A MAPK által közvetített oxidatív stresszt és gyulladást célzó polifenolok rheumatoid arthritisben

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A rheumatoid arthritis (RA) egy krónikus, szisztémás, túlnyomórészt szimmetrikus autoimmun betegség, amely ízületi gyulladást, porcdegenerációt és csonteróziót okoz, ami deformációt és a fizikai funkciók elvesztését eredményezi. Bár az RA kezelése folyamatosan javult, a patofiziológiai mechanizmus nem teljesen tisztázott, és a terápiás lehetőségek még mindig korlátozottak. A hagyományos RA-terápiák hatékonysági és biztonsági profiljainak hiányosságai miatt terápiás alternatívákat fontolgattak. Ezért a polifenolos vegyületeket tartalmazó természetes kivonatok antioxidáns, gyulladáscsökkentő és apoptotikus tulajdonságaik miatt ígéretes adjuváns anyagokká válhatnak az RA globális kezelésében. A polifenolok szabályozhatják az intracelluláris jelátviteli utakat RA-ban, és különböző immunválaszokat generálhatnak néhány kulcsfontosságú faktoron keresztül (pl. MAPK, interleukinek (IL-k 1 és 6), tumor nekrózis faktor (TNF), nukleáris faktor könnyű k-lánc aktivált receptor promótere (NF- KB) és c-Jun N-terminális kinázok (JNK)). Röviden tárgyaltuk a Tol-like-receptor (TLR)-függő mitogén-aktiváló protein kináz (MAPK) jelátviteli útvonal kritikus funkcióját az RA patogén jellemzőinek közvetítésében. Az oxidatív stressz a transzkripciós faktorok változását válthatja ki, ami a gyulladásos folyamatban részt vevő egyes gének eltérő expressziójához vezet. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy átfogó perspektívát nyújtson a polifenolok hatékonyságáról az RA mérséklésében a jelátviteli útvonalak gátlása révén, és jövőbeli kutatási perspektívákat javasol a használatuk validálása érdekében.

További információért kattintson ide

Kulcsszavak:rheumatoid arthritis; TLR/MAPK; flavonoidok; sztilbének; interleukin; TNF; oxidatív

1. Bemutatkozás

A rheumatoid arthritis (RA) egy hosszú távú, autoimmun és gyulladásos betegség, amely főként a szinoviális ízületeket érinti, és az RA előrehaladtával csont- és porckárosodást okoz]1]. Számos RA-ban szenvedő betegnél kimutattak antitesteket (például anti-citrullinált fehérje antitesteket (ACPA) és rheumatoid faktort (RF)). Csökkenti a betegek funkcionális kapacitását, miközben növeli a mortalitási és morbiditási arányokat [2]. A nők jobban érintettek, mint a férfiak. A dominancia aránya a világ népességének 1 százaléka. 2015-ben a becslések szerint az RA körülbelül 24,5 millió embert érint. Ez a szám a fejlett világban élő felnőttek 0,5-1 százalékát foglalja magában, és 100,{14}} újonnan hozzáadott beteg évente 5-50 [3,4]. A betegség etiológiája és patogenezise még mindig ismeretlen. Számos tényező közötti kölcsönhatás, beleértve az örökletes és természetes tényezőket is, az immunválasz helytelen beállítását és gyulladásos folyamatot okoz, amely károsítja a szinoviális membránt. Számos magyarázatot javasoltak az RA mögött meghúzódó patofiziológiai mechanizmusok teljes megértésének hiányában. Kimutatták, hogy az immunológiai rendellenességek több évvel a jelek és tünetek megjelenése előtt jelentkeznek, ezt az időszakot az RA előtti fázisnak nevezik [5].

A főbb genetikai tényezők (fehérje tirozin-foszfatáz nem-receptor 22-es típus, interleukin-6 receptor, tumor nekrózis faktor receptorhoz kapcsolódó faktor-1, jelátalakító és a 4-es transzkripció aktivátora, peptidil-arginin-deimináz 4, közötti kölcsönhatások, A CC kemokin ligandum 21, DNS metilációs változások, Fc gamma receptor, főbb hisztokompatibilitási komplex régiók, amelyek humán leukocita antigén (HLA) fehérjéket kódolnak) és környezeti tényezők (levegőszennyezés, munkahelyi por, dohányzás, bélmikrobióta, kiegyensúlyozatlan táplálkozás stb.) módosított saját antigének a citrullináció nevű folyamattal [6]. Továbbá az immunrendszer már nem tudja felismerni a citrullinált fehérjéket, mint saját struktúrákat. Az antigénprezentáló sejteket arra ösztönzik, hogy immunválaszt generáljanak, és a módosított saját antigéneket a nyirokcsomókba szállítsák. Ezen a szinten megtörténik a T-sejtek aktiválása, ami a B-sejtek kostimulációval történő aktiválásához vezet. Egyes hipermutációs és osztályváltási rekombinációs folyamatokat követően a B-sejtek szaporodni kezdenek és plazmasejtekké differenciálódnak, amelyek a sejt prekurzoraitól függően autoantitesteket (RF, ACPA stb.) termelnek[5]. Az RF és az ACPA olyan immunrendszer által termelt fehérjék, amelyek elveszítették a saját és nem én-struktúrák megkülönböztetésének képességét, így ebben az esetben a szövetek és szervek véletlenül célpontokká válhatnak [7].

Az RA-tünetek aktiválódása nem teljesen tisztázott, de az immunológiai folyamatok mind a szinoviumban, mind a szinoviális folyadékban előfordulhatnak. Az egyik legjobban leírt mechanizmus a szinoviumban a citokin felszabadulása (I-1, IL-6, TNF-) a makrofágokból és plazmasejtekből, ami az oszteoklasztok aktivitásának stimulálásához és mátrixtermeléshez vezethet. metalloproteináz (MMP), olyan folyamatok, amelyek csonteróziót és porckárosodást okozhatnak. Ezenkívül az ízületi folyadékban jelenlévő neutrofilek és immunkomplexek szintén felelősek a porc- és csontpusztulásért az MMP, a komplementrendszer és a reaktív oxigénfajták (ROS) hatására[5,8]. A ROS-t tekintették a folyamat fő résztvevőjének [9].

Az élő rendszerek által termelt gyökök leggyakoribb típusa a ROS. A szuperoxid gyök (O2), peroxilgyök (ROO), per hidroxilgyök (HO,) és hidroxilgyök (OH) oxigénből származó gyökök, valamint nem szabad gyökök, például hidrogén-peroxid (H2O2) és szingulett oxigén (O2). A három legjelentősebb reaktív nitrogénfaj (RNS) a nitrogén-oxid (NO), a nitrogén-dioxid (NO2) és a peroxi-nitrit (OONO)[10]. A legtávolabbi orbitális héjban egy vagy több párosítatlan elektront tartalmazó atomokat és elemeket szabad gyököknek nevezzük [11].

A Cistanche javíthatja az immunitást

Bizonytalanok, mélyen reagálnak és korlátozott ideig tartanak. A szabad gyökök megragadhatják az elektronokat a különböző keverékekből, hogy megbízhatóságot szerezzenek; reakcióként a kijelölt atomok elveszítik elektronjaikat és szabad gyökökké válnak, ami láncreakciót okoz. A ROS alapvető fontosságú a sejtek redox körülményeivel való lépéstartáshoz, valamint a sejtek lobogóvá tételéhez, elválasztásához, terjeszkedéséhez, fejlődéséhez, pusztulásához, a citoszkeletális szabályozáshoz és a fagocitózishoz. Mindazonáltal, ha a ROS-rögzítések meghaladják a szilárd szintet, akkor károsíthatják a sejtszegmenseket, például a sejtmembránban található zsírsavakat és foszfolipideket (aminosavak és nukleinsavak láncai). Ha egy adott körülmény egyenetlenséget okoz az oxidánsok és antioxidánsok között, Az oxidálószereket előnyben részesítő redox lobogó zavart okoz, ami változásokat, valamint szubatomi károsodást okoz. Ezt az oxidatív stresszként ismert sejtállapotot az oxidánsok túlzott mennyisége, az antioxidánsok hiánya vagy a kettő kombinációja okozhatja [12].

Az antioxidánsok megakadályozzák a szabad gyökök káros hatásait. Az antioxidánsok bármely olyan molekula, amely képes megkötni a szabad gyököket vagy gátolni a sejten belüli oxidációs kölcsönhatást [13]. A szuperoxid-diszmutáz (SOD), a kataláz (CAT) és a glutation (GSH) rokon vegyületek, a glutation-peroxidáz (GPx), a glutation-reduktáz (GR) és a tioredoxin-reduktáz (GSH) részt vesznek a rákelnyomó reakciók enzimatikus betegségszabályozásában. TR). A nem enzimatikus sejtek antioxidáns válaszainak legalapvetőbb biztosítéka a karotin, amely a betegség kezeléséhez is szükséges, vagy a megelőző ásványi anyagok (réz, ferritin, cink, mangán és szelén), valamint az L-glutamil-ciszteinil-glicin |14 ].

Az egyik olyan rendellenesség, amely oxidatív stresszt okoz RA-ban. A betegek teljes vérében és monocitáiban indukált sejt ROS erőművének ötszörösére való bővülése, szemben az egészséges kontrollokkal, azt mutatja, hogy az oxidatív nyomás a betegség patogén eleme. Mivel a szabad gyökök másodlagos hírvivőként fontos szerepet játszanak a stimulációban és az immunológiai sejtválaszban, közvetve részt vesznek az ízületek pusztításában [15]. A rendkívül megnövekedett oxidatív stressznek kitett T-sejtek rezisztenssé válnak különféle jelekkel szemben, beleértve a fejlődést és a mortalitást irányító jeleket is, amelyek segíthetnek fenntartani a kiegyensúlyozatlan immunválaszt. Ezzel egyidejűleg a szabad gyökök közvetlenül befolyásolják az ízületi porcot azáltal, hogy megcélozzák annak proteoglikánját, valamint csökkentik és elnyomják annak szintézisét [16].

RA-ban a hialuronsav maró hatásának és lipoperoxidációjának oxidatív károsodásáról, az alacsony vastagságú lipoprotein oxidációjáról és a fehérje oxidánsok által okozott karbonil expanziójáról, valamint DNS-károsodásról számoltak be. A ROS által kiváltott genotoxikus eseményeket ezenkívül összefüggésbe hozták a p53 transzformációjával az RA-ra kikövetkeztetett fibroblasztszerű synoviocytákban [17I. Ezen túlmenően a sejterősítő rendszerek, ha enzimatikusak, RA-ban károsodhatnak. A csökkent GR és SOD mozgás, valamint az alacsony GSH tokoferol, béta-karotin és retinol szint mind összefügg [18].

Az RA ízületekben fellépő fokozott intraartikuláris nyomásfaktor az RA ízületi membránjában kialakuló tartós oxidatív nyomás oka, mivel növeli a ROS képződését a sejt oxidatív foszforilációjában, és folyamatos hipoxiás/reoxigenációs ciklusokat hoz létre. A hipoxia az RA ízületekben előforduló jelenség, amelyet a gyulladásos reakció gyors sejtszaporodásának tulajdonítanak; Mindenesetre az irodalmi adatok alapján a hypoxia az irritáció előtt következik be, lényegében állati ízületi gyulladásos modellben [19]. Ez a tünetsorozat emberi betegségekben fordul elő, a „kockázati modell” szerint, amelyben a szinoviocita egy sérült sejt [20]. A fagocita sejtek által kiváltott oxidatív robbanás során az oxidatív stressz is fokozódhat. A dohányzás, a kábítószerek és az UV-fény mind befolyásolhatják a betegséget. Különböző oxidáns vagy rákmegelőző szerek mutatókat alkalmaztak az oxidatív stressz és az RA közötti összefüggés feltárására. A zsírsavak, a foszfolipidek, az aminosavláncok, a genomiális változások és az oxidációs markerek, valamint az enzimhatás lépései, a rákmegelőző szerek és a szabad gyökök közvetlen előrejelzése a biomarkerek példái [21].

A polifenolok természetes kivonatok, elsősorban a növények meghatározott részeiben (gyümölcsök, gyökerek, levelek) találhatók meg, jól ismert példák az alma, bogyók, citrusfélék, brokkoli, kakaó, tea és kávé. Ezeknek a növényi alapú vegyületeknek különféle biológiai aktivitásuk van [22], és ezeknek a vegyületeknek a kémiai szerkezete nyilvánvalóan utal az aktivitásukra/hatásaikra mind in vitro, mind in vivo [23]. Ezen túlmenően e természetes polifenol vegyületek biológiai aktivitásának felmérésével jótékony hatásokat igazoltak az életkorral összefüggő rendellenességek, bőrkárosodások, fertőzések, rosszindulatú daganatok és szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében és kezelésében, de lehetséges felhasználásuk az RA kezelésében antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatásuk miatt. A polifenolok antioxidáns aktivitását alaposan tanulmányozták, ideértve a szabadgyök-megkötést, a hidroperoxid-termelés csökkenését és a lipidoxidáció visszaszorítását [24].

Egy randomizált keresztezett vizsgálat a zöld teák antioxidáns kapacitását értékelte különböző polifenolkoncentrációk mellett, és lineáris korrelációt mutatott ki a zöld teák antioxidáns tartalma és a plazma antioxidáns kapacitása között [25].

A technológiai és orvosi fejlődés lehetővé tette a különböző polifenolok kölcsönhatásainak jobb megértését a gyulladásos válasz útjaival. A polifenolok gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi mechanizmusoknak köszönhetően: ● A ciklooxigenáz-2 aktivitás szabályozása;

Az eikozanoidokat termelő enzimek (foszfolipáz A2 és ciklooxigenáz) gátlása;

● NO felszabadulás gátlása;

● citokinek szabályozása;

● NF-kB gátlása;

● A MAPK útvonal szabályozása [24].

A polifenolokat alapvetően négy jól ismert kategóriába sorolták, a következők szerint: fenolsavak, flavonoidok, sztilbének és lignánok.

A jelenlegi tanulmány célja a flavonoidok, fenolos savak, sztilbének és más fenolos vegyületek természetes kivonatainak értékelése volt, amelyek gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságaikat vizsgálták az RA ellen. Az oxidatív stressz és a szinoviális ízületi szövetek gyulladása összefüggésbe hozható a betegség progressziójával és súlyosságával, amit az osteoarthritisben (OA) szenvedő állatmodellek is kimutattak. A jelenlegi irodalom azt jelzi, hogy a polifenolok (mint a kvercetin, rutin, morin stb.) moduláló hatást fejtenek ki a gyulladásban érintett sejteken, ami feltárja potenciális felhasználásukat az RA kezelésének optimalizálására.

2. A rheumatoid arthritis patogenezise

Számos vizsgálat kimutatta a ROS szerepét a betegség gyulladásának progressziójában hosszú távú arthropathiákban, mint például az RA9. Ennek eredményeként az ezen utak közötti bonyolult összefüggések jobb megismerése segíthet új RA-terápia és gyógyszeres utak kifejlesztésében.

Az RA két fő mechanizmuson keresztül termel ROS-t: aktív polimorfonukleáris sejteken (PMN) és sejtnekrózison keresztül egy gyulladásos ízületben. Lipid-peroxidáció következik be, ha ezeket a reaktív anyagokat nem távolítják el. A többszörösen telítetlen és telítetlen zsírokat a lipid-peroxidáció során oxidálták, hogy a lipid-peroxil forradalmárokat formálják, ami aztán ezen a ponton a többszörösen telítetlen és telítetlen zsírok extra oxidációjához vezetett, ami valószínűleg a sejtmembrán károsodását okozta. A lipoperoxidációs termékekről kimutatták, hogy oxidatív károsodást okoznak az RA ízületi folyadékaiban és szöveteiben. Az RA-s betegek plazmájában lenyűgözően nagyobb mennyiségű szuperoxid aniont fedeztek fel, és a HO Extended SOD aktivitása valószínűleg meghatározza a szuperoxid anionok forradalmárait a plazmában, hogy hidrogén-peroxidot termeljenek. Ezenkívül a H2O2 CAT vagy glutationos méregtelenítését nem találták [26]. A megnövekedett vérzsír-peroxidációt az emberekben úgy érhették el, hogy a hidrogén-peroxidot vas hidroxillá alakítja a transzferrinszint csökkenése miatt. Normál körülmények között a nitrogén-monoxid (NO) bizonyítottan modulálja a T-sejtek aktivitását, míg a túlzott NO-termelés magában foglalhatja a T-limfociták hibás működését is [27,28]. Az RA-s betegek plazma NO-szintje lényegesen eltér a vizsgálatban részt vevő kontrolloktól. A NO-hoz hasonlóan a GSH-val is szilárd negatív kapcsolat van, amely várhatóan kompenzálja az intracelluláris, nem enzimatikus antioxidáns ciklusok hatásait, a növekvő NO2-termelésre adott válaszuk miatt [29].

Néhány vizsgálat RA-s betegeknél fokozott endogén szintézis jeleit fedezte fel, ami arra utal, hogy a NO-túltermelés szerepet játszhat a betegség patogenezisében. A NO fő helye RA-ban a gyulladt ízület [21]. Számos kutató talált összefüggést a szérum nitrittartalma és az RA betegség aktivitása vagy a radiográfiai károsodás között, míg mások nem. Az RA-ban szenvedő betegeknél a betegség fellépése és az oxidatív stressz jelenléte közötti összefüggést emelték ki [30]. Különböző elemzők nem találtak jelentős összefüggést a betegség hatása és az oxidatív nyomás jelenléte között RA-s betegekben. Számos védekezési mechanizmus jött létre, hogy megvédjék a szerves rendszert az oxidatív ártalmaktól. Az eritrocita SOD és az RA közötti kapcsolat nem teljesen ismert [21].

3. Polifenolok és rheumatoid arthritis

A polifenolok három úton hatnak az RA mozgásának lassítására: a gyulladásos, oxidatív és apoptotikus útvonalon. A polifenolok alapvetően befolyásolják a gyulladásos rendszert a MAPK nyomvonalon és az NFATC1 minőségi irányelveken keresztül az oszteoblasztokban. MAPK, IL-ek 1 és 6, TNF-, NF-kB, JNK, extracelluláris szignál irányított kináz (ERK1/2), aktivátor fehérje-1(AP-1) és COX-2 az ezekkel a folyamatokkal kapcsolatos jelentős részecskék egy részét képviselik [31].

3.1. Fenolsavak

A jellegzetes fenolsavak a hidroxi-benzoesav és a hidroxi-fahéjsav. A fenolsavak az étrendünkben található polifenol anyagok közel 33 százalékát teszik ki, és megtalálhatók a teljesen természetes növényi anyagokban; mérgező természetes termékekben azonban bővelkednek. A normál fenolsavak közé tartozik a kávé maró hatású, gallusz maró és maró hatású. A fenolsavak agresszív hatással vannak az RA-ra. Amikor a rágcsáló monocitákat és makrofág sejteket 24 órára előzetesen ferulikus maró hatásnak teszik ki, amelyet gabonában és zöldségekben, természetes termékekben és diófélékben fedeztek fel, befolyásolják az aktivált T-sejt C1 (NFATc1), c-Fos atomi jellemzőit. , NF-kB, tartrátbiztos korrozív foszfatáz, hálózati mátrix metalloproteinázok (MMP)-9 és katepsinek [32]. Az ízületi gyulladásos patkányok máj- és lépsejtjeiben N-feruloil-szerotonin (Nf-5HT), a Leuzea carthamoidesből származó természetes polifenol, gátolta a C-reaktív fehérjéket (CRP), a 12/15-lipoxigenázokat (LOX) ), TNF-, empirikus NO-szintáz (iNOS) és IL-1. A vizsgálat 3 mg/kg Nf-5HT-t használt, és 28 napig tartott [33]. A Gardenia jiasminoides-ból származó klorogénsav gátolta a p38-at, az extracelluláris szignál-irányított kinázt (ERK) és a foszforilációt, és elindította az mRNS jellemzők T-sejt-hozamát (NFATcl). Hasonlóképpen, 4 napon keresztül, amikor tíz, huszonöt vagy ötven g/mM CGA-t biztosítottak a csontvelő-makrofágoknak (BMM), a lipopoliszacharidok által kiváltott csontdezintegrációt (LPS) támogatták in vivo [34].

A TNF-x, IL-1 és IL-6 gyulladást elősegítő citokinek, amelyek részt vesznek az RA immunválaszának szabályozásában, és kapcsolódnak a gyulladásos folyamatokhoz és az oszteoklasztok aktivitásának stimulálásához. A mitogén aktivált protein kinázok (MAPK) kulcsszerepet játszanak ezen gyulladást elősegítő citokinek termelésének szabályozásában, ami ízületi gyulladáshoz és pusztuláshoz vezet [35]. Különféle patofiziológiai mechanizmusokban való részvételüknek köszönhetően potenciális terápiás célpontokká váltak az RA kezelésében. A TNF-x (etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), az IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab) és az IL-6 gátlók (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) biológiai gyógyszerek a következő helyen: az RA kezelésének gyógyszerpiaca. Ezenkívül a p38 MAPK ígéretes célpont számos olyan terápiás szer számára, amelyek a tesztelés második fázisában vannak [36].

A nukleáris faktorok kappa-B-ligandum (RANKL) és a trombinreceptor-aktiváló peptid (TRAP) receptorok receptor aktivátora támogatja az IL-1b, IL-6, IL-17 gyulladásos citokineket, valamint az iNOS(COX-2), amely stimulálja a vegyületek és az NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos és NF-KB-p65 szintézisét, és NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Néhány fenolsav kémiai szerkezetét az 1. ábra mutatja be.

3.2. Stilbenes

A sztilbének, az 1,2-difenil-etilén, két típusra oszthatók: A transz-izomerek (E)-stilbének, míg a cisz-izomerek (Z)-stilbének [38]. A sztilbén egy polifenol, amely gyulladásgátló, sejttúlélő és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. A fenti 400 természetes sztilbén közül a legjelentősebb a resveratrol (RSV). Az RSV-t a közelmúltban azonosították, mint új lehetséges terápiás lehetőséget a gyulladás visszaszorítására a kollagén által kiváltott ízületi gyulladás egérmodelljében. Ezen túlmenően ezekből az eredményekből kiindulva klinikai vizsgálatokat fejlesztettek ki az RSV RA-s betegekre gyakorolt ​​jótékony hatásainak bemutatására.

Egy 100 RA-s beteg részvételével végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az RSV adjuvánsként történő hozzáadása a hagyományos reumaellenes gyógyszerekhez (leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin, metotrexát) jelentősen javítja a klinikai (28 ízületi szám) és a biokémiai fehérje markerek (C-reaktív) értékeit. , TNF-, eritrocita ülepedési sebesség, IL-6), valamint a betegség aktivitási pontszáma [39]. Az RSV lehetséges hatásmechanizmusa a MAPK jelátviteli utak gátlása a ROS felhalmozódás csökkentésével, valamint a hypoxia-indukálható 1-es faktor (HIF{8}}) ​​által közvetített angiogenezis enyhítése [40].

A fibroblaszt-szerű synoviocyták (FLS-ek) speciális sejtek, amelyek a szinoviumban találhatók. Az RA összefüggésében az FLS-ek aktiválódnak és MMP-t termelhetnek, de stimulálhatják a RANKL expresszióját is, ami csonterózióhoz és porcpusztuláshoz vezet. Az FLS-ek fontos szerepe az RA patogenezisében és más sejtekkel való kölcsönhatásaiban arra utal, hogy ezek a sejttípusok új célpontok lehetnek az RA kezelésében [41].

A glikolitikus inhibitorok nemcsak csökkentik az agresszív FLS fenotípust, hanem megakadályozzák a szövetek és porcok károsodását is az ízületi gyulladás számos modelljében. Az anyag elnyomta a Beclin one-t, az LC3A/B-t és a mangán alárendelt szuperoxid-diszmutázt (MnSOD), és ösztönözte az MtROS-okat a reaktív amiloidok (AA) FLS-eiben, amelyeket öt, tizenöt és negyvenöt mg/kg RSV dózisban adtak be. több mint két hétig [42].

Az Akt, a p38 MAPK, az ERK1/2, a COX-2, a prosztaglandin E2 (PGE2), a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) oxidázok (ROS) [43] és az NF-kB mind elnyomták az FLS-eket emberben 50 g adag 24 órán keresztül. Egy 6,25, 12,5, 25 és 50 μM dózisú resveratrol humán ízületi membránon végzett tesztjében a resveratrol ugyanazt a hatást fejtette ki az IL-1, MMP-3, p-Akt és PI3K modulációja révén. -Akt [39]. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy egy három hónapos randomizált, kontrollált klinikai kísérletet végeztek, amelyben ötven betegnek 1 g RSV kapszulát adtak be. E tanulmány szerint az RSV-kezelés jelentős terápiás előnyökkel járt RA-ban [39]. Duzzadt 28-ízületszám (SJC-28), érzékeny 28-ízületszám (TJC-28), CRP, eritrocita ülepedési sebesség (ESR), karboxilálatlan oszteokalcin (UCOC), MMP A -3, a TNF, az IL-6 és a DAS28-ESR (betegségek aktivitási pontszáma-28 rheumatoid arthritis esetén ESR-rel) szintje szintén csökken [44].

Ezenkívül 20 mg/kg dózisban az RSV enyhítette az RA indikációit a G (lgG1, IgG2a) immunglobulinok leszabályozásával. Az I-17 és az interferon (IFN)- kiáramlása csökkent, miután a patkány drenáló nyirokcsomó- (DLN) sejteket és Th-sejteket 40 M RSV-vel 3 napon keresztül kezeltük. A 30 M vagy 50 M infúzió 3 napig elfojtotta a TH-17 és IL-17 egy hasonló sejtvonalat. Az1,2-difenil-metán és a rezveratrol kémiai szerkezetét a 2. ábra mutatja be.

3.3. Flavonoidok

A flavonoidok egyfajta polifenol, amely két fenilgyűrűből áll, amelyek 15-szénszerkezetekké szerveződnek. Valószínűleg a legfigyelemreméltóbb flavonoidok a kvercetin és az epigallocatechin-3-gallát (EGCG), egy flavonoid, amely a benne található flavonoidok közé tartozik. A kvercetin és az epigallocatechin-3-gallát szerkezetét a 3. ábra mutatja be.

Ezek a természetes vegyületek gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, és ellenségesek a kolinészterázzal szemben, ezért különféle rendellenességek kezelésére használják. A flavonoidokban gazdag étrendet például összefüggésbe hozták a szív- és érrendszeri betegségek alacsonyabb kockázatával [45]. A citrusfélék flavonoidjai befolyásolhatják a lipidanyagcserét, és anyagcserezavarok kezelésére is használhatók. A flavonoidok gyulladásgátló tulajdonságait az RA jellemzőinek enyhítésére használják [46]. Ha 3 mg per 0,3 ml -glukozil-heszperidint hetente háromszor 31 napon keresztül adtunk kollagén-indukált ízületi gyulladás (CIA) patkánymodellhez, az RA-ellenes hatást mutatott a tumornekrózis faktor leszabályozása révén. TNF)[47,48]. Az EGCG, a Camellia sinensisből származó erős vegyület, 12 órás adagolás esetén anti-RA tulajdonságokkal rendelkezik a humán reumás ízületi fájdalmat súlyosbító szinoviális fibroblasztokban (RASF) az epiteliális neutrofil-indító peptid (ENA) leszabályozásával-78, szabályozva Aktiváció, normál T-sejt expresszált és feltehetően szekretált (RANTES) és növekedésszabályozott onkogén (GRO)-IL-1-impulzált MMP-2 [49]. Humán RA szinoviális fibroblasztokban (RASF) a 125 250 és 500 nM-os EGCG dózisok 24 órán keresztül gátolták a MAPK, MMP-1, MMP-3, p-extracellulárisan szabályozott kinázok (ERK)1/2 szintézisét, p-JNK, p-p38 és AP-1 (RASF) [50].

Amikor a CIA patkányokat testtömeg-kilogrammonként 10 mg-os adaggal kezelték három héten keresztül, az IL-6, a TNF és az interferon (IFN)- visszatartották, míg a II-es típusú kollagén (CII) elleni explicit IgG1 antitestek. aktiválódtak [51]. A mieloperoxidáz EGCG-vel történő, 10 mg/kg-os, öt napig tartó visszatartása feltárta az RA előnyeit a prisztán-indukált ízületi gyulladás (PIA), mieloperoxidáz (MPO)[52], CTR, karboanhidráz II, katepszin K, alfa- és béta esetén. -integrinek és NF-ATcl negatívan reagáltak humán oszteoklasztokban és egerekben 15 napos, 20 és 50 M-os kezelés után [53].

3.4. Egyéb vegyületek

A különböző polifenolokat hasonlóképpen vizsgáltuk az RA elleni ellentmondásos tulajdonságaik miatt. Az extra szűz olívaolaj (EVOO) polifenol, amelyet extra szűz olajból vontak ki, gátolta az RA-t kollagén által kiváltott ízületi gyulladásban (CIA) szenvedő egerekben. EVOOpolifenolok

körülbelül 2 hétig indukálták a TNF-, IL-1, IL-6, pEG2 leszabályozásával. P38, INK és P65[54,55]. Egy másik stratégia a CA biológiai hozzáférhetőségének növelésére a CM-halmozott N-ek (CM-N) előállítása. Három különböző feltáró csoportot és egy benchmark csoportot is használtak a kísérleteikre való felkészüléshez. Ennek ellenére nem vizsgálták a CM-N antagonista RA-hatások szubatomi komponensét [56]. Egy másik tanulmány azt vizsgálta, hogy az emodin hogyan befolyásolja az apoptotikus útvonalat, a B-sejtes lymphoma protein 2 (Bcl-2) X(Bax) szabálytalanságára, valamint a kaszpáz 3 és kaszpáz 9 beindulására összpontosítva [57].

A polifenolok vezető szerepet játszanak az RA tüneteinek csökkentésében. Az oxidatív és apoptotikus rendszereket azonban nem szokták tárgyalni a kutatásban. A polifenolok anti-RA tulajdonságait elsősorban a gyulladásos útvonalakon tanulmányozták. Néhány tanulmány a polifenolok antioxidáns és apoptotikus hatásaival foglalkozott, amelyek csökkentik az RA tüneteket, de ez kevés volt. További kutatások várhatók a polifenolok antioxidáns és apoptotikus aktivitásának atomi rendszereinek megértéséhez az RA patogén útvonalakban [58]. 4. Az oxidatív stresszt és gyulladást célzó növényi polifenolok

A polifenolok a növények által kifejlesztett metabolitok, beleértve a biotermékeket, a leveleket és a kérget. A polifenolok számos normál természetes termékben (szőlő, cseresznye, alma, gránátalma és narancs)[59], fűszerekben és ízekben gazdagok. Ezek az anyagok gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatást, valamint megelőző hatást fejtenek ki. A polifenolok antioxidáns tulajdonságai attól függnek, hogy képesek-e megkötni a ROS-molekulákat, elnyomni a prooxidáns génexpressziót az artikulációban, és előmozdítani az antioxidáns gének, például az SOD-k és a katalázok kifejtését [60,61•].

Gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek attól függnek, hogy képesek-e gátolni a gyulladást elősegítő jelátviteli pályákat, beleértve (MAPK), AP-1 és NF-kB. Különféle kísérletek kimutatták, hogy a polifenolos vegyszerek, amelyek többnyire antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságaikról ismertek, segíthetnek megelőzni az OA-t [61-63]. Számos polifenolt tanulmányoztak az OA in vitro és in vivo modelljeiben, beleértve a gránátalma kivonatokat, Butlint, zöld tea polifenolt, EGCG-t, rezveratrolt, wogonint, kvercetint, harpagozidot, kurkumint, morint stb. Nemrég kimutatták, hogy a butein, egy kalkon A Butea monosperma virágok gazdag koncentrátuma, akárcsak a hamisítatlan butein, jelentős rákmegelőző tulajdonságokkal rendelkezik, és az autofágia kiterjesztésével az aktivált protein kináz (AMPK)/mTOR jelátviteli útvonalon keresztül visszaszorította az IL-six és metalloproteázok képződését a porcsejtekben [62]. A butein az AMPK-t az AMPKThr172 foszforilációjának kiterjesztésével aktiválja, és gátolja az mTOR mozgását az MTORSer-2448 foszforilációjának csökkentésével [63].

Ezenkívül azt találták, hogy a Scutellaria baicalensis kivonatának tiszta wogoninokkal való megszilárdítása visszafogja az IL-6, COX-2, iNOS és az IL-1 által kiváltott metalloproteázok kiáramlását, valamint a PGE2 és NO fejlesztése. Az esszenciális humán kondrocitákban a wogoninok segítik az antioxidáns védelmi fehérjék szakértői rekordját jelentő Nrf2 mozgását, mivel a HO1 létrehozása védelmet nyújt az IL-1-indukált oxidatív stressz ellen [64]. A harpagozid, egy iridoid, elnyomott IL-1, megfékezésével MMP-13, valamint nagyszámú gyulladást elősegítő citokin és kemokin, köztük az IL-6 képződését indukálta az esszenciális humán OA kondrocitákban. a cFos/AP-1 jelátviteli útvonal, amely mentes volt a c-Jun és NF-kB útvonalaktól [65]. A harpagozid glükózamin-hidrokloriddal, kondroitin-szulfáttal, metil-szulfonil-metánnal és bromelain-kivonatokkal kombinálva elnyomta az IL-1 és a TNF-a termelődését formalin-indukált patkány OA-modellben ]66).

A kurkumin, egy fenilpropanoid és a kurkuma fő eleme, kellemes ízű, és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, amelyeket bemutattunk. A kurkumin és a rezveratrol a gyulladáscsökkentő és gyógyászati ​​tulajdonságaikról ismert leghíresebb vegyületek, amelyek különböző jelzőmolekulákat is mutatnak, amelyek sejtszinten működnek, és támogatják az OA és RA patogenezisét. A TNF- az OA és RA fő szabályozója, és ezt a hatást az NF-kB aktiválása tartja fenn. Bár a TNF-ről ismert, hogy a fő hatásos NF-kB aktivátor [67-69]. A kurkumin chondroprotektív mozgását különböző in vitro és in vivo vizsgálatokban jelezték porcsejtek, porcexplantátumok és számos állatmodell felhasználásával [70-72]. A kurkumin és a tetrahidro-kurkumin orális adagolása csökkentette az IL-1, IL-six és metalloproteáz termelődését kísérleti OA patkány- és egérmodelljében, miközben enyhítette a fájdalmat és a porcdegenerációt is [71]. Az enzimatikusan módosított kurkumin csökkentette a gyulladást és késleltette az OA lefolyását egy elülső keresztszalag-transection (ACLT) által kiváltott OA-ban nyúlmodellben [73]. A ferulinsav (FA)[74], egy kurkumin-származék, amely különböző növények sejtosztóiban található, beleértve a zabot, a rizst, valamint a narancs- és almamagokat, gyulladásgátló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, és kimutatták, hogy gátolja a TNF-et és az IL-t. {16}} kifejezés H2O2-nak kitéve[75]. A resveratrolról kimutatták, hogy enyhíti a betegség tulajdonságait [76].

A rezveratrol (transz-3,4',5-trihidroxistilbén) főleg a szőlőhéjban és a borban, a földimogyoróban, a pisztáciában, az áfonyában, az eperben, a kakaóban és a csokoládéban, a szójában stb. található. Az iNOS és a NO kifejeződése Az Artesunate attenuates (ACLT) OA nyuszik számát az intraartikuláris rezveratrol infúzió csökkentette [77]. Kísérleti OA-ban szenvedő rágcsálókban a resveratrol csökkentette az IL-1, a TNF- és az IL6 expresszióját. A resveratrol elnyomta az NF-kB és AP1 jelátviteli útvonalakat [78], ami csökkentette az AGE által kiváltott iNOS, COX-2 és MMP-13 képződést a porcsejtekben [79]. A resveratrol aktiválta a SIRT1-et a porcsejtekben elnyomta az NF-kB iniciációt, és csökkentette az IL-1-aktivált iNOS képződést humán porcsejtekben [80]. Az olívaolaj magas polifenoltartalmú, és rendszeresen fogyasztják a mediterrán étrendben [81,82]. Néhány in vitro és in vivo vizsgálat kimutatta, hogy az olívaolaj javítja az ízületek jólétét és kapacitását. Az olívaolajban lévő polifenol-hidroxi-tiroszol aktiválja az autofágiát és megállítja a porcsejtek mortalitását [83]. Az ACLT által előidézett OA rágcsálómodelljében a szűz olívaolajban gazdag étkezési rend szájon át történő felvétele enyhítő hatást, csökkent IL-6 artikulációt eredményezett. , és kiterjesztett lubricin artikuláció [84,85]. A jelen tanulmány és más kutatások alátámasztják az olívaolajban gazdag étrend használatát, mint életképes lehetőséget az ízületek egészséges működésének megőrzésére [83-85].

A fent tárgyalt növényi extrakciós vegyületeken kívül néhány extra polifenolról kimutatták, hogy csökkenti az oxidatív nyomást és a kondrociták súlyosbodását, akárcsak az OA patogenezisében. Az imperatorinról (az Apiaceae és Rutaceae családba tartozó növényekben található másodlagos metabolit) kimutatták, hogy korlátozza az iNOS artikulációt és az NO korát az ERK1/2-AP1(cFos/cJun) útvonal[86l] korlátozásával; a kutatási eredmények szerint kötődik az iNOS-hoz és gátolja annak hatását [87].

A genistein, egy izoflavon, csökkentette a COX-2, az iNOS és az NO képződését a porcsejtekben az LPS és IL-1 hatását követően egy in vitro vizsgálat során. A mononátrium-jódacetát (MIA) által indukált OA patkányokban a Java tea (Orthsiphonstamineus) vizes kivonata csökkentette a gyulladást és csökkentette az OA súlyosságát a porcexplantátumokban [88,89].

A magas hidroxi-tirozol- és procianidin (HT/PCy) tartalmú olíva- és szőlőmag-kivonatok gátolták az iNOS, COX-2 és metalloproteázok termelődését a porcsejtekben IL-1 hatására, és kondroprotektív hatást mutattak a poszttraumás OA modellekben egerekben és nyulakban [90]. In vivo kutatások kimutatták, hogy az oleuropeinnel dúsított étrend hatékonyan csökkentette az ízületi gyulladást és a PGE2 vérszintjét a spontán OA tengerimalac-modelljében. Humán porcsejtekben a klorogénsav-terápia csökkentette a PGE2 és NO szintézisét, valamint gátolta az IL-1 által termelt iNOS és COX-2 expresszióját [91].

Ezért azt találták, hogy a polifenolok megkötik a ROS-t, aktiválják az antioxidáns védelmi rendszert a porcsejtekben, és blokkolják a gyulladást elősegítő jelátviteli útvonalakat, ami csökkentette a gyulladást. A jövőbeni kutatásoknak arra kell összpontosítaniuk, hogy terápiás szintű polifenol vegyszereket juttatjanak a sérült ízületekbe, ami az OA kezelésének alapvető korlátozása. Ez javítaná a gyógyszeres kezelés hatékonyságát és az ízületek egészségét és működését. Összefoglalva, a közelmúltbeli tanulmányok szerint a polifenolos vegyületek potenciálisan az OA hatékony kezelési módjai lehetnek.

Ez a cikk a Molecules 2021, 26, 6570-ből származik. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules