A GLP{0}} és a kapcsolódó peptidhormonok védő tulajdonságai neurodegeneratív rendellenességekben 1. rész

A 2-es típusú diabetes mellitusról és az inzulin jelátvitel ezzel kapcsolatos deszenzitizációjáról a progresszív neurodegeneratív rendellenességek, mint például az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és mások kockázati tényezőjét azonosították.

A cukorbetegség egy krónikus betegség, amely káros hatással van testi egészségünkre. Sokan azonban nem tudják, hogy a cukorbetegség a memóriánkat is befolyásolhatja. Kutatások szerint a cukorbetegek gyakran tapasztalják a memóriavesztés tüneteit.

Ez azonban nem jelenti azt, hogy a cukorbetegség okozza a memóriavesztést. Ellenkezőleg, ha időben megtesszük a megfelelő megelőző intézkedéseket, a cukorbetegség nem válik a memóriát korlátozó akadálytá. Például a jó vércukorszint fenntartása lassíthatja a memóriavesztés ütemét. Ugyanakkor az egészséges életmód és étkezési szokások gyakorlásával, megtartásával agyműködésünket is megóvhatjuk.

Fontos emlékeznünk arra, hogy még ha cukorbetegséget diagnosztizálnak is rajtunk, nem szabad elveszítenünk hitünket és bátorságunkat az életben. Még mindig változtathatunk testünk és agyunk egészségének megőrzése érdekében. Ezért kezeljük pozitív hozzáállással a cukorbetegséget, vegyük kézbe egészségünket, és éljünk továbbra is egészséges, boldog és teljes életet. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche egy hagyományos kínai orvoslás, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche hatékonyságát a benne található különféle hatóanyagok jelentik, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb., amelyek számos módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a know-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

A glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) olyan hormon, amely növekedési faktor-szerű és neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik. Számos klinikai vizsgálatot végeztek, amelyekben a GLP-1 receptor agonisták Alzheimer-kórban, Parkinson-kórban, ill. cukorbetegség okozta memóriazavarok.

A vizsgálatok egyértelmű javulást mutattak az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a cukorbetegek esetében. A glükózfüggő inzulinotróp polipeptid/gyomor inhibitor peptid (GIP) a GLP „testvér” inkretin hormonja-1.

A GIP analógok neuroprotektív hatást mutattak a betegségek állatmodelljeiben, és javíthatják a GLP{0}} hatásait. Új, kettős GLP-1/GIP receptoragonistákat fejlesztettek ki, amelyek fokozott sebességgel jutnak be az agyba.

Ezeknek a gyógyszereknek a neuroprotektív hatásának javulása azt sugallja, hogy kiválóan alkalmasak a GLP{0}} receptor agonistáira, és betegségmódosító ellátást nyújthatnak Alzheimer-kórban és Parkinson-kórban szenvedő betegek számára.

KAPCSOLATOS CIKKEK: Ez a cikk a GLP1 receptor ligandumokról szóló tematikus szám része (BJP 75. évfordulója).

KULCSSZAVAK

Alzheimer, agy, epilepszia, inkretinek, gyulladások, Parkinson-kór, szélütés.

1|BEVEZETÉS

A 2-es típusú diabetes mellitus a neurodegeneratív rendellenességek, például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór egyik kockázati tényezője.

Számos betegcsoportos vizsgálat kimutatta, hogy a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedőknél sokkal nagyobb az Alzheimer-kór kialakulásának kockázata (Akimoto és mtsai, 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu és mtsai. , 2015) vagy Parkinson-kór (Athauda és Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan és mtsai, 2017; Rhee et al., 2020; Sergi és mtsai, 2019; Svenningsson és mtsai, 2016) később élet.

A megfigyelés egyik mozgatórugójaként azonosították az Alzheimer-kórban vagy Parkinson-kórban szenvedők agyában az inzulin jelátvitelének károsodását (Athauda és Foltynie, 2016; Cheong és mtsai, 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher 2011; Steen et al., 2005;

Hoyer és munkatársai már az 1970-es években leírták a károsodott glükóz-anyagcserét és az energiaforgalmat az Alzheimer-kór kulcsfontosságú jellemzőjeként, de figyelmen kívül hagyták, mivel a megállapítás nem illeszkedett az Alzheimer-kór kutatásában egészen a közelmúltig uralkodó amiloid hipotézisbe (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et al., 1988).

Fontos, hogy az agyban az inzulin jelátviteli zavarokat olyan embereknél is leírták, akik nem szenvednek 2-es típusú diabetes mellitusban (Craft, 2005; Steen és mtsai, 2005; Talbot, 2014).

Az inzulin deszenzitizáció egyik fontos hajtóereje ezekben az esetekben valószínűleg a krónikus gyulladásos válasz, amely mindig jelen van az Alzheimer-kórban (Akiyama és mtsai, 2000; Clark és Vissel, 2014), a Parkinson-kórban (Hirsch és Hunot, 2009; Tansey) szenvedők agyában. & Goldberg, 2010), stroke (Endres et al., 2008), epilepszia (Varvelet al., 2016), Huntington chorea (Ghasemi, Dargahi et al., 2013) és mások.

A krónikus gyulladásos válasz során a mikroglia gyulladást elősegítő citokineket szabadít fel, amelyek csökkentik a növekedési faktor jelátvitelét (Clark és mtsai, 2012; Hölscher, 2020b; Santos és Ferreira, 2018).

Az agyban az inzulin növekedési faktorként működik, és kritikus szerepet játszik az energiametabolizmusban, a génexpresszióban, a sejtnövekedésben, a sejtjavításban, a szinaptikus aktivitásban, az apoptózis gátlásában és más kulcsfontosságú folyamatokban, amelyek a neuronok egészségét és működését tartják fenn (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri és mtsai, 2013; Hölscher, 2014; Talbot et al., 2012;

Könnyen belátható tehát, hogy az agyban az inzulin jelátvitel folyamatos károsodása miért növeli a neurodegeneratív rendellenességek kialakulásának kockázatát.

2|AZ INSULIN NASZÁLIS ALKALMAZÁSA FELJAVÍTJA ALZHEIMER-BETEGSÉGBEN A TÜNETET

Annak a hipotézisnek a tesztelésére, miszerint az inzulin jelátvitelének normalizálása az agyban jótékony hatással van az agyra Alzheimer-kórban, Craft és munkatársai egy sor klinikai vizsgálatot végeztek, amelyekben a betegek orrspray-n keresztül inzulint kaptak (Kellar & Craft, 2020).

Ennek oka az, hogy nem adható inzulin.v. vagy szubkután (sc) nem cukorbetegeknek, ami csökkentené a perifériás glükózszintet és hipoglikémiás sokkot okozna.

Ennek elkerülése érdekében az inzulint orrspray-vel alkalmazzák, és az orrhámszöveten keresztül jut be az agyba, és csak kis mértékben éri el a perifériás véráramot (Freiherr et al., 2013).

Számos kísérleti tanulmány következetesen kimutatta, hogy az inzulin vagy a hosszú hatástartamú inzulin analógjai javítják a memóriát, a megismerést és a glükóz felvételét az agyban, amint azt a18FDG-PET képalkotás mutatja, csökkentik az Alzheimer-kór biomarkereit a központi idegrendszerben és így tovább (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Például egy 4-hónapos, placebo-kontrollos vizsgálatban 104 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteg bevonásával a napi 20 NE inzulinnal végzett intranazális kezelés javította a memóriát, és mindkét inzulinadag (20 és 40 NE) megőrizte az általános állapotot. a kogníció az Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskálája (ADAS-Cog) pontszáma alapján, valamint a funkcionális képességek az Alzheimer-kórral foglalkozó együttműködési vizsgálat – a mindennapi élet tevékenységei (ADCS-ADL) skála alapján.

A placebóval kezelt betegeknél megfigyelt agyi szkennelésekben a18FDG-PET felvételének időbeli csökkenése nem volt látható a gyógyszerrel kezelt betegeknél. Két hónappal a gyógyszeres kezelés leállítása után a memória javulása továbbra is fennáll (Craft et al., 2012).

Az agyból származó exoszómák biokémiai elemzése azt mutatta, hogy a 20 NE inzulinnal kezelt betegeknél az inzulinrezisztencia biomarkerei (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) javultak, és erős pozitív összefüggést mutattak. ADAS-Cog változásokkal (Mustapic et al., 2019).

Ez az eredmény annak bizonyítéka, hogy az agy inzulinrezisztenciájának leküzdése valóban csökkenti a betegség progresszióját az Alzheimer-kórban, és hogy ez életképes célpont a kutatás számára.

3|A PARKINSON-BETEGEK AGYÁBAN GYÁRTÁS AZ INzulin jelzés

A 2-es típusú cukorbetegséget a Parkinson-kór kockázati tényezőjeként is azonosították. A betegadatbázisok nagyszabású kohorsz elemzése kimutatta, hogy a cukorbetegség jelenléte növeli a Parkinson-kór kockázatát, függetlenül az olyan társbetegségektől, mint a szív- és érrendszeri, agyi érrendszeri és krónikus vesebetegségek (Rhee et al., 2020).

A rendelkezésre álló tanulmányok metaanalízise azt találta, hogy a 2-es típusú diabetes mellitus fokozhatja a progressziót és a motoros és kognitív károsodások kialakulásának valószínűségét (Chohan et al., 2021) (lásd még Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

Az agyból származó exoszómák elemzése károsodott inzulinjelátvitelt mutatott ki, és az exendinnel végzett kezelés{0}}javította ezt (Athauda és mtsai, 2019).

Az agyszövetben végzett inzulin-deszenzitizáció mérései azt mutatták, hogy a Parkinson-kórban szenvedő agy striatumában az inzulin jelátvitel károsodott (Talbot, 2021).

Fontos, hogy egy kísérleti tanulmány, amely az orrba adott inzulin hatását vizsgálta Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, javulást mutatott a Parkinson-kór súlyosságában a módosított Hoehnand Yahr-skála és az Egységes Parkinson-kór értékelési skála (UPDRS)-motoros (III. rész) tesztjei alapján (Novak et al., 2019).

4|MINDEN GYÓGYSZER, AMELY SENSITTO IVEINSULIN SZIGNÁLÓ NEUROPETKÍV?

Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek inzulinnal történő kezelése nem ésszerű megközelítés, mivel fokozhatja az inzulin deszenzitizációját, és végül felgyorsíthatja az Alzheimer-kór progresszióját.

Egy nazalinzulinnal végzett klinikai vizsgálat a betegség progressziójának rosszabbodását mutatta ki egy alcsoportban, ami azt jelzi, hogy van egy küszöb, amely után az inzulin már nem javítja a betegség progresszióját (Claxton et al., 2015).

Ezenkívül a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére különböző gyógyszereket szedő betegek csoportjaiban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az inzulin hosszan tartó alkalmazása növeli az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát (Bohlken és mtsai, 2018). Ez a hatás az inzulinnal kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél végzett megfigyeléseket tükrözi. A hosszan tartó kezelés végül inzulin-deszenzitizációhoz vezet (Dailey, 2007).

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére különböző gyógyszerek vannak forgalomban, amelyek javíthatják az inzulinérzékenységet. A metformin egy széles körben felírt gyógyszer, amelyet teszteltek az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatának csökkentésében.

A preklinikai vizsgálatok eredményei vegyesek (Hölscher, 2020b), és egy fázis II klinikai vizsgálat, amely a metformint Alzheimer-kórban szenvedő betegeken tesztelte, nem mutatott javulást (Luchsinger et al., 2016).

Egy másik nagyon népszerű és hatékony gyógyszercsoport a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonista csoport, amely jelenleg számos különböző gyógyszerrel rendelkezik a piacon a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et al., 2014).

A GLP-1 receptor aktiválása érzéketlenné teheti az inzulin jelátvitelt (Campbell és Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad és mtsai, 2011; Zhou és mtsai, 2019).

Ezenkívül a GLP{0}}analógok nem befolyásolják a normoglikémiás emberek vércukorszintjét (Wadden et al., 2013), ezért biztonságosan adhatók krónikus neurodegeneratív betegségekben szenvedő, nem cukorbetegeknek.

5|GLUKAGON-SZERŰ FEHÉRJE 1

A GLP-1 egy peptidhormon, amely 30–31 aminosavat tartalmaz. Fontos fiziológiai jelátviteli szerepet játszik a sejtmetabolizmus és az energiafelhasználás szabályozásában (Baggio és Drucker, 2007). A G-protein-kapcsolt GLP{6}} receptor a B osztályú receptorcsaládba tartozik.

A többi glukagonreceptor, a GLP{0}} receptor és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid/gyomorgátló polipeptid (GIP) receptor ugyanabba a csoportba tartozik.

Az agonista receptorhoz való kötődése aktivál egy adenilil-ciklázt, növeli az IP3-szintet, és aktiválja a kapcsolódó klasszikus növekedési faktor második hírvivő jelátviteli útvonalait (lásd 1. ábra) (Baggio és Drucker, 2007; Doyle és Egan, 2007; Hölscher, 2020a). A GLP-1 receptor a neuronokon expresszálódik, és az agy legtöbb területén megtalálható, ami azt jelzi, hogy a GLP-1 kulcsfontosságú jelátviteli szerepet játszik (Cork és mtsai, 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Graham et al., 2020; Lee et al., 2009; , 2011).

A receptor általában nem expresszálódik magas szinten a gliasejtekben, de a receptorsűrűség növekszik, miután gyulladásos válasz indul ki az agyban, ami azt jelzi, hogy szerepet játszik a gyulladás szabályozásában (Chowen és mtsai, 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). A GLP-1 gliasejtekben expresszálódik, és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik.

A GLP-1 gyulladásgátló citokinnek tekinthető, és csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulását (Iwai és mtsai, 2006; Kappe és mtsai, 2012).

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a GLP-1 mimetikus exendin-4 (exenatid) csökkentette a reaktív oxigénfajták (ROS) és a nukleáris faktor-κB (NF-κB) szintjét, valamint a pro mRNS expresszióját. -gyulladásos citokinek TNF- és IL-1ß mononukleáris sejtekben a vérben (Chaudhuri et al., 2012).

1. ÁBRA GLP-1 és GIP által indukált másodlagos hírvivő sejt jelátviteli útvonalak, amelyek szabályozzák az energiafelhasználást, a mitogenezist, a mitofagiát, a génexpressziót, az autofágiát, az apoptózis gátlását, az ioncsatornák modulálását, a sejtnövekedést és -javítást, valamint az oxidatív reakciókra adott sejtválaszt stressz.A neuronális működést és a szinaptikus aktivitást, valamint a mikroglia gyulladásos reakcióját befolyásolják ezek a folyamatok.

Átdolgozva (Hölscher, 2018). Rövidítések: GLP-1R, glukagonszerű peptid 1 receptor; GIPR, glükózfüggő inzulinotróp polipeptid/gyomorgátló peptid receptor; PKA, protein kináz A; PLC, foszfolipáz C; PI3K, foszfoinozitid-3 kináz; PKB, protein kináz B; AC, adenilát-cikláz;EPAC, cAMP által közvetlenül aktivált fehérjék cseréje; MAPK, mitogén-aktivált protein kináz; mTOR, a rapamicin emlős célpontja; ERK, extracelluláris szignál-szabályozott kináz; CREB, ciklikus AMP válaszelem-kötő fehérje; P90RSK, riboszomális S6 kináz; PPAR, peroxiszómaproliferátor-aktivált receptorcsalád; MEK1/2, MAPK vagy ERK kinázok; PGC-1, peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor koaktivátor 1- ;c-Raf, gyorsan felgyorsult fibrosarcoma (Raf) proto-onkogén szerin/treonin-protein kináz Mcl1, mieloid sejt leukémia fehérje-1; kasp-9, kaszpáz 9; kasp-3, kaszpáz 3; Bax, Bik, Bcl{26}}kölcsönhatásban lévő gyilkos.

For more information:1950477648nn@gmail.com