A Dendrobium Nobile Lindl-alkaloid potenciális neuroprotekciója Alzheimer-kór modellekben 1. rész

Absztrakt

Jelenleg az Alzheimer-kór kezelései átmenetileg enyhíthetik a tüneteket, de nem akadályozhatják meg a kognitív képességek hanyatlását és más neurodegeneratív elváltozásokat. A Dendrobium nobile Lindl alkaloid a Dendrobium nobileLindl fő aktív összetevője.

Az alkaloidok szorosan kapcsolódnak a memóriához. Az alkaloidok természetes vegyületek a növényekben, számos funkcióval, például antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatással. Ezenkívül az alkaloidok javítják a szervezet immunitását és memóriáját.

A kutatások azt mutatják, hogy az alkaloidok számos úton elősegíthetik az emlékek kialakulását és megőrzését. Először is, az alkaloidok befolyásolhatják a neurotranszmitterek felszabadulását, ezáltal növelve a neuronok ingerlékenységét és elősegítve az idegvezetést, ami előnyös a memória kialakulásának erősítésében. Másodszor, az alkaloidok fokozhatják az agyi neuronok metabolikus aktivitását, felgyorsíthatják az agysejtek anyagcseréjét, lehetővé teszik a neuronok számára, hogy gyorsabban hozzanak létre új szinaptikus kapcsolatokat, és erősítsék a különböző neuronok közötti kapcsolatokat és információcserét. Ez a neuronok közötti kapcsolatok erősítése alapvető fontosságú az emberi tanulási folyamatban.

Az alkaloidok ugyanakkor segítenek a stressz és a szorongás oldásában is, csökkentik a fizikai és lelki feszültséget. Ezek a stresszek és szorongások a memóriavesztéshez vezető egyik fő tényező lehet. A fizikai és szellemi terhek csökkentése segíthet az embereknek jobban koncentrálni és javítani a tanulási hatékonyságot.

Természetesen az alkaloidok pótlásánál is oda kell figyelnünk a megfelelő mennyiségben történő bevitelre. Bár az alkaloidok jelentős hatással vannak a memória javítására, e hatás eléréséhez nincs szükség túlzott bevitelre, amennyiben mértékkel fogyasztják.

Mindent összevetve, az alkaloidok hatékony módja a memória javításának. A szervezet anyagcseréjének javításával, valamint a stressz és a szorongás enyhítésével az alkaloidok segíthetnek az embereknek jobban emlékezni és tanulni, növelni a munka hatékonyságát és sikeresebb életet teremteni. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

A Dendrobium nobile Lindl alkaloidról kimutatták, hogy ellenáll az öregedésnek, meghosszabbítja az élettartamot, és immunmoduláló hatást fejt ki állatokon. Ez az áttekintés összefoglalja az Alzheimer-kór állatmodelljeiben leírt neuroprotektív hatások mögött meghúzódó mechanizmusokat. A Dendrobium nobile Lindl alkaloid neuroprotektív hatásait nem vizsgálták betegeken.

Azok a mechanizmusok, amelyekkel a Dendrobium nobile Lindl alkaloidról beszámoltak arról, hogy javítja a kognitív diszfunkciót Alzheimer-kórban szenvedő állatmodellekben, összefüggésbe hozható az extracelluláris amiloid plakkok termelésével, a tau-fehérje-hiperfoszforiláció szabályozásával, a neurogyulladás és a neuronális apoptózis gátlásával, az autofágia aktiválásával és a szinaptikus kapcsolatok fokozódásával.

Kulcsszavak:

Alzheimer kór; amiloid plakkok; állatmodellek; Dendrobiumnobil Lindl alkaloid; idegi regeneráció; neurofibrilláris gubanc; ideggyulladás;idegvédelem; farmakokinetika; Tau fehérje.

Bevezetés

Az Alzheimer-kór (AD) progresszív és visszafordíthatatlan neurodegeneratív betegség (Wang és mtsai, 2020; Li és mtsai, 2021; Zeng és mtsai, 2021), és az előrejelzések szerint 2050-re 131,5 millió embert érint (Lane et al., 2018). Sengoku, 2020).

Az AD komoly közegészségügyi problémává válik, amely egyre nagyobb terhet ró a gondozókra és az egészségügyi rendszerre (DosSantos TC et al., 2018). Az AD fő klinikai jellemzője a progresszív kognitív és memória hanyatlás, és arról számoltak be, hogy az AD a demenciában szenvedő idősek leggyakoribb formája (Hebert és mtsai, 2003; Povova és mtsai, 2012). Az AD megértésének jelentős fejlődése ellenére hiányosságok vannak az AD patogenezisének molekuláris mechanizmusaira vonatkozó ismereteinkben.

Az AD összetett és többtényezős etiológiájú, beleértve az amiloid (A ) plakkokat, a neurofibrilláris gubancokat (NFT), a neurodegenerációt, a szinaptikus elvesztést, a neurovaszkuláris diszfunkciót és a neurogyulladást, amelyek kölcsönhatásba lépnek egymással, hogy elősegítsék a neurodegenerációt (Behl és Ziegler, 2017S). Jelenleg a klinikai gyakorlatban használják az AD folyamatának megelőzésére vagy késleltetésére.

Az összes rendelkezésre álló AD-gyógyszer azonban korlátozott hatékonysággal és nemkívánatos mellékhatásokkal rendelkezik (Vaz és Silvestre, 2020). Ezért nagy szükség van új gyógyszerlehetőségek felkutatására az AD kezelésére. Tekintettel arra, hogy az AD egy többtényezős betegség, ellentétben az AD kezelésére használt gyógyszerek egyetlen célpont aktivitásával, a táplálkozási vegyületek előnye a többcélú megközelítés, amely különböző molekuláris helyeket jelölhet ki az emberi agyban (Calfio et al., 2020). .

A természetes vegyületek hagyományosan gazdag forrásai a gyógyszerkutatásnak (Ciccone etal., 2021). Széles körben tanulmányozták az amiloid-, apoptózis-, gyulladáscsökkentő és neuronális regenerációt elősegítő hatású hatóanyagokat (Ciccone et al., 2020).

A preklinikai és klinikai vizsgálatok során számos, növényekből izolált vegyületről számoltak be, amelyek az AD különböző patológiás mechanizmusait célozzák meg az AD-ban (Andradeet al., 2019). A Dendrobium a második legnagyobb orchidea nemzetség. Körülbelül 70 Dendrobium faj található Kínában. A dendrobium gyógynövény egy jól ismert hagyományos kínai gyógynövény, amely immunmoduláló, daganatellenes, cukorbetegség elleni és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik (Teixeira és Ng, 2017).

Kínában a Dendrobiumnobile Lindl-t már évezredek óta használják tápanyag-italok és élelmiszertermékek összetevőjeként (Sha és Luo, 1980). A Dendrobium nobile Lindl alkaloid (DNLA) a Dendrobium nobile Lindl fő aktív összetevője.

Számos jelentés igazolta a DNLA neuroprotektív hatását memóriahiány (Li és mtsai, 2011), neuronális és szinaptikus veszteség (Li és mtsai, 2016), tau proteinhiperfoszforiláció gátlása (Liu és mtsai, 2020a) és apoptózis ellen (Chenet al. , 2008) a hippocampusban és a kéregben.

A Dendrobium nobile Lindl hagyományosan univerzális gyógymódként alkalmazzák az intradicionális kínai orvoslás készítményeket, ezért érdemes megfontolni az öregedéssel összefüggő betegségek kezelésére szolgáló új természetes összetevők kutatásában.

Kiterjedt preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a DNLA szerepet játszik az AD kialakulásának késleltetésében. Ez az áttekintés a DNLA által közvetített neuroprotekció mögött meghúzódó mechanizmusokra összpontosít AD-ben. Megvitatjuk a DNLA hatásait az AD-állatmodellekben, és kiemeljük a lehetséges terápiás célpontokat, amelyeket a jövőbeni tanulmányok során vizsgálni kell.

Keresési stratégia

Ez az áttekintés a DNLA hatásaira összpontosított az Alzheimer-kór különböző in vivo és in vitro modelljeiben. Összefoglaltuk a DNLA által közvetített neuroprotekció mögött meghúzódó fő potenciális mechanizmusokat is, amelyek javítják az Alzheimer-kór modelljei kóros elváltozásait.

A tanulmányokat a PubMed és a Google Scholar adatbázisból kerestük ki a következő keresőkifejezések használatával: Alzheimer-kór, amiloid plakkok, Dendrobium nobile Lindl alkaloid, tau protein, ideggyulladás, neurofibrilláris gubanc, neuroprotekció és e kifejezések különféle kombinációi. Átvételi idő: a kezdetektől 2021 januárjáig.

A dendrobiumNobile Lindl-alkaloid szerkezeti jellemzése

A dendrobium, a második legnagyobb orchidea nemzetség, széles körben elterjedt Délkelet-Ázsiában, Európában és Ausztráliában. A dendrobium egy szimpodiális epifita növény, amelyet ezer éve használnak elsőrangú gyógynövényként és nagyra becsült népgyógyászatként Indiában és Kínában (Cakova et al. , 2017).

Körülbelül 70 Dendrobium faj található Kínában, de csak két monográfia található a Kínai Gyógyszerkönyvben (2010-es kiadás) (Lam et al., 2015). A "Shihu" a Dendrobium fajok általános neve.

A hagyományos kínai orvoslásban a Dendrobium nobile Lindl-t gyógynövényként használták különféle rendellenességek kezelésére, mint például a gyomor táplálására, a testfolyadéktermelés fokozására vagy a létfontosságú esszenciák pótlására.

A rendszerfarmakológiai megközelítés kimutatta, hogy a Dendrobium nobile Lindl hatóanyagai, beleértve az alkaloidokat, a fenantrén glikozidokat és az andbenzileket, számos farmakológiai hatást fejtenek ki, beleértve a tonizáló, összehúzó, fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatásokat (Xu et al., 2013).

A dendrobium nobile Lindl alkaloid kémiai összetétele

A Dendrobium nobile Lindl kémiai összetevői közé tartoznak az alkaloidok, poliszacharidok, fenantrén, dibenzil és mások. A DNLA a Dendrobium nobile Lindl szárából kivont hatóanyag (Piccinelli et al., 2013).

A Dendrobium nobileLindl szárított szárában az összes alkaloidtartalom körülbelül {{0}},3-0,5%. A DNLA kinyeréséhez a Dendrobium nobile Lindl szárított szárát etanolban felforraljuk, majd sósavval feloldjuk, petroléterrel, majd kloroformmal kezeljük, végül kationcserélő gyantán keresztül elválasztjuk.

Az alkaloidokat vákuum alatti fagyasztva szárítással nyerik, és folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriával analizálják (Nie et al., 2020). A kémiai szerkezeteket, neveket, képleteket és a növényben vagy az összes alkaloidból származó összes mennyiség százalékát az 1. táblázat tartalmazza.

Farmakokinetika és szöveti eloszlás

Egy korábbi tanulmányban szuper-nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tömegspektrometriát alkalmaztak a dendrobin mérésére patkányok vagy egerek plazmájában, valamint a Dendrobiumnobile Lindl alkaloid farmakokinetikájának és szöveti eloszlásának feltárására (Du et al., 2018).

Az állatoknak dendrobint adtunk intragasztrikus adagolással, majd plazmájukat összegyűjtöttük és 1 órával később elemeztük. A dendrobint a patkányplazmában mutatták ki, és a plazmakoncentráció 11,71 perccel a szondás beadás után érte el a csúcsot.

Ennek eredményeként a Cmax és t1/2 212,17 µg/l, illetve 351,95 perc volt. A farmakokinetika referenciaként szolgál a DNLA dózisának és beadási intervallumának meghatározásához, valamint segít a biztonságos és hatékony gyógyszerkoncentrációk állatmodellekben történő vizsgálatában.

A gyógyszerek alacsony biológiai hozzáférhetősége és a vér-agy gáton (BBB) ​​való átjutás nehézségei továbbra is a fő akadályok a neurodegeneratív betegségek új terápiáinak kifejlesztésében. A dendrobin széles körben elterjedt C57 egerekben (Luet al., 2018b).

A dendrobin eloszlása ​​az agyban azt jelzi, hogy a dendrobin képes behatolni a BBB-be, és a DNLA képes neuroprotektív vegyületként működni. A gyógyszeranyagcsere-útvonalakban lévő metabolitok nagymértékben eltérőek a különböző fajok között.

Ezért megfelelő állatmodellre van szükség a humán-metabolizáció lehető legpontosabban utánozásához, és megbízható kísérleti adatokkal kell szolgálni a hatásossági és toxikológiai preklinikai vizsgálatokhoz.

Egy korábbi tanulmány arról számolt be, hogy a dendrobin metabolitjai az emberi máj mikroszómáiban hasonlóak az egér és kutya máj mikroszómáihoz (Lu et al., 2018a). Így az egerek és a kutyák ideális modellek a preklinikai vizsgálatokhoz a DNLA hatásainak vizsgálatára.

A Dendrobium NobileLindl alkaloidok által közvetített neuroprotekció javasolt mechanizmusai Alzheimer-kórban

A neuroprotekció magában foglalja a neuronális szerkezet vagy funkció megőrzését. Ígéretes neuroprotektív ágensek azonosítása szükséges az idegsejtek elvesztésének megelőzésére és ezáltal az AD progressziójának megelőzésére vagy lassítására. Az AD-t két rendellenes fehérje-aggregátum felhalmozódása jellemzi az agyban, az A plakkok és az NFT-k.

A betegség gyakori mechanizmusai közé tartozik a fokozott fehérje-aggregáció, hiperfoszforiláció, gyulladásos folyamatok (Ransohoff, 2016), vagy apoptózis és autofágia (Selkoe, 2001; Wang és mtsai, 2010; Yang és mtsai, 2014).

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a DNLA előnyös lehet az AD számára. A különböző modellek és válaszaik betekintést nyújtottak a DNLA neuroprotektív hatásainak mechanizmusaiba. A DNLA által közvetített mechanizmusok a 2. táblázatban láthatók.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid az amiloid neurotoxicitásban

A plakk az AD-betegek fő jellemzője, és az A peptid kaszkád az AD legbefolyásosabb patogenezise (Serrano-Pozo et al., 2011). Az A plakkok képződését az amiloid prekurzor fehérje (APP) metabolizmusa befolyásolja. Röviden, a -, - és -szekretáz elengedhetetlen az APP endoproteolíziséhez. A dezintegrin és a metalloproteáz17 (ADAM17) és az ADAM10 fontos szekretázok, amelyek részt vesznek a nem-amiloidogén APP folyamatban.

Az amiloidogén útvonalon a -szekretáz aktivitást hasító enzim (BACE1) az APP helyén katalizál, hogy egy APP C-terminális fragmentumot hozzon létre, amelyet azután a 40. vagy 42. aminosavnál szekvenciális membránon belüli szekretáz feldolgozásnak vetnek alá, ami különböző anyagok felszabadulásához vezet. hosszúságú A peptidek A 40 és A 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

A cerebrospinális folyadék A 42/A 40 arányának mérése kimutatták, hogy javítja az AD diagnózisát a klinikai gyakorlatban, ami növelheti az AD diagnózisok megbízhatóságát a memóriaközpontokban (Lehmann et al., 2018, 2020). Mivel az APP növeli a BACE1 aktivitást az APP-szubsztrát felé, a BACE1-et az APP-szekretáz szerepében tartják számon. Számos BACE1-gátló gyógyszert fejlesztettek ki az A-termelés és az AD progressziójának megakadályozására.

A DNLA hatását az A-lerakódás és az A-indukált neurotoxicitás ellensúlyozására alaposan megvizsgálták. Az első vizsgálat, amely a hatását vizsgálta, a DNLA-t vizsgálta liposzachariddal (LPS) kezelt patkányokon (Chen és mtsai, 2008). A 14 napon keresztül beadott DNLA (40 mg/kg) szignifikánsan csökkentette a kognitív hiányosságokat LPS-sel kezelt patkányokban, és csökkentette az A 1-42-et a hippocampusban.

Ezeket az eredményeket egy másik AD modellben erősítették meg. Egy 25-35-öt (10 µg) fecskendeztünk be hím egerek kétoldali kamrájába, majd DNLA-t (40 mg/kg) orálisan adtunk be 19 napon keresztül. Az eredmények azt mutatták, hogy a DNLA javította az A 25–35- által kiváltott térbeli tanulási és memóriazavarokat egerekben, megakadályozta a neuronok elvesztését a hippocampusban és a kéregben, és növelte a Nissl testek és szinapszisok számát az idegsejtekben (Nie et al., 2016). Egy ratAD modellben a DNLA csökkentette az APP és BACE1 fehérje expresszióját és az A 1–42 képződését a hippocampusban (Zhang és mtsai, 2016).

Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a DNLA javította az APP/PS1 egerek térbeli tanulási és memóriafunkcióját, valamint növelte a neuronok és a Nissl testek számát (Jiang et al., 2016). Az öregedéssel felgyorsított egérhajlamos 8 (SAMP8) modell ideális modell az életkorral összefüggő tanulási és memóriazavarokkal jellemezhető AD vizsgálata (Liu et al., 2020b). Egy nemrégiben végzett tanulmányban a DNLA csökkentette az A 1–42, APP, PS1 és BACE1 expresszióját, valamint növelte az inzulinbontó enzim és az A neprilizin clearance-ét (Lv et al., 2020).

In vitro vizsgálatokban a DNLA hasonló hatását figyelték meg az elsődleges hippocampális neuronokban, ahol a DNLA (350 ng/ml) csökkentette az APP, ADAM10, BACE1 és A 1-42 fehérje expresszióját, és növelte az ADAM17 fehérjeexpresszióját (Huang et al., 2019). Ezek a publikált eredmények együttesen azt mutatják, hogy a DNLA megvédi a hippocampalneuronokat az LPS- és A-indukált neurotoxicitástól mind in vivo, mind in vitro. Ezek a hatások szorosan összefügghetnek az A lerakódás gátlásával.

For more information:1950477648nn@gmail.com