A fehérje arginin metilezése: a rák elleni immunitás és az immunterápia feltörekvő módosítása, 2. rész
Mar 01, 2023
3.2.3 PRMT és ciklikus GMP-AMP szintáz (cGAS) – Interferongének stimulátora (STING)
A cGAS-STING útvonal a leglenyűgözőbb aktiválási útvonal a daganatos veleszületett immunitásban (151). Melanoma tumorsejtekben a CARM1 abláció dsDNS-töréseket és cGASSTING aktiválást idézett elő, valamint számos ISG, köztük az Irf7, Ifit1, Oasl1 és Tap1 fokozott expresszióját, valamint a tumorsejtek citotoxikus T-sejtekkel szembeni érzékenységének fokozását (79). A MED12 és a TDRD3 CARM1 effektormolekulák, amelyek elősegítették az ISG expresszióját, valószínűleg azért, mert a CARM1 katalizálta a MED12 metilációját az R1899-nél, amely viszont kölcsönhatásba lép a TDRD3-mal, hogy megkönnyítse annak felvételét. A TDRD3 általában szorosan kötődik a TOP3B topoizomerázhoz, a TDRD3-TOP3B komplex pedig a CARM1 által katalizált H3R17me2a jeleken keresztül a promóterhez toborzódik, hogy végső soron elősegítse a génexpressziót (79, 135, 152). Egy melanómában végzett IFI16/IFI204 metilációról szóló tanulmány arról számolt be, hogy a PRMT5 metilálta az R12-t az IFI204 PYRIN (protein-protein interakció) doménjében egy PRMT5-SHARPIN kölcsönhatáson keresztül, ami gyengítette az IFI204 kötődését dsDNS-sel, visszatartva a stimulált dsDNS aktiválását. cGAS/STING jelátvitel, és ezt követően korlátozott IFN-b és kemokin termelés a TBK1-IRF3 útvonalon (19). Beszámoltak arról, hogy a PRMT5-MEP50 komplex közvetlenül kölcsönhatásba lép a cGAS-szel, és katalizálta a cGAS R124 dimetilezését (153). A cGAS arginin metilációja károsította a cGAS-DNS kötődést, gyengítette a cGAS aktivációt és gátolta a cGAS-STING útvonal által közvetített I-es típusú IFN termelést, és ezt az enzimaktivitás-függő folyamatot megmentette a PRMT5-specifikus inhibitor, az EPZ015666 vagy PRMT5 specifikus. kis interferáló RNS-ek (153) (5. ábra). Az általános citoszolikus DNS-szenzorként betöltött jól bevált szerepén túl a nukleáris cGAS-nak nem kanonikus szerepe van az RNS-ekre adott válaszban a PRMT5 toborzáson keresztül. Pontosabban, a nukleáris lokalizált cGAS elősegítette a PRMT5 nukleáris transzlokációját, és ennek későbbi toborzását az Ifnb és Ifna4 fokozókba cGAS-függő módon. A PRMT5 ezután katalizálta a H3R2me2s szimmetrikus dimetilációját, hogy megkönnyítse az IRF3 hozzáférést, ezáltal fokozva az I. típusú IFN termelést (154).
A PRMT-k közvetlen interakciókon keresztül szabályozhatják a downstream TBK{0}}IRF3 jelzést is. A PRMT1 szerepet játszott a TBK1 és IRF3 foszforilációjában, az IRF3 dimerizációjában és a nukleáris transzlokációban. A PRMT1 katalizálta a TBK1 arginin metilációját az R54, R134 és R228 pozíciókban, ezáltal elősegítve oligomerizációját és transzautofoszforilációját. A TBK1 arginin metilációja fokozta kinázaktivitását, ami ezt követően I. típusú IFN termelődését eredményezte, ami független a TBK1 K63--hoz kapcsolódó ubikvitinációjától (155). Ezenkívül a PRMT6 szabályozta az IFN-I termelést azáltal, hogy gátolta a TBK1-IRF3 komplex összeállítását, nem pedig a TBK1 aktivitását. A PRMT6 N-terminális doménje az IRF3-hoz kötődik, blokkolva a TBK1 és IRF3 kölcsönhatásokat, ezáltal lehetővé téve, hogy a PRMT6 metiltranszferáz aktivitásától független módon megkösse és izolálja az IRF3-at (154). A PRMT6-hiányos sejtek fokozott TBK1-IRF3-kölcsönhatást, majd ezt követő IRF3-aktivációt és I-es típusú IFN-termelést mutattak (156).
Ezenkívül a csökkent teljes sDMA szint szelektíven megakadályozta az I. és III. típusú IFN termelődését az IFNB1 és IFNL1 TCR- vagy PRR-stimuláció-függő transzkripciójának kontextusfüggő szabályozása révén, amelyre az ISGF3 komplex TBK-n keresztüli aktiválásához volt szükség1- az AP-1 transzkripciós faktorok, a c-Jun és az ATF2 közvetített foszforilációja (157). A PRMT1 csökkentette az IFN funkciót az IFNa/b receptor IFNAR1 lánc IC doménjével való kölcsönhatás révén (158).
Kattintson a Cistanche hatású termékre
For more information:1950477648nn@gmail.com
3.3 PRMT-k és belső tumorrezisztencia-mechanizmusok
Egyre több klinikai bizonyíték azonosította az immunterápiás rezisztenciát bizonyos onkogén utak aktiválásával összefüggésben (159). Az onkogének az immunmikrokörnyezetet az immunsejtek infiltrációjának és a rákos sejtek szekréciójának megváltoztatásával irányítják, míg az ICI-rezisztenciában számos jelátviteli útvonal vesz részt (6, 159). A térbeli korlátok miatt csak a WNT/b-cateninre, a mitogén aktivált protein kinázokra (MAPK), valamint a foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) útvonalakra koncentrálunk (6. ábra).
3.3.1 A PRMT-k szabályozzák a Wnt/b-Catenin útvonalat
A Wnt/b-catenin jelátvitel blokkolása megemelkedett a T-sejtek által közvetített citotoxicitási szintek között, és fokozta a T-sejtek daganatokba való beszűrődését, ami egy egérmodell-vizsgálatban az egerek többségénél immunterápiával kombinálva teljes regresszióhoz vezetett (160).
A nem T-sejt-gyulladásos daganatos vizsgálatokkal összhangban a Wnt/b-catenin jelátvitel az immunkirekesztést és a leukémiás sejteket hajtotta végre, a PRMT5 aktiválta a Wnt/b-catenin jelátvitelt a b-catenin és a kócos homológ 3 (DVL3) fehérjeszint növelésével, ami egy upstream pozitív b-katenin szabályozó. A PRMT5-öt a Dvl3 promoterbe toborozták, és H3R2me2-ket közvetítettek a Dvl3 transzkripció aktiválásához (165). A PRMT5 a Wnt/B-catenin jelátvitelt is aktiválta az útvonal antagonisták, az AXIN2, WIF1, DKK1 és DKK3 közvetlen epigenetikai elnémításával. A H3R8me2a és H4R3me2a metilációs markerek az Axin2, Wif1, Dkk1 és Dkk3 promóterekben, valamint az ezt követő Wnt/b-catenin jelátviteli korlátozások csökkentek a PRMT5 gátlás hatására (166). Míg az Axin R378 PRMT1- által közvetített metilációja csökkentette az ubikvitinációt és fokozta az Axin stabilitását, ami lebontotta a citoplazmatikus b-katenint (167). Így a növekvő adatok arra utalnak, hogy az arginin metilációja jelentős és kifinomult szerepet játszik a Wnt / b-catenin jelátviteli útvonalak szabályozásában.
3.3.2 A PRMT-k szabályozzák a MAPK útvonalat
Számos klinikai tanulmány beszámolt arról, hogy a MAP/ERK kináz (MEK) és a v-raf egér szarkóma vírus onkogén homológ B1 (BRAF) gátlói az anti-PD1 terápiával kombinálva hosszan tartó tumorkontrollt eredményeztek az IL relatív növekedése miatt{{5 }} és IL-10 expressziója, valamint a tumor T-sejtek citotoxikus hatásaival szembeni érzékenysége (168–170).
A MAPK útvonal aktivációja megnövekedett PRMT5 knockout tumorsejtekben. A PRMT5 csökkentette az epidermális növekedési faktor (EGF) által közvetített ERK aktivitás időtartamát és amplitúdóját, valamint csökkentette a p-Raf és p-ERK foszforiláció szintjét (171, 172). Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) R1175 monometilezése a PRMT5-MEP50 komplex által emlőrákban kedvezően szabályozta a transz-autofoszforilációt a Tyr 1173-nál, ami endogén SHP1-rekrutációt eredményezett a hétnélküli (SOS) foszforiláció csillapítására. és az ERK aktiválása (173). Következetesen a PRMT5 R563-on metilálta a CRAF-ot, ami csökkentette a CRAF stabilitását és katalitikus aktivitását, ezáltal csökkentette az ERK1/2 kimenet amplitúdóját patkányszarkóma (RAS) jelátvitelben (174). Ellentmondó tanulmányok azonban a PRMT5 szerepéről számoltak be a MAPK jelátvitelben, amelyet a RAS-RAF-MEK-ERK lépcsőzetes foszforiláció indított el. A PRMT5 elősegítette a fibroblaszt növekedési faktor receptor 3 (FGFR3) expresszióját, ami viszont elindította az ERK1/2 és PI3K jelátvitelt (175). A PRMT5 katalizálta a H4R3me2-eket a promoter régiókban, hogy elnyomja a mikroRNS (miR)-99 transzkripciót, és közvetlenül katalizálja az FGFR3 promotert, amely pozitívan szabályozta az FGFR3-közvetítette ERK1/2 és AKT aktivációt (176, 177). A PRMT5 kivételével a CRAF-ot R100-on is metilálta a PRMT6, ami megváltoztatta a CRAF-RAS kötési potenciálját és a downstream MEK/ERK jelátvitelt (178).
3.3.3 A PRMT-k szabályozzák a PTEN-PI3K/AKT útvonalat
A melanómában a PTEN deléció elősegíti az immunrezisztenciát, míg a PI3K-AKT-mTOR inhibitorok a TME modulálásával fokozzák az immunterápia hatékonyságát, melynek mechanizmusai nem tisztázottak, de multifaktoriálisak (179, 180). A PRMT5 leütése leszabályozta a PI3K/AKT/mTOR jelátvitelt rákos sejtek beáramlásában, beleértve a hólyagrákot, a limfómát és a nem kissejtes tüdőrákot (NSCLC) (181–183)
Bár a PRMT5 és a PI3K-AKT-mTOR jelátvitel közötti kapcsolatok számos sejttípusban mindenütt jelen vannak, nem világos, hogy a PRMT-k hogyan hatnak erre az útvonalra; A PRMT-k szabályozzák-e az upstream fehérjék PTEN hipofoszforilációját, vagy a PRMT-k közvetlenül kölcsönhatásba lépnek a PI3K/AKT/mTOR-ral?
Számos tanulmány számolt be a PRMT5 és a PTEN kapcsolatáról; A PRMT5 csökkentette a PTEN mRNS és fehérje szintjét a glioblasztóma neuroszférákban (GBMNS), ami jelentősen növelte az AKT jelátvitelt (184). Gyomorrákban a PRMT5 közvetlenül kölcsönhatásba lép a c-Myc-vel, hogy transzkripciósan elnyomja a c-Myc célgének expresszióját, beleértve a PTEN-t (138). A PI3K alegység, a p55, közvetlenül kölcsönhatásba lép a MEP50-nel, és PRMT5-tel metilálva aktiválta a PI3K/AKT jelátvitelt (185, 186). Ami az AKT-t illeti, először is, a PRMT5 közvetlenül metilálta az AKT1-et, hogy elősegítse annak aktiválását (187). Másodszor, a PRMT5-közvetítette metiláció fokozta az AKT mRNS transzlációját, ezáltal elősegítve az AKT de novo szintézisét, amelyet a CITED2-NCL tengely (188) koordinált. Harmadszor, a PRMT5 megnövelte az AKT foszforilációt az AXIN2 és a WIF1 közvetlen transzkripciós elnyomása révén (166). Negyedszer, a PRMT5 közvetlenül együtt lokalizált és kölcsönhatásba lép az AKT-val, bár nem a PTEN-nel és az mTOR-ral; Az Akt-foszforiláció a Thr308-nál és a Ser473-nál, valamint a downstream cél GSK3-nál a Ser9-nél jelentősen csökkent anélkül, hogy a PTEN- és mTOR-foszforiláció megváltozott volna a Ser2442-nél PRMT{31}}-hiányos tüdőadenokarcinóma sejtekben (183). Sőt, nemcsak a PRMT5 szabályozta felfelé a PI3K/AKT jelátvitelt, hanem a PI3K/AKT is indukálta a PRMT5 expresszióját az AKT-GSK3bMYC tengelyen keresztül pozitív visszacsatolási hurkot képezve (182).
A PI3K-AKT-mTOR útvonalat más PRMT-k is gátolták. A PTEN R159 PRMT6 általi aszimmetrikus dimetilezése csökkentette a PTEN foszfatáz aktivitását és akadályozta a PI3K-AKT kaszkádot (189). Ezenkívül a PRMT2 gátolta az ösztrogén receptor-a-t (ER-a) az emlőráksejtekben, ami a PI3K/AKT és a MAPK/ERK downstream elnyomását eredményezte (190).
4 PRMT és IMMUNE ELLENŐRZŐ PONT TERÁPIA
A számos immunellenőrzési pont közül a programozott halál ligandum-1/programozott halál-1 (PD-L1/PD-1) jelátviteli útvonal rendkívül jelentős, mivel gátolja a TCR által közvetített T-sejt-aktivációt. szabályozzák az immunválaszokat (191). Az antigén-stimulált T-sejtek PD-1-t expresszálnak, amely egy társgátló receptor, amely elsősorban a PD-L1/CD274-gyel lép kölcsönhatásba. Ez elősegíti a T-limfociták apoptózisát és a limfociták halálát elsősorban azáltal, hogy defoszforilálja a TCR-aktivációt az SHP2 tirozin-foszfatázon keresztül, ezáltal gátolja a downstream PI3K/AKT jelátvitelt és gátolja a T-limfociták citokin-szekrécióját (191, 192). Ezenkívül a tartós PD-1 jelátvitelről kimutatták, hogy metabolikus szabályozási zavart vált ki, ami a CD8 és T-sejtek kimerülését okozta (193).
A PT1001B (az I-es típusú PRMT-k új szelektív inhibitora) csökkentette a PD-1 plusz leukociták szintjét és csökkentette a PD-L1 expresszióját hasnyálmirigyrák egérmodellben, ami jelentősen javította a tumorsejtek proliferációjának és az apoptózis indukciójának gátlását anti- PD-L1 (194). A PRMT1 leütése tumorsejtekben és makrofágokban dietil-nitrozamin (DEN) által kiváltott hepatocelluláris karcinóma (HCC) egérmodellben a PD-L1 és PD-L2 szignifikáns csökkenését eredményezte, ami csökkentette a PD-1 antitestkezelés terápiás hatékonyságát ( 195). Ezenkívül a PRMT1 gén rs975484 polimorfizmusa a PD-1/PD-L1-kezelésre adott válasz prediktív markereként szolgálhat (195). MC38 egér vastagbél-adenokarcinóma sejtekkel beültetett egerekben az MS023 (az I. típusú PRMT enzimeket gátló splicing modulátor) PD-1 antitestekkel való kombinálása jobb terápiás értéket eredményezett (196). A CARM1-inhibitorok CTLA4-gyel vagy egy PD-1 monoklonális antitesttel való kombinációja növelte az ICB hatékonyságát melanoma egérmodellben a CARM1 T-re és tumorsejtekre gyakorolt kettős hatása következtében (79). Mivel a PRMT5 tumorsejtekben gátolta a PD-L1 expresszióját, a GSK3326595 (PRMT5 inhibitor) és az anti-PD-1 kombinációs terápia hatékonyabb volt, mint bármelyik kezelés önmagában egér xenograft májdaganatokban, MYC-vezérelt spontán HCC modellben és egérben. melanoma modellek (19, 50). A PRMT7 kis interferáló RNS-sel transzfektált vagy PRMT7 kismolekuláris inhibitorral kezelt B16 melanoma sejtekben az SGC30274, a PD-L1 mRNS és fehérje szintje csökkent, és az ICI terápia potencírozott.
Ez a megfigyelés a PRMT7 által modulált PD-L1 promoter megnövekedett H4R3me2s szintjének tulajdonítható, de az IFN által indukált PD-L1 expressziója is javult, mivel a PRMT7 IRF{10}} koaktivátorként is működött (48). Ezenkívül a PRMT7 hiányában csökkent DNMT-expresszió következtében az endogén retrovirális elemek transzkripciójának, dsRNS-expressziójának és stresszszemcsés képződésének fokozódása után „vírusmimikri” válasz lépett fel, ami IFN-aktivációt és immunsejt-infiltrációt okozott a B16F10 sejtekben. 48).
Számos citokin lép kölcsönhatásba a PRMT-kkel a PD-L1 expresszió fenntartása érdekében, amelyek közül a leghatékonyabb az IFN-g. Az IFN-g többféle útvonalat használ a PD-L1 expresszió indukálására különböző daganattípusokban, beleértve a JAK2/STAT1/IFR-1 útvonalat gyomorrákban, a JAK/STAT3 és a PI3K-AKT útvonalakat tüdőrákban, valamint a MyD{{ 12}}, TRAF6- és MEK-függő útvonalak mielómában (197–199). A PRMT aktivitás gátlása tompította az IFN-g szekréciót (86, 200–202). A PRMT1 az NFAT-kofaktor NIP45 fehérjét is metilálta, hogy fokozza az IFN-g termelést (90). A PRMT5 knockdown transzplantált tumormodell TME-jében a PD-1 és a TIM3 expressziója és funkciója egyaránt gátolt volt CD8 plusz T sejtekben. A PRMT5 gátlása mind in vivo, mind in vitro elnyomta a STAT1 foszforilációját, és a T-sejtek csökkent IFN-g-termelésével és ISG-transzkripciójával járt együtt (200). Ennek egyik oka az volt, hogy a PRMT5 H3R2me2s marker dúsítást indukált a STAT1 promoter régióban, -1267 bp és -1094 bp között, hogy fokozza a PD-L1 expresszióját az IFNg/JAK/STAT1 tengelyen keresztül. A másik ok az volt, hogy a PRMT5 a PD-L1 promoter régióhoz kötődött -792 bp és -671 bp között, és egy ismeretlen transzkripciós faktoron keresztül közvetlenül aktiválta a transzkripcióját (203).
5 KÖVETKEZTETÉSEK ÉS KITEKINTÉSEK
a közvetlen céljaikon túlmutató egyéb módosítások elősegítése. Pontosabban, a PRMT kulcsfontosságú hatásait a rák immunitási ciklusára és a rák immunterápiájára mutatták ki. A PRMT5 korlátozta az antigénfeldolgozást és -prezentációt az MHC I sejtfelszíni expressziójának gátlásával kombinálva az NLRC5 és az IRF expresszió modulálásával (19, 39, 45). A katalitikus helyek, a PRMT1, PRMT5 és CARM1 megőrzése miatt mindegyik elősegítette a CXCL10 és CXCL11 transzkripciós expresszióját, míg a PRMT kemokin szabályozása kontextusban releváns volt, mivel a PRMT-k különböző transzkripciós faktorokat toboroztak a biológiai válaszok különböző szakaszaiban (56–60). A PRMT által közvetített hiszton poszttranszlációs módosítások pótolhatatlan szerepet játszanak a T- és B-sejtek iniciálásában és aktiválásában, a TAM-differenciálódásban, a FOXP3 plusz Treg-sejtek gátló hatásában és a PD-L1-ellenőrző pontok indukciójában.
Ezenkívül a PRMT-közvetített kromatin-remodelling hozzájárult a tumorba infiltráló CD8 plusz T-sejtek citotoxikus és kimerült fenotípusaihoz. Ezért a PRMT-gátlók nem csak az ICB-terápiában lehetnek hatásosak, hanem olyan alternatív immunterápiákban is, ahol a T-sejtek kulcsfontosságú effektorsejtekként működnek, mint például a neoantigén-alapú rákvakcinák és a kiméra antigénreceptor T-sejt-terápiák. Ezenkívül a PRMT gátlása megváltoztatta a tumorsejtek belső útvonalait, például aktiválta a WNT-b catenin jelátvitelt a T-sejtek indításához és toborzásához, vagy a PTEN elnyomásával a T-sejtek által közvetített pusztulás csökkentése érdekében, hogy közvetett módon szabályozza az immun mikrokörnyezetét.
Mivel a metiláció egy célzott módosítás, számos tanulmány vizsgálta a PRMT-k terápiás potenciálját preklinikai modellekben, valamint a mögöttes összefüggéseket a tumorigenesissel állatmodellekben. Ezek a vizsgálatok megalapozták a PRMT5 és az I. típusú PRMT elleni inhibitorok alkalmazását a klinikai vizsgálatok során.
Eddig az ilyen inhibitorokat hematológiai vagy szolid daganatos betegeken tesztelték (204). A GSK3326595 egy szelektív PRMT5-inhibitor, és a METEOR-1 fázis I. vizsgálatában használták a GSK3326595 biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és hatékonyságának vizsgálatára szolid daganatos és non-Hodgkin limfómában szenvedő felnőtteknél. Kritikus szempont, hogy a betegek ígéretes választ adtak a terápiára, és a mellékhatások gyakoriak voltak, de kezelhetők (205). Ezen túlmenően a kísérlet soron következő kutatási programjai között szerepel a GSK3326595 és a pembrolizumab kombinációs terápia a PRMT5 inhibitor és az immunterápia kombinációjának hatékonyságának vizsgálata érdekében (205).
Ezenkívül egy másik I-es típusú PRMT-gátló, a GSK3368715 (EPZ019997) tumorellenes hatást váltott ki a hematológiai és szolid tumortípusok széles skáláján, különösen az S-metil-5'-tioadenozin-foszforiláz gén (MTAP) hiányos daganatokon. (NCT03666988) (204). Ezen előrelépések ellenére további vizsgálatokra van szükség a számos korlát kezeléséhez, beleértve a lehetséges toxicitást az idő múlásával, a kontrasztcélokat vagy válaszokat specifikus ráktípusokban, valamint a PRMT-k kompenzációs mechanizmusait az összes terápiás mód javítása érdekében. Jelenleg csak négy PRMT-inhibitor-alapú klinikai rákkal kapcsolatos vizsgálatról számoltak be (https://www.clinicaltrials.gov/): PRMT1-gátló GSK3368715 és PRMT5-gátló GSK3326595, JNJ-64619178 és PF-06939999 . Noha egyes klinikai vizsgálatok biztató eredményekről számoltak be, továbbra is jelentős bizonytalanság van az inhibitorok biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikai profiljait, valamint az inhibitorok és az immunterápia rákbetegek számára nyújtott kombinált terápiás előnyeit illetően. Ezért átfogó farmakokinetikai és farmakodinamikai értékelésekre van szükség a terápiás hatékonyság maximalizálása és a toxicitás minimalizálása érdekében.
Összességében a PRMT funkcióinak és mechanizmusainak megértése a tumorimmunitásban gyerekcipőben jár, azonban számos érdekes és kritikus kérdésre választ kell adni, 1) melyek az aktivált fenotípusokhoz kapcsolódó epigenetikai módosítási mechanizmusok adaptív immunsejtekben, 2) mi az immunológiai a PRMT-k közötti áthallás relevanciája, 3) mik a szabályozóik, koaktivátoraik, célpontjaik és molekuláris kölcsönhatásaik, és 4) hogyan integráljuk a PRMT-gátlókat az immunterápiákkal, hogy maximális és tartós terápiás hatást érjünk el a rákos betegek számára. Az olyan technológiai fejlesztések, mint a CRISPRC{5}}alapú szűrések az immunológiai vonatkozású gének azonosítására, és a tumorba beszűrődő immunsejtek transzkriptom egysejtes szekvenálása, rávilágíthatnak arra, hogy a PRMT-k hogyan szabályozzák a TME fenotípusait és működését, ami általában kicsire korlátozódik. molekula inhibitorok vagy transzgenikus egérmodellek, nem pedig az elsődleges immunsejtek genom szintű szűrése.
Hasonlóképpen, a következő generációs szekvenálási technológiák és a kis molekulájú inhibitor terápiák, jobb specifitással és affinitással, kétségtelenül finomítani fogják az arginin metilációs mechanizmusainak megértését a különböző daganattípusok daganatellenes immunitásának feloldása során, különböző klinikai stádiumokban.
A PRMT-gátlók kétélű fegyverként működhetnek; szelektíven fokozhatják vagy súlyosan befolyásolhatják a daganatellenes immunválasz kulcsfontosságú aspektusait, a terápiás sikerre gyakorolt hatás ismeretlen. Ezért a PRMT-célpontok elleni immunválaszok újraprogramozására szolgáló rákspecifikus terápiás stratégiák kidolgozása során gondos és racionális gyógyszerkombinációkra és kezelési rendekre van szükség olyan innovatív, többcélú stratégiákkal kombinálva, amelyek megkerülik az adaptív rezisztencia mechanizmusokat. Ily módon javíthatjuk a többszörös rákos megbetegedések prognózisát, különösen azokét, amelyek immunterápia negatívak.
SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK
A WD, JZ, SL, FT, CX és ZW tervezte és írta a cikket. FH, QL, ZY, JG és YG kritikusan átdolgozta a cikket. Minden szerző hozzájárult a cikkhez, és jóváhagyta a benyújtott verziót.
FINANSZÍROZÁS
Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81773236, 81800429 és 81972852 sz. támogatás), Hubei tartomány Kulcsfontosságú Kutatási és Fejlesztési Projektje (2020BCA069 sz. támogatás), Hubei tartomány Természettudományi Alapítványa (szm. támogatás) támogatta. 2020CFB612), Hubei tartomány egészségügyi vezető tehetségprojektje, a vuhani fiatal és középkorú orvosi gerinctehetségek (adományszám: WHQG201902), a vuhani Application Foundation Frontier Project (2020020601012221 sz. támogatás), a Wuhan-i Wuhan Kórház. Egyetemi Tehetséges Doktor Program (ZNYB2021008 sz. ösztöndíj), a Wuhani Egyetemi Orvostudományi és Technológiai Innovációs Platformprogram Zhongnan Kórháza (PTXM2022025 sz. támogatás), a Wuhani Egyetemi Tudományos, Technológiai és Innovációs Magvető Alap (znpy201901. sz. támogatás) znpy2019048) és a Vuhani Egyetem Zhongnan Kórházának Transzlációs Orvostudományi és Interdiszciplináris Kutatási Közös Alapja (ZNJC201922 és ZNJC202007 sz. támogatás).
IRODALOM
1. Guccione E, Richard S. Az arginin-metiláció szabályozása, funkciói és klinikai jelentősége. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10,1038/s41580-019-0155-x
2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Protein Arginine Methylation: From Enigmatic Functions to Therapeutic Targeting. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10,1038/s41573-021-00159-8
3. Wolchok J. Az immunológiai fékek a rák ellen. Cell (2018) 175:1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006
4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Rák immunszerkesztés: Az immunitás szerepének integrálása a rák elnyomásában és elősegítésében. Science (2011) 331:1565–70. doi: 10.1126/tudomány.1203486
5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L és mások. A pembrolizumab versus ipilimumab előrehaladott melanómában: Végső átfogó túlélési eredmények egy többközpontú, randomizált, nyílt elrendezésű, 3. fázisú vizsgálatban (KEYNOTE-006). Lancet (2017) 390:1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X
6. Kalbasi A, Ribas A. Tumor-intrinsic Resistance to Immune Checkpoint Blockade. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10,1038/s41577-019- 0218-4
7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. A CD8 plusz T-sejt-differenciálódás epigenetikai szabályozása. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146
8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Hiszton-dezacetilázok és gátlóik rákban, neurológiai betegségekben és immunrendszeri rendellenességekben. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:673–91. doi: 10.1038/nrd4360
9. Baldwin GS, Carnegie PR. Egy arginin specifikus enzimes metilezése humán mielinből származó kísérleti allergiás encephalomyelitis proteinben. Science (1971) 171:579–81. doi: 10.1126/tudomány.171.3971.579
10. Bedford MT, Clarke SG. A fehérje arginin metilezése emlősökben: ki, mit és miért. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013
11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. A fehérje-arginin módosításainak kémiai biológiája az epigenetikai szabályozásban. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003
12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR és társai. A PRMT1 a domináns I-es típusú protein arginin-metiltranszferáz az emlőssejtekben. J. Biol. Chem. (2000) 275:7723-30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723
13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S és mások. PRMT5 (Janus Kinase-Binding Protein 1) katalizálja a szimmetrikus dimetilarginin maradékok képződését a fehérjékben. J. Biol. Chem. (2001) 276:32971-6. doi: 10.1074/jbc.M105412200
14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. Az arginin N-metiltranszferáz 1 szükséges a korai posztimplantációs egérfejlődéshez, de az enzimhiányos sejtek életképesek. Mol Cell Biol (2000) 20:4859–69. doi: 10.1128/MCB.20.13.{10}}.2000
15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S és mások. A fő I-es típusú arginin-metil-transzferáz PRMT1 elvesztése más PRMT-k általi szubsztrát felszívódást okoz. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/srep01311
16. Blanc RS, Richard S. Arginin-metiláció: A kor eljövetele. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003
17. Yang Y, Bedford MT. Protein Arginin metiltranszferázok és rák. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409
18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF és mások. A PRMT1 elősegíti a hasnyálmirigyrák növekedését és rossz prognózist jósol. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43:51–62. doi: 10,1007/s{10}}
19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S és mások. A cGAS/STING és NLRC5 útvonalak PRMT5 szabályozása Meghatározza a melanoma válaszreakciót a daganatellenes immunitásra. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683
20. Jarrold J, Davies CC. PRMT-k és arginin-metiláció: A rák legjobban őrzött titka? Trends Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 2019.05.007
21. Fulton MD, Brown T, Zheng YG. A hiszton arginin metilációjának mechanizmusai és gátlói. Chem Rec (2018) 18:1792–807. doi: 10.1002/ tcr.201800082
22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. A CARM1 arginin-metiltranszferáz szabályozza a transzkripció és az mRNS-feldolgozás összekapcsolását. Mol Cell (2007) 25:71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019
23. Côté J, Richard S. Tudor Domains Bind Symmetrical Dimethylated Arginines. J. Biol. Chem. (2005) 280:28476-83. doi: 10.1074/jbc.M414328200
24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM és társai. Az RNS splicing katalízis terápiás célzása a fehérje arginin metilációjának gátlásán keresztül. Cancer Cell (2019) 36:194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003
25. O'Connor MJ. A DNS-károsodásra adott válasz megcélzása rák esetén. Mol Cell (2015) 60:547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040
26. Lee JH, Paull TT. Az ATM aktiválása a DNS kettős szálon keresztül áttöri az Mre11-Rad50-Nbs1 komplexumot. Science (2005) 308:551–4. doi: 10.1126/ tudomány.1108297
27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. Az 53BP1 GAR-motívuma a PRMT1 által metilezett arginin, és szükséges az 53BP1 DNS-kötő aktivitásához. Cell Cycle (2005) 4:1834–41. doi: 10,4161/cc.4.12.2250
28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A és társai. A DNS-vég reszekció hnRNPU-szerű fehérjék általi szabályozása Elősegíti a DNS kettős szál szakadás jelzését és javítását. Mol Cell (2012) 45:505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035
29. Okazaki T, Honjo T. PD-1 és PD-1 ligandumok: a felfedezéstől a klinikai alkalmazásig. Int Immunol (2007) 19:813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057
30. Chen DS, Mellman I. Az onkológia találkozik az immunológiával: a rák-immunitás ciklusa. Immunity (2013) 39:1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012
31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing Inte Immunity in Cancer Therapy. Nature (2019) 574:45–56. doi: 10,1038/s41586-019-1593-5
32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: A Master Regulator in the Cancer-Immunity Cycle. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10,1186/ s12943-019-1087-y
33. Wellenstein MD, de Visser KE. A ráksejtek belső mechanizmusai, amelyek alakítják a daganat immunrendszerét. Immunity (2018) 48:399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004
34. Chen DS, Mellman I. A rák elleni immunitás elemei és a rák immunrendszer alapértéke. Nature (2017) 541:321–30. doi: 10.1038/nature21349
35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoral Administration and Tumor Tissue Targeting of Cancer Immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18:558–76. doi: 10,1038/s 41571-021-00507-év
36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer Immunotherapy Comes of Age. Nature (2011) 480:480–9. doi: 10.1038/nature10673
37. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R és társai. Az IRF1 és az NF-kB visszaállítja az MHC I. osztályú korlátozott tumorantigén-feldolgozást és a citotoxikus T-sejtek bemutatását agresszív neuroblasztómában. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928
38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. Az MHC I. osztályú kifejezés mögötti szabályozó hálózat. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005
39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E és mások. Az NLR családtag Az NLRC5 az MHC I. osztályú gének transzkripciós szabályozója. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107
40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B és mások. Az NLRC5/MHC I. osztályú transzaktivátor a rák immunelkerülésének célpontja. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113
41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC I. osztályú downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Immunotherapy. Cancers (Bázel) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ rák12071760
42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Intratumorális T-sejt-infiltráció, MHC I. osztály és STAT1, mint a vastagbélrák jó prognózisának biomarkerei. Gut (2010) 59:926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472
43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR és társai. A melanoma-specifikus MHC-II expresszió tumorautonóm fenotípust képvisel, és megjósolja az anti-PD-1/PD-L1 terápiára adott választ. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582
44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND és mások. Az MHC II. osztályú útvonal kifejeződése hármas negatív emlőrák tumorsejtekben jó prognózissal és a limfociták beszivárgásával jár. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243
45. Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: Az MHC ID osztálytól függő immunválasz kulcsfontosságú szabályozója. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339
46. Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. A Tgfb-PRMT5-MEP50 tengely szabályozza a ráksejtek invázióját a H3 és H4 hiszton arginin-metilációval összekapcsolt transzkripciós aktiválásán és elnyomásán keresztül. Oncogene (2017) 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205
47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Lactate Induced HIF-1a-PRMT1 Cross Talk Affects MHC I Expression in Monocytes. Exp Cell Res (2016) 347:293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008
48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM, et al. A PRMT7 abláció serkenti a daganatellenes immunitást és érzékenyíti a melanomát az immunellenőrző pont blokádjára. Cell Reports (2022) 38:110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202
49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X és társai. A protein arginin metiltranszferáz 1 (PRMT1) a CIITA metilezésével elnyomja az MHC II transzkripciót a makrofágokban. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531
50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y és mások. Myelocytomatosis A protein arginin N-metiltranszferáz 5 tengelye határozza meg a daganatképződést és az immunválaszt hepatocelluláris karcinómában. Hepatology (2021) 74:1932–51. doi: 10.1002/hep.31864
51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H és mások. A PRMT5 arginin-metiltranszferáz szabályozza a CIITA-függő MHC II transzkripciót. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004
52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. A koaktivátorhoz kapcsolódó arginin-metiltranszferáz 1, CBP és CIITA kölcsönhatása az IFN-gammaindukálható MHC-II génexpresszióban. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102
53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S et al. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 tengely az immunrendszer aktiválásához – az újszerű rákterápia célpontja. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007
54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. A BLT1 és CXCR3 kemoattraktáns receptorok szabályozzák a daganatellenes immunitást a CD8 és a T-sejtek daganatokba való migrációjának elősegítésével. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376
55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W et al. A TH1-típusú kemokinek epigenetikai elnémítása formálja a tumorimmunitást és az immunterápiát. Nature (2015) 527:249–53. doi: 10.1038/nature15520
56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C és mások. A CARM1 arginin-metiltranszferáz az NFkappaB-függő génexpresszió promóter-specifikus szabályozója. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500
57. Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Tumor nekrózis faktor (TNF) – a CXCL10 indukciója az endothel sejtekben Protein Arginin Methyltransferase 5 (PRMT5)-Mediated Nuclear Factor (NF)-kb P65 metilálást igényel. J Biol Chem (2014) 289:15328–39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349
58. Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-Az NF-kb P65 közvetített metilezése az Arg174-nél szükséges az endoteliális CXCL11 gén indukciójához a TNF-a és IFN-g kostimulációra adott válaszként. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/újság. pone.0148905
59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB és mások. A PRMT5 a P65 alegység R30-át dimetilálja az NF-kb aktiválásához. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110
60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA, et al. A RelA aszimmetrikus arginin-dimetilációja elnyomó jelet biztosít a Tnfa/NF-kb válasz modulálásához. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326–31. doi: 10.1073/pnas.1522372113
61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E és mások. A PRMT1 elvesztése érzékenyíti a sejteket a PRMT5 gátlására. Nucleic Acids Res (2019) 47:5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200
62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Targeting the Tumor Microenvironment: Removing Obstruction to Anticancer Immune Responses and Immunotherapy. Ann Oncol (2016) 27:1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168
63. Hanahan D, Coussens LM. A bűnözés tartozékai: A daganatos mikrokörnyezetbe toborzott sejtek funkciói. Cancer Cell (2012) 21:309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022
64. Hinshaw DC, Shevde LA. A tumor mikrokörnyezete veleszületetten modulálja a rák progresszióját. Cancer Res (2019) 79:4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962
65. Zhu J, Paul WE. CD4 T-sejtek: sorsok, funkciók és hibák. Blood (2008) 112:1557–69. doi: 10,1182/vér-2008-05-078154
66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Az interleukin-2 jelekre az előtöltés során szükség van a CD8 és a memória T-sejtek másodlagos kiterjesztéséhez. Nature (2006) 441:890–3. doi: 10.1038/nature04790
67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The Tumor Microenvironment at a Glance. J Cell Sci (2012), 125:5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392
68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. A tumorellenes immunitás elnyomása a növekvő daganatba beszivárgó IL-10 és TGF-béta-termelő T-sejtek által: A tumorkörnyezet hatása a CD4 plusz és CD8 plusz szabályozó T-sejtek indukciójára. J Immunol (2006), 177:896–904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896
69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. A dinamikus treg interakciók intratumorális APC-kkel elősegítik a helyi CTL diszfunkciót. J Clin Invest (2014) 124:2425–40. doi: 10.1172/JCI66375
70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F és mások. Az intraepiteliális CD8 plusz tumorba beszűrődő limfociták és a magas CD8 plusz/szabályozó T-sejt arány kedvező prognózissal jár a petefészekrákban. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102
71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. CD8 T-sejt-kimerülés krónikus vírusfertőzés és rák esetén. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol{10}}
72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, Preston S, Henstridge DC és mások. Az IRF4 transzkripciós faktor elősegíti a CD8 plusz T-sejtek kimerülését, és korlátozza a memóriaszerű T-sejtek kialakulását a krónikus fertőzések során. Immunity (2017) 47:1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021
73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. PRMT5 szükséges a T-sejtek túléléséhez és szaporodásához a citokin jelátvitel fenntartásával. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621
74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T és mások. Az arginin-metiláció szabályozza a gc-család citokinjelzésének erősségét a T-sejtek fenntartásában. Nat Immunol (2018) 19:1265–76. doi: 10,1038/s41590-018-0222-z
75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN és társai. A fehérje-arginin-metiltranszferáz 5 elősegíti a koleszterin bioszintézis által közvetített Th17-válaszokat és az autoimmunitást. J Clin Invest (2020) 130:1683–98. doi: 10.1172/JCI131254
76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Új betekintés a T-sejtek szabályozásába a Gamma(C) család citokinek által. Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580
77. Leonard WJ, Lin JX, O'Shea JJ. A gc citokinek családja: alapvető biológia a terápiás következményekig. Immunity (2019) 50:832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028
78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The Immune Contexture in Human Tumors: Impact on Clinical Outcome. Nat Rev Cancer (2012) 12:298–306. doi: 10.1038/nrc3245
79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR és mások. A CARM1-gátlás lehetővé teszi a rezisztens daganatok immunterápiáját a tumorsejtek és a T-sejtek kettős hatásával. Cancer Discov (2021) 11:2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144
80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE és társai. A C-Myb transzkripciós faktor szabályozza a CD8 plusz T-sejt őssejt és a daganatellenes immunitást. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10,1038/s41590-018-0311-z
81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, et al. A daganatsejtből származó 5'-dezoxi-5'-metiltioadenozin elnyomó hatása az emberi T-sejtekre. Oncoimmunology (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802
82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K és társai. Az MTAP törlések a rákban a MAT2A/PRMT5/RIOK1 tengely célzásával szembeni sebezhetőséget okoznak. Cell Rep (2016) 15:574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043
83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, et al. A szelektív PRMT5-inhibitorok elnyomják a humán CD8- és T-sejteket a P53 felszabályozása és az AKT-útvonal károsodása révén, hasonlóan a tumor metabolit MTA-hoz. Mol Cancer Ther (2020) 19:409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189
84. Acuto O, Michel F. CD28-Közvetített kostimuláció: A TCR-jelzés kvantitatív támogatása. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248
85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. A CD28 Costimulatory Signal Induces Protein Arginin Methylation in T Cells. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176
86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R és mások. A transzmetiláció gátlása leszabályozza a CD4 T-sejt aktiválását, és gátolja az autoimmunitás kialakulását egy modellrendszerben. J Immunol (2007) 178:5366–74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366
87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L et al. PRMT5-A szelektív inhibitorok elnyomják a gyulladásos T-sejt-válaszokat és a kísérleti autoimmun agyvelőgyulladást. J Immunol (2017) 198:1439–51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702
88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG és mások. T-sejt-receptor- és CD-28-indukált Vav1-aktivitás szükséges ahhoz, hogy a primer T-sejtek felhalmozódjanak az antigén szövetekben. Blood (2009) 113:3696–705. doi: 10,1182/vér-2008-09-176511
89. Richard S., Morel M., Clé roux P. Az arginin-metiláció szabályozza az IL-t-2 Gene Expression: A Role for Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373
90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. A NIP45 arginin-metilezése modulálja a citokingén expresszióját az effektor T-limfocitákban. Mol Cell (2004) 15:559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042
91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. NFAT-vezérelt interleukin-4 transzkripció, amelyet a NIP45 erősít. Science (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/science.274.5294.1903
92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J és munkatársai. Az Interleukin 2 központi szerepet játszik a Th2 megkülönböztetésében. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101
93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. Az IL-2 és a GATA-3 független szerepei a naiv CD4 és T-sejtek serkentésében a Th{4}}indukáló citokinkörnyezet létrehozása érdekében. J Exp Med (2005) 202:793–804. doi: 10.1084/jem.20051304
94. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ és társai. Az Orphan Nuclear Receptor RORgammat irányítja a proinflammatorikus IL-17 plusz T segítő sejtek differenciálódási programját. Cell (2006) 126:1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035
95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J és társai. A PRMT1 kritikus szerepet játszik a Th17 differenciálásban a STAT3 és STAT5 kölcsönös toborzásának szabályozásával. J Immunol (2018) 201:440–50. doi: 10,4049/Immunol. 1701654
96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z et al. Az SREBP1a arginin-metilezése a PRMT5-ön keresztül elősegíti a de novo lipogenezist és a tumornövekedést. Cancer Res (2016) 76:1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766
97. Shimano H, Sato R. SREBP-regulated Lipid Metabolism: Convergent Physiology - Divergent Pathophysiology. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91
98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y és mások. A T (H)17/T(reg) egyensúly szabályozása hipoxia-indukálható 1. faktorral. Cell (2011) 146:772–84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033.
99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. A szabályozó T-sejtek fejlődésének szabályozása a Foxp3 transzkripciós faktor által. Science (2003) 299:1057–61. doi: 10.1126/tudomány.1079490
100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. A Foxp3 programozza a CD4 plusz CD25 plusz szabályozó T-sejtek fejlesztését és működését. Nat Immunol (2003) 4:330–6. doi: 10.1038/ni904
101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M és mások. A FOXP3 arginin metilezése kulcsfontosságú a szabályozó T-sejtek elnyomó funkciójában. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 2018.09.011
102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV és társai. Újszerű Foxo1- Dependent Transkripciós Programok T(reg) Cell Funkciót vezérelnek. Nature (2012) 491:554–9. doi: 10.1038/nature11581
103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T és társai. A Foxp3 az AML1/Runx1 interakciójával szabályozza a szabályozó T-Cell funkciót. Nature (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673
104. Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S és mások. A RUNX1 PRMT1 általi metilezése megszünteti a SIN3A kötődését és fokozza annak transzkripciós aktivitását. Genes Dev (2008) 22:640–53. doi: 10.1101/gad.1632608
105. Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K és mások. A FOXO transzkripciós faktorok arginin metilációja gátolja azok foszforilációját az Akt. Mol Cell (2008) 32:221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013
106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G és társai. A fehérje-arginin-metiltranszferáz 5 gátlása fokozza a Foxp3 és a szabályozó T-sejtek gyakoriságát és működését a colitis ulcerosa során. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596
107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N és mások. Perifériás CD4 plusz CD25- naiv T-sejtek átalakítása CD4 plusz CD25 plusz szabályozó T-sejtekké a Foxp3 transzkripciós faktor TGF-béta-indukciójával. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152
108. Kim HP, Leonard WJ. CREB/ATF-függő T-sejt-receptor-indukált FoxP3 génexpresszió: A DNS-metilezés szerepe. J Exp Med (2007) 204:1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109
109. Lal G, Bromberg JS. A Foxp3 expresszió szabályozásának epigenetikai mechanizmusai. Blood (2009) 114:3727–35. doi: 10,1182/vér-2009-05-219584
110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF és mások. A PRMT5 funkcionálisan társul az EZH2-vel, hogy elősegítse a vastag- és végbélrák progresszióját a CDKN2B expresszió epigenetikai visszaszorításával. Theranostics (2021) 11:3742–59. doi: 10,7150/thno.53023
111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T és mások. A PRMT5 asszociál a FOXP3 homomerrel, és amikor a fogyatékos, fokozza a célzott P185erbb2/Neu tumorimmunterápiát. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174
112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Tertiary Lymphoid Structures, Drivers of the Antitumor Responses in Human Cancers. Immunol Rev (2016) 271:260–75. doi: 10.1111/vagy.12405
113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Harmadlagos limfoid struktúrák a rák immunterápia korszakában. Nat Rev Cancer (2019), 19:307–25. doi: 10,1038/s41568-019-0144-6
114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S és mások. A daganatba beszűrődő limfociták prognosztikus értéke a szövettani típustól és a dohányzási szokástól függően eltér a teljesen kimetszett, nem kissejtes tüdőrákban. Ann Oncol (2016) 27:2117–23. doi: 10.1093/annonc/mdw319
115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R és mások. A B-sejtek és a harmadlagos limfoid struktúrák elősegítik az immunterápiás választ. Nature (2020) 577:549–55. doi: 10,1038/s41586-019-1922-8
116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J és mások. A B-sejtek a szarkóma túlélésével és immunterápiás válaszával kapcsolatosak. Nature (2020) 577:556–60. doi: 10,1038/s41586-019-1906-8
117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S és mások. A harmadlagos limfoid struktúrák javítják az immunterápiát és a túlélést melanomában. Nature (2020) 577:561–5. doi: 10,1038/s41586-019-1914-8
118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J és munkatársai. A T-sejt-függő és T-sejt-független antitestválaszok eltérő szabályozása az arginin-metiltranszferáz PRMT1-en keresztül. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161
119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T és mások. A BTG2-PRMT1 modul a CDK4-Cyclin-D3 komplex szabályozásával korlátozza a B előtti sejtbővülést. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774
120. Ushmorov A, Wirth T. FOXO B-sejtes limfopoézisben és B-sejtes neopláziában. Semin Cancer Biol (2018) 50:132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 2017.07.08
121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M és társai. A PRMT1 által katalizált arginin-metilezés szükséges a B-sejtek aktiválásához és differenciálódásához. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10,1038/s41467-017- 01009-1
122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. A B-sejt-antigénreceptor arginin-metilációja elősegíti a differenciálódást. J Exp Med (2010) 207:711–9. doi: 10.1084/jem.20091303
123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP és mások. A PRMT5 elengedhetetlen a B-sejtek fejlődéséhez és a csíraközpont dinamikájához. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10,1038/s41467-018-07884-6
124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L és mások. A PRMT5 kölcsönhatásba lép a BCL6 onkoproteinnel, és szükséges a csíracentrum kialakulásához és a limfómasejtek túléléséhez. Blood (2018) 132:2026–39. doi: 10,1182/vér-2018-02-831438
125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F és mások. A PRMT7 hiszton arginin-metilezése szabályozza a csíracentrum kialakulását a Bcl6 transzkripció szabályozásával. J Immunol (2015) 195:1538–47. doi: 10,4049/Immunol. 1500224
126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. A daganat mikrokörnyezetének terápiás célzása. Cancer Discov (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808
127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Engineering Macrophages for Cancer Immunotherapy and Drug Delivery. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054
128. Wu T, Dai Y. Tumor Microenvironment and Therapeutic Response. Cancer Lett (2017) 387:61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043
129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Az arginin-metiláció szabályozza a C-Myc-függő transzkripciót azáltal, hogy megváltoztatja az acetiltranszferáz P300 promóter toborzását. J. Biol. Chem. (2017) 292:13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928
130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B és társai. A fehérje-arginin-metiltranszferáz 1 modulálja a veleszületett immunválaszokat a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor függő makrofág differenciálódás szabályozásán keresztül. J Biol Chem (2017) 292:6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761
131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. PRMT1- Függő makrofág IL-6 Az alkohol által kiváltott HCC progresszióhoz gyártás szükséges. Gene Expr (2019) 19:137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197
132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg és a veleszületett immunrendszer közvetíti a gyulladás feloldását. PPAR Res (2015) 2015:549691. doi: 10.1155/2015/549691
133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S et al. A PPARgamma aktiválás az emberi monocitákat gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező alternatív M2 makrofágokká alakítja. Cell Metab (2007) 6:137–43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010
134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zammataro L, Amabile A és mások. A C-MYC szerepe a humán makrofágok alternatív aktiválásában és a tumorral összefüggő makrofágbiológiában. Blood (2012) 119:411–21. doi: 10,1182/vér-2011-02-339911
135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. Az arginin-metilezés megkönnyíti a TOP3B kromatinhoz való toborzását, hogy megakadályozza az R hurok felhalmozódását. Mol Cell (2014) 53:484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011
136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. A PRMT5 szabályozza az IRES-függő fordítást a hnRNP A1 metilezésén keresztül. Nucleic Acids Res (2017) 45:4359–69. doi: 10.1093/nar/gkw1367
137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Arginine Methyltransferase PRMT3 Promote Tumorigenesis Through Regulating C-MYC Stabilization in Colorectal Cancer. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718
138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J és társai. PRMT5-A C-Myc célgének függő transzkripciós elnyomása elősegíti a gyomorrák progresszióját. Theranostics (2020) 10:4437–52. doi: 10.7150/no.42047
139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J és munkatársai. A PRMT6 elősegíti a tüdődaganat progresszióját a tumorral összefüggő makrofágok alternatív aktiválásával. Mol Cancer Res (2020) 18:166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204
140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A és mások. A tumorhoz kapcsolódó makrofág alternatív aktiválás szabályozása makrofág migrációt gátló faktorral. J Immunol (2013) 190:2984–93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650
141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R és mások. Az IFNAlpha a monocitákat CD56 pluszba torzítja – dendritikus sejteket expresszál, hatékony funkcionális aktivitással in vitro és in vivo. J Immunol (2008) 180:1462–70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462
142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Type I Interferons in Anticancer Immunity. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/ nri3845
143. Takeuchi O, Akira S. Mintafelismerő receptorok és gyulladás. Cell (2010) 140:805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022
144. Tikhanovich I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A et al. A tumornekrózis faktor (TNF) receptorhoz kapcsolódó 6. faktor dinamikus arginin-metilezése szabályozza az útdíjszerű receptor jelzést. J Biol Chem (2015) 290:22236–49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543
145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM és munkatársai. Az interferon g-indukálható fehérje (IFI) 16 transzkripciósan szabályozza az I. típusú interferonokat és más interferon-stimulált géneket, és szabályozza az interferonválaszt mind a DNS, mind az RNS vírusokra. J. Biol. Chem. (2014) 289:23568–81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147
146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X et al. Az arginin-monometiláció a PRMT7 által szabályozza a MAVS által közvetített vírusellenes veleszületett immunitást. Mol Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004
147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. A MAVS funkcionális prionszerű aggregátumokat képez a vírusellenes veleszületett immunválasz aktiválására és szaporítására. Cell (2011) 146:448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041
148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X et al. A Zebrafish Prmt2 gyengíti a vírusellenes veleszületett immunitást a Traf6 célzásával. J Immunol (2021) 207:2570–80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627
149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z és társai. A Zebrafish Prmt3 negatívan szabályozza a vírusellenes válaszokat. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R
150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J et al. A zebrafish Prmt7 negatívan szabályozza a vírusellenes válaszokat azáltal, hogy elnyomja a retinsav-indukálható gén-I-szerű receptor jelátvitelt. FASEB J (2020) 34:988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R
151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. A citoszolikus DNS-érzékelés cGAS-STING útvonalának szabályozása és működése. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\
152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ és társai. A CARM1 metilálja a MED12-t, hogy szabályozza RNS-kötő képességét. Life Sci Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117
153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W és mások. Az arginin-metiltranszferáz PRMT5 negatívan szabályozza a cGAS-közvetített vírusellenes immunválaszt. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834
154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q és társai. A nukleáris cGAS nem kanonikusan működik a vírusellenes immunitás fokozása érdekében a Prmt5 metiltranszferáz toborzásán keresztül. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490
155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W és mások. A PRMT1 fehérje-arginin-metiltranszferáz aszimmetrikus arginin-metiláció révén elősegíti a TBK1 aktiválását. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731
156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. A PRMT6 metiltranszferáz gyengíti a vírusellenes veleszületett immunitást a TBK1-IRF3 jelzés blokkolásával. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10,1038/s{10}}
157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH és mások. A szimmetrikus arginin-dimetiláció szelektíven szükséges az mRNS-összeillesztéshez, valamint az I. és III. típusú interferon jelátvitel elindításához. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054
158. Abramovich C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. A protein-arginin metiltranszferáz kötődik az IFNAR1 lánc intracitoplazmatikus doménjéhez az I. típusú interferonreceptorban. EMBO J (1997), 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260
159. Spranger S, Gajewski TF. Az onkogén utak hatása a daganatellenes immunválaszok elkerülésére. Nat Rev Cancer (2018) 18:139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117
160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD és mások. Az RNS által közvetített b-katenin gátlás elősegíti a T-sejt-infiltrációt és a tumorellenes aktivitást az immunellenőrző pont blokáddal kombinálva. Mol Ther (2018) 26:2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005
161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. A WNT/b-Catenin útvonal aktiválása összefüggésben áll az emberi rákos megbetegedések immunkizárásával. Clin Cancer Res (2019) 25:3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942
162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS, et al. A CARM1 koaktivátor szerepe a b-catenin aktivitás diszregulációjában a vastag- és végbélrák sejtnövekedésében és a génexpresszióban. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223
163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L és mások. A PRMT1 szabályozza a nyelőcső laphámsejtes karcinóma daganatot kiváltó tulajdonságait a hiszton H4 arginin metiláción keresztül, és transzkripciós aktiválással párosul. Cell Death Dis (2019), 10:359. doi: 10,1038/s41419-019-1595-0
164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q et al. A PRMT5/Wnt4 tengely elősegíti a nyirokcsomó-metasztázisokat és a gégekarcinóma proliferációját. Cell Death Dis (2020) 11:864. doi: 10,1038/s41419-020-03064-x
165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y és mások. A PRMT5 metiltranszferáz megcélzása megszünteti a leukémiás őssejteket krónikus mielogén leukémiában. J Clin Invest (2016) 126:3961–80. doi: 10.1172/JCI85239
166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) elősegíti a limfómasejtek túlélését a WNT/b-catenin és az AKT/Gsk3b proliferatív jelzések aktiválásával. J Biol Chem (2019), 294:7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640
167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW és mások. A fehérje-arginin metiltranszferáz 1 általi metilezés növeli az Axin stabilitását, amely a Wnt jelátvitel negatív szabályozója. Oncogene (2011) 30:2379–89. doi: 10.1038/ onc.2010.610
168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS és társai. Atezolizumab Plus Cobimetinib és Vemurafenib BRAF-mutált melanoma betegeknél. Nat Med (2019) 25:929–35. doi: 10,1038/s41591-019- 0474-7
169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R., Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, et al. Dabrafenib, trametinib és pembrolizumab vagy placebo BRAFMutáns melanomában. Nat Med (2019) 25:941–6. doi: 10,1038/s41591-019- 0448-9
170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS és munkatársai. Kombinált BRAF és MEK gátlás PD-1 blokád immunterápiával BRAF-mutáns melanomában. Nat Med (2019) 25:936–40. doi: 10,1038/s41591-019-0476-5
171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K et al. A PRMT5 elősegíti a sejtszaporodást azáltal, hogy gátolja a BTG2 expressziót az ERK jelátviteli útvonalon keresztül hepatocelluláris karcinómában. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360
172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Stochastic Modulation Evidences a Transitory EGF-Ras-ERK MAPK Activity Induced by PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339
173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY és társai. Az Arg 1175 metiláció és a Tyr 1173 foszforiláció közötti áthallás negatívan modulálja az EGFR által közvetített ERK aktiválást. Nat Cell Biol (2011), 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158
174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. A protein arginin metiltranszferáz 5 szabályozza az ERK1/2 jelátviteli amplitúdót és a sejtsorsot a CRAF-en keresztül. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936
175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Z, Wang Y és mások. Új fehérje-arginin-metiltranszferáz 5-inhibitor azonosítása nem kissejtes tüdőrákban szerkezetalapú virtuális szűréssel. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173
176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J és társai. A fehérje-arginin-metiltranszferáz 5 elősegíti a tüdőrák áttét kialakulását a miR-99 család/FGFR3 jelátvitel epigenetikai szabályozásán keresztül. Cancer Lett (2018) 427:38–48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019
177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y et al. A fehérje-arginin-metiltranszferáz 5 megcélzása gátolja a vastag- és végbélrák növekedését az Eif4e és az FGFR3 arginin-metilációjának csökkentésével. Oncotarget (2015) 6:22799– 811. doi: 10.18632/oncotarget.4332
178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R és társai. A PRMT6 szabályozza a RAS/RAF kötődést és a MEK/ERK által közvetített rákszármazék aktivitást hepatocelluláris karcinómában a CRAF metiláció révén. Cell Rep (2018) 25:690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053
179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT és mások. A PTEN elvesztése elősegíti a T-sejt-közvetített immunterápiával szembeni rezisztenciát. Cancer Discov (2016) 6:202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283
180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR Inhibition in Cancer Immunotherapy, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48:91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015
181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J és társai. A magas PRMT5 expresszió a húgyhólyagrákban a rossz általános túléléshez és a tumor progressziójához kapcsolódik. Öregedés (Albany, NY) (2020) 12:8728–41. doi: 10.18632/aging.103198
182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ és társai. A PRMT5-öt a B-sejt-receptor jelátvitel szabályozza, és pozitív visszacsatolási hurkot képez a PI3K/AKT-val a limfómasejtekben. Leukémia (2019), 33:2898–911. doi: 10,1038/s{11}}
183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Targeting PRMT5/Akt Signaling Axis Prevents Human Lung Cancer Cell Growth. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036
184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY et al. A PRMT5-PTEN molekuláris útvonal szabályozza az elsődleges glioblasztóma neuroszféra sejtjeinek öregedését és önmegújulását. Oncogene (2017) 36:263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199
185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY és mások. A protein-arginin-metiltranszferáz 5 egy potenciális onkoprotein, amely felerősíti a G1 ciklineket/ciklinfüggő kinázokat és a foszfoinozitid 3-kináz/AKT jelátviteli kaszkádot. Cancer Sci (2012) 103:1640–50. doi: 10.1111/j.{17}}.2012.02367.x
186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG és társai. A Methylosome Protein 50 elősegíti az androgén- és ösztrogén-független daganatképződést. Cell Signal (2014) 26:2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014
187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK és mások. PRMT5- A közvetített arginin-metiláció aktiválja az AKT-kinázt, hogy szabályozza a daganatképződést. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10,1038/s41467-021-23833-2
188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS és mások. A CITED2 aberráns expressziója a Nucleolin-AKT útvonal aktiválásával elősegíti a prosztatarák áttét kialakulását. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10,1038/s41467-018-06606-2
189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z és mások. A PRMT6 által végzett PTEN arginin-metiláció elnyomja a PI3K-AKT jelátvitelt és modulálja az mRNS előtti összeillesztést. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116
190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T et al. A Protein Arginin N-metiltranszferáz 2 az ER-a36 elnyomásával visszafordítja a tamoxifen rezisztenciát a mellráksejtekben. Oncol Rep (2018) 39:2604–12. doi: 10.3892/vagy.2018.6350
191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. A PD-1 immuninhibitor receptor egy új B7 családtag általi bevonása a limfocitaaktiváció negatív szabályozásához vezet. J Exp Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027
192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. The PD-1/PD-L1 (B7-H1) Pathway in Chronic Infection-Induced Cytotoxic T Lymphocyte Exhaustion. J BioMed Biotechnol (2011) 2011:451694. doi: 10.1155/2011/451694
193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J és munkatársai. A PD gátló receptor által szabályozott anyagcsere-elváltozások miatti bioenergetikai elégtelenségek-1 a CD8( plus ) T-sejt-kimerülésének korai hajtóereje. Immunity (2016) 45:358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008
194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY és társai. A fehérje-arginin-metiltranszferáz-gátló és az anti-programozott halálligand{5}} kombinálása gátolja a hasnyálmirigyrák progresszióját. World J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737
195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. The Polymorphism Rs975484 in the Protein Arginine Methyltransferase 1 Gene Modulates Expression of Immune Checkpoint Genes in Hepatocelluláris Carcinoma. J. Biol. Chem. (2020) 295:7126–37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\
196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M és mások. Az RNS-splicing farmakológiai modulációja fokozza a daganatellenes immunitást. Cell (2021) 184:4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038
197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K és társai. Az Ifng JAK2/STAT1/IRF-1 jelzéssel PDL1-túlexpressziót indukál EBV-pozitív gyomorkarcinómában. Sci Rep (2017) 7:17810. doi: 10,1038/s{12}}
198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W és munkatársai. A JAK/STAT3 és PI3K/AKT jelátviteli útvonalakon keresztül a tumorhoz kapcsolódó makrofágokból származó IFN-g által indukált PD-L1 elősegítette a tüdőrák progresszióját. Int. J. Clin. Oncol. (2017) 22:1026–33. doi: 10,1007/s10147-017-1161-7
199. Liu J, Hamrouni A, Wowowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D és társai. A myeloma multiplexben szenvedő betegek plazmasejtek expresszálják a B7-H1-et (PD-L1), és fokozzák az expressziót IFN-{Gamma} és TLR ligandumokkal végzett stimuláció után egy MyD88-, TRAF6- és MEK-Dependent Pathway. Blood (2007) 110:296–304. doi: 10,1182/vér-2006-10-051482
200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L és mások. A PRMT5 szabályozza a T-sejtes interferonválaszt, és célpontja az akut graftversus-host betegségnek. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099
201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Egy új arginin-metiltranszferáz-gátló hatása a T-Helper sejt citokintermelésére. FEBS J (2010) 277:2096–108. doi: 10.1111/j.{9}}.2010.07623.x\
202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG és mások. A sejtek metilációs metabolizmusa által megváltoztatott lupus autoimmunitás. Autoimmunity (2013) 46:21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133
203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y és mások. A PRMT5 megszakítása a T-sejt által közvetített válasz újraprogramozásával és a PD-L1 expresszió szabályozásával növeli a daganatellenes immunitást a méhnyakrákban. Theranostics (2021) 11:9162–76. doi: 10,7150/thno.59605
204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND és társai. A GSK3368715 I-es típusú PRMT-inhibitor tumorellenes aktivitása szinergizál a PRMT5-gátlással az MTAP-vesztés révén. Cancer Cell (2019) 36:100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014
205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL és társai. 438o - METEOR-1: A GSK3326595 első osztályú fehérje-arginin-metiltranszferáz 5 (PRMT5) gátlójának I. fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd daganatokban. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244
Összeférhetetlenség:
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
A lektor, JZ a felülvizsgálat időpontjában a szerzőkkel közös kapcsolatot nyilatkozott a kezelő szerkesztőnek.
Kiadói megjegyzés:
A cikkben megfogalmazott összes állítás kizárólag a szerzők állításaira vonatkozik, és nem feltétlenül jelenti a kapcsolt szervezeteik, illetve a kiadó, a szerkesztők és a lektorok állításait. A jelen cikkben értékelt termékekre vagy a gyártó által megfogalmazott állításokra a kiadó nem vállal garanciát és nem hagy jóvá.
Copyright © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang és Xie. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution License (CC BY) feltételei szerint terjesztenek. A felhasználás, terjesztés vagy más fórumokon történő sokszorosítás megengedett, feltéve, hogy az eredeti szerző(k) és a szerzői jog tulajdonosa(i) szerepelnek, és az elfogadott tudományos gyakorlat szerint hivatkoznak a folyóiratban megjelent eredeti publikációra. Tilos a jelen feltételeknek nem megfelelő felhasználás, terjesztés vagy sokszorosítás.
Sugárzási és Orvosi Onkológiai Osztály, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína, 2 Hubei Key Laboratory of Tumor Biological Behaviors, Zhongnan Kórház, Wuhan University, Wuhan, Kína, 3 Hubei Cancer Clinical Study Center, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan , Kína, 4 Mellkassebészeti Osztály, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína, 5 Biológiai Adattárak Osztálya, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína, 6 Tumor Precision Diagnózis és kezelés technológia és transzlációs medicina, Hubei Engineering Research Center , Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Kína
