folyamatoktól függ, mint az adhézió, a proliferáció, a sejtinvázió, a lokális gyulladás, az immunrendszer diszregulációja és a neoangiogenezis [2]. Az endometriózis patogenezisében egy másik, egyre gyakrabban közölt fontos ismertetőjegy az új idegrostok növekedése az endometriotikus léziókban, amelyeket gyulladásos mediátorok stimulálnak, és amelyek az endometriózissal összefüggő krónikus fájdalomért felelősek [12].

2. Jelenlegi kezelés

Az endometriózis terápia függ a páciens domináns tüneteitől, például életkorától, mellékhatásprofiljától, az endometriózisos elváltozások mértékétől és helyétől, valamint a korábbi kezeléstől [13]. A fő terápiás megközelítés magában foglalja a műtétet, a farmakoterápiát és a hosszú távú átfogó egyéni kezelést [14,15]. A sebészeti beavatkozás az ektopiás endometriotikus elváltozások elpusztítására vagy eltávolítására irányuló elsődleges kezelés. Valójában a műtét általában fokozza a fájdalomcsillapítást néhány, de nem minden nő esetében. Bár a műtéti reszekció teljesen eltávolítja az összes látható méhen kívüli endometriotikus elváltozást, a műtétet követő öt éven belül magas, akár 50 százalékos kiújulási arányról számoltak be [16].

Az endometriózis terápiájának legelterjedtebb farmakológiai megközelítése a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek a fájdalom tüneteinek kezelésére, orális fogamzásgátlókkal kombinálva [17,18]. A hormonterápia célja a hipoösztrogén kiváltása, a szöveti proliferáció gátlása ésgyulladás[19]. A szisztémás ösztrogénszintet elnyomó második vonalbeli kezelések közé tartozik a progesztin monoterápia és a gonadotropin-releasing hormon agonisták (GnRH)[20]. A hagyományos orvosi kezelések hatékonysága a legtöbb betegnél korlátozott vagy időszakos. Számos mellékhatással jár, mint a perimenopausalis stádiumú tünetek, csontritkulás, áttöréses vérzés, lipidprofil-változások és májműködési zavarok, amelyek az orvosi megközelítés által kiváltott hipoösztrogén állapotból erednek [21,22]. Következésképpen további és alternatív lehetőségek feltárására van szükség az endometriózisban szenvedő betegek kezelési eredményeinek javítása érdekében. A hagyományos gyógyszeres terápiát kiegészítő stratégiák között szerepelhetnek nem gyógyszeres lehetőségek is: akupunktúra, étrend-módosítás, étrend-kiegészítők és fitoterápia [23-25]. A természetes terápiák rendkívül fontos lehetőséget jelentenek, amelyek felgyorsíthatják a gyógyulási folyamatot, és segítenek minimalizálni a jelenlegi kezelés káros hatásait. Az új alternatív terápiák keresését az előnyeik és biztonságosságuk bemutatásával kell kezdeni, az endometriotikus modellekkel elért, bizonyítékokon alapuló alapvető eredményeket [26].

3. Az endometriózis táplálkozási és étrendi vonatkozásai

Az endometriózis sikertelen kezelése és krónikus jellege miatt sok endometriózisban szenvedő nő további kezelési stratégiákat alkalmaz a betegség leküzdésére [27]. A legutóbbi ausztrál nemzeti online felmérés szerint az endometriózisos nők 76 százaléka nem gyógyszeres gyakorlatokat és életmódot választ, például relaxációs technikákat, mozgást és táplálkozást. A nők csaknem fele részesült étrendi támogatásban, és a diéta hatékonysága magas, saját bevallásuk szerint javult [28]. Az elmúlt években egyre több endometriózisos beteg összpontosított az egészségjavító és a terápiát támogató étrendi tényezőkre [29].

A növények ígéretes forrásai a bioaktív vegyületeknek, amelyek potenciálisan javítják a terápiás stratégiákat [30]. Az endometriózissal összefüggő fiziológiai és kóros folyamatokban szerepet játszó különböző utak, beleértve a megváltozott gyulladásos mikrokörnyezetet, a kötődési és inváziós mechanizmusokat, az angiogenezist, az ösztrogénaktivitást, a menstruációs ciklikusságot, a szerves klórterhelést és a prosztaglandin-anyagcserét, célpontjai lehetnek az élelmiszer-bioaktív vegyületeknek [15, 29,31]. Az endometriózis diétás kezelése az endometriózis ösztrogénfüggőségén alapulhat, az ösztrogénszint-csökkentő étrend-komponensek pedig alkalmazhatók az endometriózis kezelésére vagy visszafejlésére [29,32]. Az endometriózis táplálkozási mintáinak megváltoztatása segíthet csökkenteni a gyulladásos markereket, amelyekről kimutatták, hogy az endometriózisban megnövekedett [33]. Az endometriózis kezelésére szolgáló étrend mérsékelheti a prosztaglandinok hatását, amelyek az endometriózis progressziója során a fájdalomért felelősek [34]. Az endometriózisban hatásos molekuláris vegyületek összetett csoportjának tekintik a különböző hatóanyagokat, amelyek különböző terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, mint például antiproliferatív, gyulladásgátló, antioxidáns és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal [35].

Számos tudományos tanulmány létezik a táplálkozás endometriózisra gyakorolt ​​hatásáról. A legtöbb tanulmány eset-kontroll tanulmányokról számolt be, amelyek az étrend szerepét értékelték az endometriózis kockázatában, míg az étrend hatékonyságát és az étrend-összetevők potenciálját az endometriózis kezelésében ritkábban vizsgálták. Véleményünk szerint meg kell fontolni a bioaktív vegyületek hatásának tudományos megalapozását az endometriózis kezelésében, és ismertetni kell lehetséges gyógyító hatásukat, hogy megmagyarázzák hozzájárulásukat a gyógyulási folyamathoz és a súlyos endometriózisos tünetek kezelésében való hatásukat.

4. Molekuláris célpontok az endometriózis diétás kezelésében

A növények olyan természetes bioaktív vegyületek forrásai, amelyek széles spektrumú egészségjavító hatást mutatnak, és kölcsönhatásba lépnek az endometriózissal kapcsolatos molekuláris célpontokkal, mint például a sejtproliferáció és az apoptózis, a sejtadhézió, az invazivitás, a gyulladás, az oxidatív stressz és az angiogenezis. A nutraceuticals antiendometriotikus hatása az ösztrogén aktivitást moduláló fitoösztrogén hatásra is vonatkozhat. Az 1. ábrán vázlatosan mutatjuk be az endometriózissal kapcsolatos szabályozatlan élettani folyamatokat, amelyek potenciális molekuláris célpontok lehetnek a bioaktív polifenolvegyületek számára.

4.1. Sejttúlélés és apoptózis

Az endometrium sejtek proliferációját elsősorban a nemi szteroidok és a megfelelő receptoraik közötti kölcsönhatások szabályozzák. Az endometriózisos szövet proliferációs potenciálja szignifikánsan magasabb az endometriózisban szenvedő nők eutópiás endometriumában, mint a betegségmentes betegek endometriumában [36. A komplex mikrokörnyezet proinflammatorikus és endokrin mediátorokból áll a környező endometriotikus léziókban, elősegítve az endometriotikus sejtek proliferációját [37]. Az ektópiás endometriotikus szövetekre az ösztrogénreceptor béta (ER) jelentõsen magasabb szintje jellemzõ, mint az eutópiás endometriális szövetekben és sejtekben. Az ER kritikus szerepet játszik az apoptózis elleni jelátvitelben, és felelős az endogén immunrendszer felügyelete alóli kikerülési mechanizmusért a sejtek túlélése érdekében a TNF-indukált apoptózis komplex, valamint az I és az apoptoszóma inaktiválásával. Az ER aktiválja a citoplazma gyulladásos komponenseit is, ami növeli az interleukin 1 (IL-1 ) szintjét, fokozza az endometrium sejtek adhézióját és proliferációját. [38]. Ezenkívül a proliferációt fokozza az endometriotikus léziók mikrokörnyezetében lévő magas ösztrogénszint, amelyet az aromatáz lokálisan megnövekedett expressziója és a 2-es típusú 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz (17 -HSD) csökkent endometriotikus implantátumokban [9] biztosít.

A nukleáris faktor-kappa B (NF-kB), egy pleiotróp transzkripciós faktor, szintén kritikus szerepet játszik az endometriózis kialakulásában azáltal, hogy megvédi a sejteket az apoptózistól az anti-apoptotikus gének aktiválása és az endometriotikus sejtek proliferációjának indukálása révén [39]. Normál körülmények között az egészséges nők méhnyálkahártya sejtjei a menstruáció során nem élnek túl az ektópiás helyeken, mivel a sejtforgalmat az apoptózis szabályozza, elkerülve a sejtek terjedését és tapadását. Az endometrium szövetének apoptózissal szembeni érzékenysége

fokozott invazivitáshoz és az endometrium sejtek abnormális túléléséhez vezet a peritoneumban [40]. Különböző tanulmányok arra utalnak, hogy az apoptózissal összefüggő specifikus fehérjék, köztük a B-sejtes lymphoma 2 (BCL-2) fehérjecsalád, a B-sejtes lymphoma-extra large (BCL-XL) fehérje, a BCL-2 expressziója szabályozatlan. A kapcsolódó X(BAX) fehérje, a FAS/FASL rendszer, a cisztein-aszparaginsav proteázok (kaszpázok) és a survivin az endometriotikus sejtek apoptózis-rezisztenciájában szerepet játszó lehetséges tényezők [41-43]. Egyes tanulmányok értékelték a különböző bioaktív élelmiszervegyületek hatását az endometriotikus sejtek proliferációját és apoptózisát szabályozó mechanizmusokra, utalva ezek terápiás potenciáljára.

4.2. Sejtcsatlakozás és infúzió

A refluxált endometrium szövetfragmensek kezdeti rögzítése a kismedencei peritoneumhoz Sampson endometriózis eredetének retrográd elméletének alapelve |44]. A szubperitoneális endometriotikus lézió kialakulásához a peritoneális mesothelium extracelluláris mátrixának átalakulása és a környező környezetbe való behatolás szükséges [45]. A menstruációs folyadék és a morfológiai változások könnyen károsíthatják az ép mesotheliumot – ez egy védőgát a beültetés ellen; saját tapadási hely is létrehozható a regurgitált endometrium sejtek beültetésére [46-48]. Az endometriózisban szenvedő nők méhnyálkahártya-fragmenseinek a peritoneumhoz való tapadását fokozza a celluláris adhéziós molekulák túltermelése, amelyek elősegítik az intercelluláris kötődést és a sejthez való kötődést az extracelluláris mátrixszal; ideértve a CD44 transzmembrán glikoproteint, sejtadhéziós molekulákat (CAM), például integrinek, kadherinek, szelektinek, az immunglobulin szupercsalád (Ig-CAM) és a transzmembránhoz rögzített proteoglikánok, mint a syndecans [49,50].

A szomszédos szövetek inváziójának előrehaladása extracelluláris mátrix degradációt igényel. Az extracelluláris mátrix lebomlását és átépülését elsősorban a mátrix metalloproteinázok (MMP), különösen az MMP-1,2, 3,9 és 11, valamint ezek inhibitorai (Tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMP) modulálják [51]. Az MMP-k az endometriotikus léziók fenntartásának és túlélésének kezdeti közvetítői, főleg, hogy expressziójuk jelentősen fokozódik az endometriotikus implantátumokban [52]. Különböző hormonok, gyulladásos citokinek, köztük 1L-6, lL-1 és növekedési faktorok szabályozzák az MMP-ket. Az elsődleges inhibitor a progeszteron, amely közvetve szabályozhatja az MMP expresszióját a plazminogén aktivátor útvonalon keresztül, növelve a plazminogén aktivátor inhibitor 1 (PAI-1) és a látens MMP-proenzim plazmin általi aktiválásának csökkentése [53].

4.3.Angiogenezis

Az új erek kialakulása alapvető fontosságú az endometriózisos elváltozások kialakulásában és fenntartásában, különösen a peritoneális mikrokörnyezetben, jelezve az új vérellátás fontosságát az endometriózis kialakulásában. A lokális neovaszkularizációt a peritoneális folyadékban jelenlévő növekedési faktorok, proangiogén faktorok, szteroid hormonok, gyulladásos citokinek komplex keveréke fokozza [54]. Számos pro-angiogén faktor, beleértve a fibroblaszt növekedési faktorokat (FGF), a vérlemezkékből származó endothel sejt növekedési faktort (PDGF), a transzformáló növekedési faktort-alfa és béta (TGF-x és TGF-), a hepatocita növekedési faktort (HGF), az eritropoetint, Az angiogenint, a tumor nekrózis faktor-alfát (TNF-c) és az IL-8-t fokozott koncentrációban mutatták ki endometriózisban szenvedő nők peritoneális folyadékában [54]. Az aktivált peritoneális makrofágok, neutrofilek, limfociták és méhnyálkahártya stromasejtek által nagy mennyiségben termelt vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) az endothelsejtek proliferációját és migrációját indukáló legfontosabb angiogén ágens, amely szintén növelheti az érpermeabilitást [5556] . A VEGF fiziológiás aktivátorokra, például gyulladásra és hipoxiára reagálva fejti ki hatását. Az endometriotikus elváltozások korai stádiumában kimutatott csontvelőből származó endothel progenitor sejteket a hipoxia-indukálható faktor-alfa (HIF-1) és a stromasejtekből származó 1-es faktor (SDF-1) veszi fel. )[57,58]. Az új szerek, például az antiangiogén faktorok új és ígéretes megközelítést jelenthetnek e betegség kezelésében [59].

4.4. Immun szabályozási zavar

A gyulladásnak létfontosságú szerepe van az endometriózis progressziójában, és a peritoneális üregben lévő immunsejtprofil megváltoztatásával jár [33]. Az endometrium szövete jelentős forrása a gyulladásos mediátoroknak, mint a citokinek, kemokinek és prosztaglandinok, amelyek magukhoz vonzzák a makrofágokat, neutrofileket, monocitákat, eozinofileket és T-sejteket, amelyek befolyásolhatják a hasüregben zajló folyamatokat [60]. Az endometriózis peritoneális folyadékát a gyulladásos mediátorok, például az IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, ciklooxigenáz-2 fokozott koncentrációja jellemzi. (COX-2) ​​és a monocita kemoattraktáns fehérje 1 (MCP-1)[61,62]. A gyulladásos mediátorok változása az endometriózisban szenvedő nők szinte minden típusú immunsejtjének rendellenes működéséből adódik.

A peritoneális makrofágok a legelterjedtebb immunsejtek, amelyek legnagyobb mennyiségben a peritoneális folyadékokban találhatók. A peritoneális környezetet az aktivált makrofágok szabályozzák, amelyek képesek felszívni a sejttörmeléket, eltávolítani a vörösvértesteket és a sérült szövetdarabokat. A lézióban rezidens makrofágok oldható mediátorok, például citokinek, prosztaglandinok és enzimek szekréciója révén szöveti helyreállítást, gyulladást és angiogenezist indukálhatnak. Az endometriózisban érintett nők hashártyájában azonban a makrofágok fagocitaaktivitása csökken, és a peritoneális üregben nagyobb lehet a regurgitált endometrium sejtek mennyisége. Az M1 és M2 makrofágok egyensúlyhiányáról számoltak be endometriózisban az M2 típus felfokozott szabályozásával. Az M2 makrofágok állítólag döntő szerepet játszanak az endometriózis kialakulásában, mivel modulálják az adaptív immunválaszt, és ennek következtében elősegítik az endometrium sejtek beágyazódását és proliferációját [33]. A makrofág eredetű faktorok, például a peritoneális üregben termelődő prosztaglandinok és citokinek szintén módosíthatják a természetes ölősejtek aktivitását [63]. Az NK sejtek citotoxikus funkciója a peritoneális üregbe jutó endometrium sejtekkel szemben csökken, és fordítottan arányos a betegség előrehaladott stádiumával [64]. Ezen túlmenően a T-sejtek citotoxikus aktivitásának csökkenése, a gyulladást elősegítő citokin-szekréció modulálása és a betegség korai szakaszában elterjedt citokinprofil megváltozása, a késői stádiumban a Th2 citokinprofil és a B-limfociták autoantitest-termelése figyelhető meg [8,65 ]. Ennek a megváltozott gyulladásos résnek a jelenléte elősegítheti az endometriotikus léziók beágyazódását és kialakulását a refluxált endometrium szövetből. Jelentős bizonyíték van arra, hogy az immunrendszer döntő szerepet játszik ebben a betegségben. Sürgősen szükség van az immunpályákat célzó új kezelési stratégiákra [13].

4.5. Oxidatív stressz

Az oxidatív stressz a reaktív oxigén/nitrogénfajták (ROS/RNS) termelése és a szervezet azon képessége közötti egyensúlyhiány miatt következik be, hogy megköti és méregtelenítse a ROS/RNS káros hatásokat [66]. A szervezetben esszenciális molekulák, például membránlipidek, nukleinsavak és fehérjék a ROS célpontjai. Az oxidatív stressz számos krónikus betegség, például a rák, a neurodegeneratív és szív- és érrendszeri betegségek, valamint az öregedés patogenezisében játszik szerepet [67]. Az endometriózis ROS-termeléssel járhat, mivel a retrográd menstruációval a peritoneális üregbe transzplantált makrofágok, eritrociták és apoptotikus méhnyálkahártya szövet oxidatív stressz indukálói. Beszámoltak a vas felhalmozódásáról az endometriózisos betegek peritoneális üregének különböző komponenseiben. A peritoneális vas túlterhelés a hemoglobin lebomlásának vagy a hashártya elváltozások vérzésének következménye lehet. A makrofágok és limfociták a proinflammatorikus hem termékek és az oxidatív stressz jelek felszabadulásával aktiválódnak. A peritoneális makrofágok és limfociták fokozott aktivitása viszont erősíti az oxidációs stresszt az endometriotikus peritoneumban [68]. Ezenkívül a ROS aktiválja az NF-kB-t, ami több gén expressziójához vezet, amelyek részt vesznek a sejtnövekedésben, az angiogenezisben és az endometriózisban a gyulladásos mechanizmusok szabályozásában [69]. A nitrogéntartalmú vegyületek egy alosztálya káros hatással lehet az endometriózis patológiájára. Endometriózisban szenvedő nőknél a nitrogén-monoxid-szintáz endothel és indukálható formáinak (eNOS és iNOS) megnövekedett koncentrációját találták a peritoneális folyadékban, amely enzimek végső soron nitrogén-oxidot (NO) termelnek. Endometriózisos állapotokban a megemelkedett NOS és NO szint összefüggésben áll a szaporodásbiológiai folyamatok, például az ovuláció, a megtermékenyítés, a beágyazódás és az embrionális fejlődés károsodásával. Ezenkívül az endometriózissal összefüggő megnövekedett eNOS aktivitás pozitív korrelációt mutatott az ösztrogén és a progeszteron szintje között [70]. Ezenkívül az endogén antioxidáns enzimek, például a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a glutation-peroxidáz (GPX) potenciáljának rendellenes változásai hozzájárulhatnak az endometriózisban fellépő oxidatív károsodáshoz [70]. Az ösztrogén részt vesz a SOD indukciójában a túlzott oxidatív stressz leküzdése érdekében; ennek az antioxidáns enzimnek a túlzott expressziója azonban káros hatásokkal jár, és hozzájárul az endometriotikus sejtek túlélésének elősegítéséhez és megvédi őket az apoptózistól. A nagy mennyiségben termelődő szuperoxid-anion számos jelátviteli útvonalat közvetít, és a nociceptív neuronok aktiválásával hozzájárul az endometriózishoz kapcsolódó fájdalomhoz [71]. Az oxidatív stresszt a krónikus kismedencei fájdalom etiológiai tényezőjének tartják, és az antioxidáns-kiegészítés bizonyítottan csökkenti a fájdalmat endometriózisban szenvedő betegeknél [72]. Ezek az eredmények rávilágítanak az oxidatív egyensúlyhiányt célzó terápiás megközelítések kidolgozásának fontosságára: az oxidatív stressz állapot csökkentése védő hatást fejthet ki az endometriózissal szemben.

4.6. Hormonális egyensúlyhiány

Az endometriózisban a hormonális egyensúlyhiány a több sejtfunkció váltakozásának fő szabályozója, mint például a proliferáció, az invázió, az angiogenezis, a gyulladás, a neurogenezis és a fájdalomkeltés[55]. Az endometrium szöveteit a szteroid hormonok, például az 17 -ösztradiol és a progeszteron szabályozzák, amelyek a menstruációs ciklus különböző fázisaiban több száz gén expresszióját változtatják meg. Az eutópiás méhnyálkahártya szövetei és az ektópiás helyeken található endometriotikus szövetek immunreaktív ösztrogénreceptorokat és progeszteronreceptorokat (PR) tartalmaznak; ezért az 17 -ösztradiolra és a progeszteronra látszólag hasonló szövettani elváltozásokkal reagálnak[73]. A helyi ösztrogéntermelés mind az ektópiás, mind az eutópiás endometriumban serkenti a szövetek növekedését, és döntő szerepet játszik az endometriózis kialakulásának szabályozásáért felelős immunológiai mechanizmusok szabályozásában. Az aromatáz enzim, amely a citokróm P450 szupercsalád tagja, felelős az ösztradiol szintézisének utolsó lépéséért az androgének (androszténdion és tesztoszteron) ösztrogénekké (ösztronná és ösztradiollá) történő aromatizálása révén[74]. Az endometriózisban szenvedő premenopauzás nőkben az ösztradiol három fő szöveti helyről származik, amelyek aromatázt expresszálnak. Ezek a petefészkek, amelyek elsősorban a koleszterint ösztradiollá alakítják, és időszakonként kiválasztják a keringésbe, a perifériás szövetek, például a zsírszövet és a bőr, amelyek az androszténdiont viszonylag kis mennyiségben alakítják ösztronná, valamint az endometriotikus szövet, amely de novo nagy mennyiségű ösztradiolt szintetizál koleszterin az aromatázon és a szteroidogenikus akut szabályozó fehérjén (StAR) keresztül[73]. Az endometriotikus elváltozásokkal ellentétben a normál endometrium nem képes ösztrogént szintetizálni ezen enzimek hiánya miatt [75]. Endometriózisban a lokális ösztradiolszint megemelkedik az ösztradioltermelő aromatáz expressziójának fokozódása és a 17 -HSD 2-es típusú aktivitásának csökkenése miatt, ami az ösztradiol inaktiválásához kapcsolódik a kevésbé aktív ösztronná történő oxidáció révén [76]. Normál körülmények között a 17 -2-es típusú HSD expresszióját a hámsejtekben a progeszteron által kiváltott parakrin jelátvitel aktiválja a stromasejtek PR-jein keresztül. A PR-eknek két izoformája van: PR-A és PR-B; A PR-B valószínűleg fontosabb biológiai funkciót játszik az endometriumban. Az endometriotikus szövetekben a progeszteron rezisztencia a PR-k teljes csökkenésének és a PR-B drasztikus downregulációjának köszönhető az endometriotikus stromasejtekben [77J. Az ösztrogén receptorok (ER) esetében az ER izotípus jelentős csökkenése és az ER növekedése figyelhető meg. Az ER fokozott expressziója a promóter hipometilációjával, míg az ER csökkenése a promóter hipermetilációjával és az ER általi közvetlen gátlásával függ össze [78]. Az E2/ER arány növelése fokozza a léziók túlélését és a gyulladást. A pozitív visszacsatolási hurokhoz kapcsolódik a COX{21}} aktiválásának stimulálása révén, amely részt vesz a hormonok, például a prosztaglandin E (PGE,) termelésében, aminek jelentősége van a gyulladásban és a fájdalomban. A PGE2 viszont befolyásolja a szteroidogén géneket, főként az aromatázt túlzottan kifejezve, és támogatja az ösztradiol tartós termelését [78,79]. Ennek a rendellenességnek a szabályozására a hagyományos gyógyszeres terápia helyett új alternatív kezelést lehetne tervezni az ösztradiol bioszintézisének szabályozására és koaktivátorainak modulálására az ovuláció elnyomása nélkül. Azok az anyagok, amelyek kompetitív módon kötődnek az ER-ekhez, mint például a fitoösztrogének, javasoltak a jövőbeli kutatási értékeléshez, hogy bemutassák hatásukat az endometriózis hormonszintjére és gyulladásos markereire.

További információkért kattintson a linkre:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html