A piroptózis a rákellenes immunitás élvonalában
Nov 14, 2023
Absztrakt
A daganat apoptózissal szembeni rezisztenciája és az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezete két fő tényező a rossz terápiás válaszok kialakulásában a rákos beavatkozás során. A piroptózis, az apoptózistól eltérő lítikus és gyulladásos programozott sejthalál út, ezt követően figyelemre méltó érdeklődést váltott ki a rákkutatók körében, amiért klinikailag hasznosítható és kezelhető ez a probléma. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a piroptózis indukciója a tumorsejtekben erőteljes gyulladásos válaszhoz és jelentős tumorregresszióhoz vezet. Daganatellenes hatásának hátterében a piroptózist pórusképző gasztrin fehérjék közvetítik, amelyek elősegítik az immunsejtek aktivációját és beszivárgását a gyulladást elősegítő citokinek és immunogén anyagok felszabadulásával a sejtszakadást követően. Gyulladásos természetét tekintve azonban az aberráns piroptózis szerepet játszhat a tumortámogató mikrokörnyezet kialakulásában is, amint azt a gasztrin fehérjék felszabályozása bizonyítja bizonyos rákos megbetegedések esetén. Ebben az áttekintésben bemutatjuk a piroptózishoz vezető molekuláris utakat, majd áttekintést adunk a piroptózis és a rák közötti látszólag összefonódó kapcsolatokról. Leírjuk a piroptózis rákellenes immunitásra gyakorolt hatásával kapcsolatos ismereteket, és betekintést nyújtunk a piroptózis eszközként való hasznosításának lehetőségébe, valamint új vagy meglévő rákellenes stratégiákban való alkalmazásába.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Kulcsszavak: Pyroptosis, Antitumor immunity, Gasdermin, cancer, The immune landscape
Háttér
Bár régóta elkerülték a felfedezéseket, az apoptózistól eltérő programozott sejthalál (PCD) utak létezése és fiziológiai jelentősége egyre nagyobb érdeklődést váltott ki az elmúlt években, részben az apoptózis-rezisztencia daganatokban tapasztalható magas prevalenciája miatt [1]. E különböző formák közül a piroptózis, egy nekrotikus és lítikus PCD, azzal a képességével tűnik ki mások közül, hogy erőteljes gyulladásos választ vált ki [2]. A nekroptózishoz, a nekrózis egy programozott formájához hasonlóan a piroptózisról is úgy gondolják, hogy elsősorban a kórokozók elleni védekezésként létezik azáltal, hogy immunogén sejttartalom felszabadulásával antimikrobiális választ vált ki, beleértve a károsodással összefüggő molekuláris mintákat (DAMP) és a gyulladásos citokineket [3]. A nekroptózistól eltérően, amelyet a vegyes vonalú kináz doménszerű pszeudokináz (MLKL) és kaszpáz-független [4] közvetít, a piroptózist a gasztrin (GSDM) család fehérjéi közvetítik, és az apoptózishoz hasonlóan nagyrészt kaszpázfüggő [5]. A szabályozott nekrózis egyéb formái, mint például a ferroptózis, szintén nemrégiben jelentek meg [6–10], amelyeket a nekrózis és az apoptózis mellett hasonlítanak össze az 1. táblázatban.
A rák és annak súlyos globális következményeinek leküzdésére irányuló törekvések többször is arra késztetett bennünket, hogy szembenézzünk a halál csalásával és a rákos sejtek észlelésével. Bár még mindig viszonylag homályos folyamat, a piroptózis potenciálisan hasznosítható és hatékony eszközt jelent nemcsak az apoptózis-rezisztencia megkerülésére, hanem a tumorspecifikus immunitás aktiválására és/vagy a meglévő terápiák hatékonyságának fokozására. Itt megvitatjuk a piroptózis jelenlegi ismereteit a rákellenes immunitás kontextusában, hogy betekintést nyújtsunk a rák elleni küzdelem lehetőségébe.
1. táblázat A kiválasztott sejthalálformák összehasonlítása
Piroptózis egy pillantásra
A piroptózist először az 1990-es években írták le S. enterica Typhimurium szerovariánssal (S. Typhimurium) [11] és S. flexnerivel [12] fertőzött makrofágokban. Bár eredetileg apoptózis folyamatának gondolták, a további tanulmányok feltárták, hogy ez a baktériumok által kiváltott sejthalál nagymértékben függ a kaszpáztól-1 [13], egy olyan kaszpáztól, amely nem vesz részt az apoptózis végrehajtásában (azaz a kaszpáz{{6). }}). Nem sokkal később, 2001-ben ezt a PCD-t piroptózisnak vagy "tüzes esésnek" nevezték el, hogy leírják a gyulladást okozó jelek felszabadulását a haldokló sejtek által. A piroptotikus sejteknek számos jellemzője van az apoptotikus sejtekkel, mint például a kromatin kondenzáció és a DNS fragmentáció, de megkülönböztethetők ép sejtmagjuk, pórusképződésük, sejtduzzadásuk és ozmotikus lízisük (1. táblázat) [14]. A piroptotikus sejtszakadást általában a pórusképző GSDM fehérjék kaszpáz által közvetített aktiválásával érik el DAMP-ok vagy patogén-asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) kötődését követően [15]. Ugyanezek a kaszpázok közvetlenül vagy közvetve hozzájárulhatnak a gyulladást elősegítő citokinek éréséhez, amelyek a DAMP-ok mellett gyulladásos választ indítanak vagy tartanak fenn, amikor felszabadulnak. Bár a piroptózis fontos védő szerepet tölt be a kórokozók feloldásában, számos emberi betegség, például a szív- és érrendszeri betegségek [16], a neurodegeneratív betegségek [17] és a HIV/AIDS [18] bonyolító tényezőjeként szerepel. Az anyagcserezavarokat, például a cukorbetegséget, a krónikus gyulladás és az inzulint zavaró citokinek termelése révén előidéző piroptózis is elősegítheti [19]. A rák esetében a piroptózis szerepe kétélűnek tűnik. Egyrészt a piroptózis gyorsan tumor regresszióhoz vezethet, másrészt elősegítheti a tumor mikrokörnyezetének kialakulását. Ezért a rákos sejtek a kontextustól függően elnyomhatják vagy előidézhetik a piroptózist, hogy támogassák progressziójukat.
A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert
A piroptózis molekuláris mechanizmusai
a jövőben valószínűleg növekedni fog, jelenleg két fő és több alternatív út létezik, amelyeket a mai napig tisztáztak (1. ábra). A fő útvonalakban a piroptózist a GSDMD indukálja, és a gyulladásos kaszpáz-1 (kanonikus útvonal) vagy a kaszpáz-4/5 (vagy egérkaszpáz-11) (nem kanonikus útvonal) jár vele. Az alternatív utak közül a legszélesebb körben a GSDME által kiváltott piroptózis a kaszpázon keresztül-3 [5], bár a GSDM család más tagjait és kaszpázokat vagy granzimeket is érintő különböző útvonalakról is beszámoltak. Szerkezetileg a GSDMA, a GSDMB, a GSDMC, a GSDM D és a GSDME egy N-terminális pórusképző doménből és egy C-terminális szabályozó doménből áll, amelyeket egy linkerrégió köt össze [20]. Normál körülmények között a linker régió lehetővé teszi, hogy a C-terminális domén az N-terminális domén tetejére hajtson, és funkcionálisan gátolja annak letális aktivitását. A linker helyén a kaszpázok vagy granzimek hasítása azonban feladja ezt az autoinhibitor struktúrát, és az N-terminális domén fragmentum transzlokációjához vezet a plazmába és a mitokondriális membránokba. A megkötést követően az N-terminális domén oligomerizálódik és transzmembrán pórusokat képez, amelyek elősegítik a gyulladást elősegítő tartalom, például az interleukin (IL)- 1 és IL-18 kiválasztását, és az ozmotikus gáton keresztül sejtlízist okoznak. zavar [21]. A következő szakaszokban összefoglaljuk a piroptózishoz vezető egyes útvonalak lépéseit.
Kanonikus gyulladásos út
A piroptózishoz vezető kanonikus gyulladásos útvonalon a DAMP-ok (pl. fibrinogén, hősokkfehérjék, DNS) és/vagy PAMP-ok (pl. flagellin, glikánok, lipopoliszacharidok (LPS-ek)) mintafelismerő receptorok (PRR-ek) általi felismerése a megfelelő citoszol jelátviteli komplexek, úgynevezett inflammaszómák, amelyek jellemzően szenzorfehérjéből, adapterből és effektor kaszpázból állnak [22]. Bár számos PRR, például NOD-szerű receptorok (NLR-ek) és Toll-like receptorok (TLR-ek) vesz részt ebben a folyamatban, ezeknek csak egy részhalmaza ismert, hogy képes közvetlenül összeállítani gyulladásokat és aktiválni a cisztein-proteáz kaszpázt. {3}} [23]. Pontosabban, ebben az alcsoportban a PRR-ek/gyulladásos érzékelők közé tartozik az NLR család pirin domént tartalmazó (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, amely hiányzik a melanoma 2-ben (AIM2), és a Pyrin. Aktiválásukat követően ezen érzékelők többsége kölcsönhatásba lép az adapterfehérjével, az apoptózissal összefüggő foltszerű fehérjével, amely CARD-ot (ASC) tartalmaz, amely aktiválja a kaszpázt-1 a procaspáz-1 toborzása és hasítása révén. Amellett, hogy felszabadítja és aktiválja a GSDMD letális N-terminális doménjét (GSDMD-N), a kaszpáz-1 a pro-IL-1-t és a pro-IL-18-t is IL{{22-vé érleli. }} és IL-18, amelyek a GSDM DN által alkotott nekrotikus membránpórusokon keresztül szabadulnak fel [24].
A cistanche tubulosa-Antitumor előnyei
Nem kanonikus gyulladásos út
A kanonikus gyulladásos útvonallal ellentétben a nem kanonikus gyulladásos útvonal független a kaszpáztól-1, helyette emberben a kaszpázra-4 és -5, egerekben pedig a kaszpázra-11 támaszkodik. [25]. Ezek a kaszpázok az LPS-nek a megfelelő pro-kaszpázokhoz való közvetlen kötődésén keresztül aktiválódnak, és megkerülik a gyulladásos érzékelők szükségességét. A Gram-negatív baktériumokból származó LPS citoplazmatikus bejuttatása fertőzésen vagy membránvezikulákon keresztül történhet. Bár ezek a kaszpázok nem aktiválják közvetlenül az IL-1-ot és az IL-18-t, a piroptózis kiváltása a GSDMD hasítása révén káliumionok kiáramlásához vezet, ami aktiválja az NLRP3 gyulladást, és fokozza a kaszpáz működését{11} } [26].
1. ábra A piroptózis jelátviteli útvonalainak vázlata. A piroptózishoz vezető kanonikus gyulladásos útvonalat különböző ingerek indukálják, és kaszpáz-1 aktivációt eredményeznek, míg a nem kanonikus útvonalat LPS indukálja, és kaszpáz-4/5 aktivációt eredményez. Mind az aktivált kaszpáz-1, mind a kaszpáz-4/5 hasítja az autoinhibált GSDMD-t a linker régiójában, hogy felszabadítsa a GSDMD N-terminális doménjét (GSDMD-N) a represszor C-terminális doménjéből (GSDMD-C) . A GSDMD-N ezután a plazmamembránra transzlokálódik, és oligomerizáción és pórusképzésen megy keresztül, ami az ozmotikus nyomás növekedését és végül sejtlízist okoz. A pórusképződés elősegíti az intracelluláris tartalom és az IL-18 és IL-1 gyulladásos citokinek felszabadulását is a kaszpáz-1 aktiválását követően. Alternatív útvonalakon keresztül a GSDMD-t a kaszpáz-8 is hasíthatja, hasonlóan a GSDME-hez, amelyet emellett a kaszpáz-3 és a granzyme B is hasíthat. A GSDMD-N és a GSDMB-N szintén aktiválhatja. NLRP3 vagy kaszpáz-4. A többi alternatív útvonalon a GSDMB-t a kaszpáz-1 vagy a granzim A hasítja, míg a GSDMC-t a kaszpáz-8 hasítja, és a transzkripciós szabályozása hipoxia esetén a pSTAT3 kölcsönhatása révén a programozott death-ligand 1-el. A GSDMA mechanizmusai -közvetített piroptózist még nem sikerült tisztázni. AIM2, melanoma 2-ben hiányzik; DAMP-ok, veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták; FADD, Fas-asszociált haláldomén fehérje; GSDMA/B/C/D/E, gasztrin A/B/C/D/E; IL, interleukin; LPS, lipopoliszacharidok; NLRP1/3/4, NLR család pirin domént tartalmazó 1/3/4; PAMP-ok, patogén-asszociált molekuláris minták; RIPK1, receptor-interacting szerin/treonin-protein kinase 1; pSTAT3, foszfo-szignál transzducer és a 3. transzkripció aktivátora; TAK1 (más néven MAP 3 K7), transzformáló növekedési faktor béta-aktivált kináz 1
Alternatív utak
Kiderült, hogy bizonyos összefüggésekben, mint például a kemoterápia vagy a célzott rákterápia, az apoptózistól a piroptózisig vezető út indukálható a kaszpázon keresztül- 3 [5]. Bár elsősorban az apoptózis végrehajtásával és a morfológiai változásokkal kapcsolatosak, a kaszpázok -3 piroptózist közvetíthetnek a GSDME hasításán keresztül, ami hasonlóan GSDME-N pórusképződéshez és membránpermeabilizációhoz vezet. Ha a GSDME szintje magas, akkor a kaszpáz-3 aktiválását követően gyorsan piroptózist indítanak el, de ha a GSDME szintje alacsony, akkor ehelyett apoptózist indítanak el [5]. Figyelembe véve, hogy a piroptózisban részt vevő proteázok többsége apoptózist is közvetíthet, ha a megfelelő GSDM fehérje hiányzik [27, 28], feltételezhető, hogy a piroptózis és az apoptózis közötti egyensúly nagymértékben függ a GSDM fehérje szintjétől. Ez a felfogás azonban további bizonyítékokat igényel, mivel ennek ellentmondanak a GSDME piroptózisban betöltött szerepét megkérdőjelező tanulmányok [29, 30]. Számos más alternatív piroptózisútról is beszámoltak, röviden ezek közé tartozik a GSDMD hasítása kaszpáz-8 [31], GSDME hasítása kaszpáz-8 [32] vagy granzyme B (GzmB) [33] által, GSDMB hasítás kaszpáz-1 [34] vagy granzim A (GzmA) [35] által, GSDMC hasítás kaszpáz- 8 által, valamint transzkripciós felszabályozás hipoxia által aktivált programozott death-ligand 1 (PD-L1) és pSTAT3 által [36], és a GSDMA pórusok kialakulása ismeretlen mechanizmuson keresztül [37].
A cistanche tubulosa-Antitumor előnyei
A piroptózis és összetevői a rákban
Úgy tűnik, hogy a piroptózis homályos szerepe a rákban kontextusfüggő, és függ a sejttípustól, a genetikától és a piroptózis-indukció időtartamától. Rendellenes expressziót és elhúzódó aktivitást követően a GSDM-ek, gyulladásos citokinek és/vagy pro-inflammatorikus citokinek hozzájárulhatnak a daganat patológiájához azáltal, hogy immunszuppresszív sejteket indukálnak, elősegítik az epiteliális-mezenchimális átmenetet és/vagy a mátrix metalloproteinázok felszabályozását az extracelluláris mátrix átépülése érdekében [38]. A közelmúltban azt találták, hogy a piroptózis elősegítheti a tumor progresszióját a vastag- és végbélrákban (CRC) azáltal, hogy növeli a proliferáló sejtmagi antigén expresszióját a nagy mobilitású csoportdoboz-fehérje 1 (HMGB1) felszabadulásával [39]. Meztelen egerekben az MDA-MB-231 xenograftok hipoxiás régióiban a PD-L1-mediált apoptózisról a piroptózisra való átállásról is beszámoltak, amely elősegíti a krónikus tumornekrózist [36], ami elősegítheti a tumor növekedését. és gátolják a daganatellenes immunitást [40]. Ha azonban ezeket a hatásokat egymás mellé állítjuk, a piroptózis a tumor elnyomását és kivégzését is elindíthatja [5, 33, 41–43]. Hepatocelluláris karcinóma (HCC) sejtekben például az NLRP3 gyulladásos aktiváción keresztüli piroptózis indukciója jelentősen gátolta a metasztatikus potenciált in vitro és a tumor növekedését in vivo egér xenograft modellben [44]. Azt az elképzelést, hogy a piroptózis-szuppresszió szelektív előnyökkel jár a HCC-sejtekben, tovább támasztja az a megfigyelés, hogy a kaszpáz-1 mRNS- és fehérjeszintek aktívan leszabályozódnak a humán HCC-szövetekben és sejtvonalakban [45].
Tekintettel a piroptózis kettős szerepére, molekuláris komponensei, ahogy az várható is, abnormálisan és eltérően expresszálódnak a különböző rákos megbetegedések között (2. táblázat). A GSDM-ek például szabályozatlanok többek között az emlő-, gyomor-, méhnyak- és tüdőrákban, és kimutatták, hogy szabályozzák a proliferációt, a metasztázisokat, a terápiás rezisztenciát és a daganatellenes immunitást, miközben onkogénként vagy tumorszuppresszorként működnek [65, 66]. . Gyomorrákban (GC) a GSDMD expressziója jelentősen csökkent, és fokozott tumorproliferációt eredményezett mind in vitro, mind in vivo, valószínűleg az S/G2 sejtátmenet felgyorsításával [57]. Ezzel szemben a GSDMD fehérjeszint jelentősen megemelkedett nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) a szomszédos kontrollokhoz képest, és nagyobb tumormérettel, előrehaladottabb tumorcsomó-metasztázis stádiumokkal, valamint tüdő adenokarcinómában (LUAD) rosszabb prognózissal járt [27]. ]. Ezenkívül az NSCLC sejtekben a GSDMD knockdown az apoptózis indukciója és az EGFR/Akt jelátvitel gátlása révén gyengítette proliferációjukat. A GSDMD-hez hasonlóan a GSDME expressziója is csökkent GC-ben, valamint emlőrákban és CRC-ben [47, 59, 67]. Különösen CRC-ben a GSDME knockdown növelte a sejtek invazivitását és a telepek számát, míg a GSDME túlzott expressziója csökkentette a sejtnövekedést és a kolóniaképződést [51]. A primer GC sebészi mintáinak vizsgálatakor a GSDMC expresszió csak bizonyos esetekben volt tapasztalható, bár a CRC-ben ellentétesen szabályozva volt, ahol in vitro karcinogenezist és proliferációt, valamint in vivo tumornövekedést segített elő [50]. A GSDMB magasabb szintje összefüggést mutatott az emlőrákos betegek magasabb metasztázis-arányával és alacsonyabb túlélési aránnyal [46]. A piroptózis egyéb összetevői között az AIM2 expressziója jelentősen csökkent vagy hiányzott a megfigyelt CRC daganatok többségében, és a betegek rossz kimeneteléhez kötődik [52]. Az alacsony AIM2 szint szintén korrelált a HCC előrehaladottabb tumorprogressziójával, míg az AIM2 túlzott expressziója gyengítette a sejtproliferációt és az inváziót [61]. Az NLRP1 szintje hasonlóan csökkent a CRC daganatos szöveteiben, és összefüggésbe hozható a megnövekedett metasztázisokkal és a rossz túléléssel [54]. Ennek ellenére az NLRP1 szerepet játszik a tumor támogatásában. Melanomában például az NLRP1-ről kiderült, hogy hozzájárul a szerzett gyógyszerrezisztenciához [62], mellrákban pedig túlzottan expresszálódott az elsődleges szövetekben, és nyirokcsomó-metasztázishoz kapcsolódik [49]. Egerekben az NLRP1 elősegítette az emlőrák proliferációját, invázióját, metasztázisát és tumorogenitását [49]. Továbbhaladva, a kaszpáz-1 mRNS szintje szignifikánsan csökkent a betegek emlőrákos szöveteiben [48], és a kaszpáz-1 elvesztése a prosztata [64] és a CRC [53] daganatképződésével függött össze. Annak ellenére, hogy ezekben a rákos megbetegedésekben nyilvánvalóan elnyomja a tumort, a kaszpáz-1 expressziója jelentősen megnövekedett az emberi glióma szöveteiben, és azt feltételezik, hogy kulcsszerepet játszik a gliómasejtek proliferációjában és migrációjában a piroptózis szabályozása és az ezt követő helyi daganat kialakulásához való hozzájárulás révén. mikrokörnyezet [60].
Mondanunk sem kell, hogy a piroptózis és a rák közötti kapcsolat tisztázása továbbra is kiterjedt vizsgálatot igényel. Tekintettel a vizsgálatok közötti konszenzus hiányára, az egyik figyelemre méltó kihívás az egyes piroptotikus molekuláris komponensek tumorspecifikus szerepének és szabályozásának felismerése és összeállítása. Mivel több útvonal vezet piroptózishoz, és több összetevő átfedésben van, feltételezhető, hogy az egyes útvonalak általános tumorspecifikus hatásának jellemzése, nem pedig az egyes komponensek egyedi hatásai, talán egy hatékonyabb stratégia a tumor piroptózis-modulációjának megértésére és/vagy előrejelzésére. Mindazonáltal, mivel még mindig új piroptózis-utakat fedeznek fel, tudásunk hiányosságai megakadályozhatnak bennünket abban, hogy megragadjunk bármilyen nagyobb modulációs témát, amíg az összes megfelelő jelátviteli útvonalat meg nem világosítják és ennek megfelelően a jelenlegi vagy egy új sémán belül nem rendezik.
2. táblázat: Kiválasztott piroptotikus komponensek kifejeződése rákos megbetegedésekben és a kapcsolódó következménye(i)
2. táblázat: Kiválasztott piroptotikus komponensek kifejeződése rákos megbetegedésekben és a kapcsolódó következménye(i) (folytatás)
Kapcsolódás a piroptózis és a rákellenes immunitás között
A sejthalál azon képességét, hogy adaptív immunválaszt váltson ki, immunogén sejthalálnak (ICD) nevezik. A haldokló rákos sejt immunogén potenciálját különösen antigén- és adjuváns tulajdonságai határozzák meg, mint például a tumorhoz kapcsolódó antigének jelenléte és az endogén DAMP-ok felszabadulása [68, 69]. Ellentétben az apoptózissal, amely alapvetően immuntoleráns folyamat, a piroptózis rendelkezik azzal a molekuláris mechanizmussal, hogy erőteljes gyulladásos választ váltson ki, és bizonyos esetekben az ICD egyik formájaként javasolták [33]. Míg a piroptózis és a rákellenes immunitás közötti kapcsolat még nem tisztázott, egyre több tanulmány bizonyítja, hogy a piroptózis által közvetített tumorkiürülés az immunaktiváció és -funkció felerősítésével érhető el. Ezen túlmenően, amellett, hogy a különböző stresszorok és az apoptózis-piroptózis közötti váltások spontán módon kiváltják, a tumorsejtek piroptózisát bizonyos immunsejtek közvetlenül is kiválthatják, ami arra utal, hogy a piroptózis részt vehet a tumorellenes immunitás pozitív visszacsatolási hurokban. A következő szakaszokban a piroptózist a rákellenes immunitásban befolyásoló legújabb vizsgálatokat emeljük ki az érintett GSDM fehérje szerint.
A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert
Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez
【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
GSDMA
borát (Phe-BF3) arany nanorészecskék (NP) szállításával kombinálva, Wang et al. beszámolt arról, hogy a GSDMA egér izoformáját, a Gsdma3-at sikeresen juttatta be a humán HeLa (méhnyak), az egér EMT6 (emlő) és az egér 4 T1 (emlő) rákos sejtekbe, ami sejttől függően a sejtek 20-40%-ában piroptózishoz vezet. sor [70]. Amikor ezt a bejuttató rendszert olyan BALB/c egereknél alkalmazták, amelyeket szubkután 4 T1 vagy EMT6 sejttel ültettek be kéthetes növekedés után, az NP–Gsdma3-mal és Phe-BF3-mal végzett három kezelés intravénás vagy intratumorális injekcióval a tumor jelentős zsugorodását eredményezte. ; és 25 nap után a tumorterhelés elhanyagolható volt. Összehasonlításképpen: a tumor zsugorodását nem figyelték meg, ha NP–Gsdma3-at vagy Phe-BF3-at önmagában, vagy mutáns, nem pórusképző NP–Gsdma3-at és Phe-BF3-at együtt injektáltak, ami arra utal, hogy a megfigyelt daganatellenes hatáshoz Gsdma3-funkcióra volt szükség. . Érdekes módon az NP–Gsdma3-mal és Phe-BF3-mal kezelt BALB/c egerekben azt találták, hogy a 4 T1 tumorsejt kevesebb mint 15%-ának piroptózisa elegendő volt a teljes emlőtumor-graft eltávolításához. Ez a tumorregressziós hatás hiányzott az érett T-sejteket nem tartalmazó Nu/Nu egerekben, ami azonban határozottan jelzi, hogy a Gsdma{31}}közvetített piroptózis tumort elimináló hatása legalábbis részben az immunrendszertől függ. Ennek megfelelően a CD3+ T-sejt-infiltráció növekedése, valamint a CD4+FOXP3+T-szabályozó sejtek számának csökkenése BALB/c egerekben csak a 4 T1-tumorban volt megfigyelhető. NP–Gsdma3-mal és Phe-BF3-mal kezelték. Ezenkívül a CD4+ és CD8+ sejtpopulációk kimerülése ebben a kezelési modellben megakadályozta a tumor regresszióját, ami arra utal, hogy mind a CTL-ek, mind a CD4+ T helper sejtek nélkülözhetetlen szerepet játszanak a piroptózis által kiváltott folyamatokban. tumor clearance. A PBS-kontroll 4 T1 daganatokkal összehasonlítva a további elemzés azt is feltárta, hogy míg a CD4+, CD8+, a natural killer (NK) és az M1 makrofág sejtpopuláció nőtt az NP–Gsdma3 és Phe-BF3 kezeltekben. daganatok, a monociták, neutrofilek, mieloid eredetű szupresszor sejtek és M2 makrofágok populációi csökkentek. A megnövekedett IL-1, IL-18, valamint a HMGB1 szérum- és tumorszinteken kívül számos immunstimuláló és daganatellenes effektorgén (pl. Cd69, Gzma, Gzmb) fokozott szabályozását, valamint különböző immunszuppresszív és protumor géneket találtak. a BALB/c egerekben NP–Gsdma3-mal és Phe-BF3-mal kezelt 4 T1 tumorban (pl. Csf1, Vegfa, Cd274) lecsökkent a szabályozás [70].
GSDMD
Figyelmüket a citotoxikus T-limfocitákra (CTL-ekre) összpontosítva Xi és munkatársai adatok felhasználásával megvizsgálták a CTL-ek GSDM-gének expresszióját a CD{0}} T-sejt-markerekkel összefüggésben LUAD-ban, tüdőlaphám-karcinómában (LUSC) és melanoma tumormintákban. a The Cancer Genome Atlas-ból (TCGA) [71]. Az öt GSDM géntag közül csak a GSDMD expresszió mutatott pozitív korrelációt a CD8+ T-sejt marker génekkel (pl. CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB és IFNG) a CTL-ekben mindhárom tumor kohorszban. A GSDMD és a CD8A, GZMB és IFNG expressziója között a CTL-ekben is pozitív korrelációt figyeltek meg sok más daganattípusban és 30, NSCLC-ben szenvedő betegek primer tumormintájában, ami tovább erősíti a TCGA-ból származó összefüggéseket. További tanulmányok kimutatták, hogy a GSDMD expressziója az OT-1 egerekből származó aktivált CTL-ekben szignifikánsan megnövekedett a naiv T-limfocitákhoz képest. Hasonlóképpen, a humán CD8+ T-sejtek aktiválódásukat követően felerősítették a GSDMD-t, és a LUAD és LUSC szövetmintákban magas GSDMD fehérjeszintet észleltek a tumor-infiltráló limfocitákban (TIL). Mind az OT-1, mind az ember által aktivált CD8+ T-sejtekben a kaszpáz-11 vagy a kaszpáz-4 aktiválódása rendre fokozódott, és rövid hajtű RNS-sel legyengített GSDMD-vel célozták meg őket. hasítás. Amikor az aktivált OT-1 T-sejteket ovalbumint expresszáló Lewis tüdőkarcinóma (3LL-OVA) sejtekkel együtt tenyésztettük, a GSDMD és a GzmB együttes lokalizációját figyelték meg a CTL-ekben az immunszinapszisok közelében; ezen túlmenően a CTL citotoxicitása a 3LL-OVA sejtekkel szemben a GSDMD knockdownt követően csökkent. Hasonló eredményeket rögzítettünk humán CTL-ek és H1299 NSCLC sejtvonal használatával [71]. Figyelembe véve, hogy a CTL-ek egyik kritikus módja a tumorsejtek elpusztításának az a citotoxikus molekulák felszabadulása az általuk kialakított immunszinapszisba, feltételezték, hogy a GSDMD és a GzmB bejutása az effektor rákos sejtekbe lehetett a CTL citotoxicitás hátterében. ez a tanulmány [71].
GSDMB
Röviddel Xi és munkatársai beszámolója után számos tanulmány megerősítette az NK- és CTL-indukált tumorsejtek piroptózisának mechanizmusát a granzim felszabadulásával [33, 35, 72]. Xi és munkatársaival ellentétben azonban Zhou és munkatársai például a GzmB és a GSDMD helyett a GzmA és a GSDMB részvételét feltételezték az általuk vizsgált sejtvonalakban, alátámasztva azt az elképzelést, hogy a sejt válasza a granzimekre és GSDM-ekre kontextuális és a sejt típusától függ [35, 71]. Pontosabban azt találták, hogy a GSDMB kényszerített expressziója, de nem más GSDM-tagok humán embrionális vese (HEK)- 293 T-sejtekben, amelyekből hiányzik a GSDM-ek endogén expressziója, a 293 T-sejtek piroptotikus elpusztítását eredményezte együtt tenyésztett humán NK{10 }}MI-sejtek [35]. Érdekes módon az NK-sejtek GSDMB által közvetített pusztulása kaszpáz-függetlennek tűnt, mivel a pán-kaszpáz inhibitorral végzett kezelésnek nem volt hatása. A granzimek vagy az NK-sejtek degranulációjának és a perforinnak a gátlása azonban nemcsak az NK-sejtek által kiváltott piroptózist, hanem a GSDMB-hasadást is gátolta a 293 T-sejtekben. A HEK-293F sejtekben található öt humán granzim közül azt találták, hogy csak a GzmA hasította gyorsan a GSDMB-t az NK sejtpusztító vizsgálatokhoz hasonló mintázat szerint. Amikor a GzmA-t GSDMB-vel helyreállított 293 T-sejtekbe elektroporáltuk, kiterjedt GSDMB hasítás és piroptotikus pusztulás következett be; de amikor egy proteázhiányos GzmA S212A mutánst elektroporoztunk, vagy egy nem hasítható GSDMB K244A mutánst vagy K229A/K244A kettős mutánst expresszáltunk, a piroptózis indukciója jelentősen csökkent. Hasonlóképpen, a GzmA által közvetített GSDMB hasításra fiziológiás körülmények között volt szükség a 293 T-sejtek NK-sejtek piroptotikus elpusztításához, és a hasítás bármely megszakítása, mint például a GSDMB mutáns expressziója, a 293 T-sejteket piroptózis-rezisztencia felé mutatta. A GSDMB-t endogén módon expresszáló humán rákos sejtvonalakban, különösen az OE19-ben (nyelőcső karcinóma), az SW837-ben (CRC) és az SKCO1-ben (CRC), kimutatták, hogy a GzmA elektroporáción vagy perforinon keresztül történő bejuttatása elegendő a GSDMB által közvetített piroptózis indukálásához [35].
Figyelemre méltó, hogy más, értékelhetetlen GSDMB-szintű rákos sejtvonalak, mint például az OE33 (nyelőcső karcinóma sejtek) és a HCC1954 (emlőráksejtek), transzkripciós úton indukálhatók a GSDMB expresszió fokozására azáltal, hogy citokinek expozíciót kapnak, amelyet jellemzően aktivált citotoxikus limfociták, például interferon-gamma szabadítanak fel. (IFN-) és tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-) [35]. Az IFN-priming viszont szignifikánsan fokozta a piroptotikus sejthalált számos ilyen sejtvonalban, bár ez a hatás végső soron a GzmA-tól függött. Az NK-92MI sejtekkel való inkubációhoz hasonlóan a CD19-et és GSDMB-t expresszáló 293 T-sejtekről azt találták, hogy GSDMB hasításon és piroptózison mennek keresztül a humán anti-CD19 kiméra antigén receptor (CAR) -T sejtekkel való inkubáció hatására. Ez a hasítás és piroptózis indukció azonban nem fordult elő, amikor a GSDMB nem hasítható változata expresszálódott 293 T-sejtekben, vagy amikor a GZMA-t leütötték a CAR-T sejtekben. Tovább haladva a csoport kimutatta, hogy bár a GSDMB nem rendelkezik ortológokkal egerekben, az OT-1 transzgenikus egerekből előállított CTL-ek képesek egér GzmA-t (mGzmA) használni a humán GSDMB hasítására és piroptózis indukálására humán GSDMB-t expresszáló egér MC38 CRC sejtekben. Ezt a tudást in vivo modellre alkalmazva a csoport nem talált észrevehető különbséget a beültetett egér CT26 CRC sejtek növekedésében BALB/c egerekben, függetlenül attól, hogy a humán GSDMB helyreállt-e a sejtekben, vagy sem. Ezt követően felmerült, hogy a CT26 tumorsejtek CTL-ek általi felismerését a modellben akadályozhatta a programozott sejthalál protein 1 (PD-1) – programozott halál ligandum 1 (PD-L1) kölcsönhatása, így megakadályozza az mGzmA CTL-bejutását a cél CT26 sejtekbe és a CT26 sejt piroptózisának indukálását. Figyelemre méltó, hogy a PD-1-PD-L1 kötődésének blokkolásával a modellben PD-1 antitest-injekció révén a csoport kismértékben csökkentette a kontroll CT26 daganatok növekedését, és szinte teljesen elnyomta a humán GSDMB- CT26 tumorokat expresszál. A tumornövekedés részleges gátlása a GzmA-rezisztens kettős mutáns GSDMB-formát expresszáló CT26-daganatokban is megfigyelhető volt PD-1 antitest-állapot mellett, de csak a kontroll tumorokéhoz közeli mértékben. A csoport hasonló eredményekről számolt be egy agresszívebb B16-F10 melanoma tumormodell segítségével C57BL/6 egerekben [35]. Összességében ezek az eredmények nem csak azt mutatták be, hogy a GSDMB által közvetített piroptózis a GzmA-tól lefelé hat, hanem azt is, hogy a citotoxikus limfociták GzmA-t szállíthatnak a GSDMB-t expresszáló rákos sejtekbe, hogy elősegítsék a daganatellenes immunitást.
GSDME
Zhang és mtsai. ugyanerről a citotoxikus limfociták piroptózis-indukciós mechanizmusáról is beszámoltak, de rámutattak a GSDME és a GzmB érintettségére [33]. Ezekhez az eredményekhez vezetve bebizonyosodott, hogy az ektopikusan expresszáló egér GSDME (mGSDME) egér 4T1E emlőráksejtekben immunkompetens BALB/c egerekbe ültetve szignifikánsan gátolta a 4T1E tumor növekedését, és az NK-sejtek és a tumorhoz kapcsolódó makrofágok infiltrációjának növekedéséhez vezetett. (TAM-ek) [33]. Ezen túlmenően ezekben a daganatokban megnőtt a GzmB és a perforin NK-sejt- és CD8+ TIL-expressziója, valamint az IFN- és TNF CD8+ TIL-termelése, ha forbol-12--mirisztát {-vel stimulálták. {11}}acetát és ionomicin. Ezzel szemben az mGSDME nem funkcionális vagy nem hasítható változatainak expressziója a 4T1E sejtekben jelentősen mérsékelte ezeket a hatásokat, míg az mGSDME knockout EMT6 daganatokban ezzel ellentétes hatást fejtett ki. Amikor fokozott zöld fluoreszcens fehérjét (eGFP) expresszáló 4T1E tumorsejteket ültettek be ezekbe az egerekbe, az eGFP-pozitív CD8+ TIL-ek száma jelentősen megnőtt, amikor a 4T1E sejtek túlzott mGSDME-t is expresszáltak. Az mGSDME-t túltermelő daganatokban az eGFP-pozitív TIL-ek magasabb perforinexpressziót és citokintermelést is mutattak a GFP festődés következtében; és az eGFP-pozitív TAM-ok megduplázódása ezekben a daganatokban a kontrollokhoz képest erősen jelezte a tumorsejtek nagyobb fagocitózisát, ami elősegíthette a daganatellenes adaptív immunitást. A GSDME által közvetített tumorszuppresszió és az immunválasz közötti kapcsolat vizsgálatára érett limfociták hiányában NSG egereket és perforinhiányos BALB/c egereket külön-külön alkalmaztak a csoportban annak kimutatására, hogy a GSDME daganatellenes hatása egyszerre limfocita- és perforin- az NK és CD8+ T-sejtek érintettségétől függ. További vizsgálatok során kimutatták, hogy az YT humán NK-sejtvonal aktiválhatja a piroptózist a GSDME-t expresszáló HeLa sejtekben, és a humán neuroblasztóma SH-SY5Y sejtvonallal végzett kísérletekből azt feltételezték, hogy ezt az indukciót a GzmB-n keresztül sikerült elérni, amely nemcsak a GSDME-t hasítja. ugyanaz a webhely, mint a caspase-3, de közvetetten aktiválja a kaszpaszt-3. A vakcina/kihívásos kísérletek azt is határozottan jelezték, hogy a piroptózis az ICD egyik formája, ami összhangban van az mGSDME-t túltermelő sejtekkel végzett korábbi kísérletek során megfigyelt fokozott infiltrációval és fokozott immunsejtfunkcióval [33].
Ezek az eredmények összhangban vannak Liu és munkatársai eredményeivel, amelyek azt sugallják, hogy a CAR-T sejtek perforin és GzmB felszabadulás révén GSDME-közvetített tumorsejt piroptózist indukálhatnak B leukémiás és szolid tumorsejtekben [72]. A GzmB-ről szintén kimutatták, hogy gyorsan hasítja a GSDMB-t és aktiválja a kaszpázt-3 Luc-Raji és NALM- 6 sejtekben, bár felszabadulása és az egér B16 melanoma sejt piroptózisának indukáló képessége a CAR-T-től függ. sejttumor antigén affinitása és koszignál doménjei vagy mennyisége felszabaduláskor, ill. Az emberből származó makrofágok kezelése együtt tenyésztett CD19-CAR-T-sejtekből és rákos sejtekből (NALM-6, Raji vagy primer B-leukémiás sejtek) származó felülúszókkal a kaszpáz makrofágok aktiválását váltotta ki{{14} }, a GSDMD hasítása és az IL-6 és IL-1 felszabadulása. Ezeket a megfigyeléseket azonban nem észlelték, ha az együtt tenyésztett rákos sejtek hiányosak voltak a GSDME-ben, vagy a makrofágokban a kaszpáz-1, a GSDMD vagy az NLRP3. Az is kiderült, hogy az együtt tenyésztett piroptotikus felülúszókban az ATP és a HMGB1 elegendő volt a makrofágok IL-1 szekréciójának és IL-6-upregulációjának elősegítéséhez. Ezek az eredmények nagyrészt a leukémia CAR-T sejt által kiváltott citokinfelszabadulási szindróma (CRS) egérmodelljében (Raji vagy NALM-6 sejteket alkalmazva súlyos kombinált immunhiányos bézs egerekben) tapasztaltakra utaltak, ami arra utalt, hogy a CAR-T sejtterápia CRS-t váltott ki a GSDME által elősegített piroptózison keresztül. Ezt az elképzelést tovább támasztották, amikor a CD19-CAR T-sejt-kezelés előtti betegek primer B-leukémiás sejtjeit elemezték, és kimutatták, hogy a megnövekedett GSDME-szintek súlyosabb CRS-hez kapcsolódnak [72].
Emellett érdemes megemlíteni, hogy egy külön tanulmányban a melanomasejtekben a kezelés által kiváltott piroptózis a GSDME-n és a kaszpázon keresztül-3 ennek megfelelően elősegítette a HMGB1 felszabadulását, és közvetlenül kötődött mind a tumorhoz kapcsolódó T-sejtek, mind az aktivált dendrites sejtek beszűrődéséhez. [73]. Ezért a csoport azt javasolta, hogy a DAMP-ok, mint a HMGB1, aktiválhatják a dendritikus sejteket, amelyek viszont kiváltják a T-sejtek proliferációját és érését, és hozzájárulnak a daganatellenes immunválaszokhoz [73].
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
A piroptózis kilátásai a rákellenes terápiában
Az elmúlt években egyre több tanulmány szemlélteti a piroptózis hasznosításának megvalósíthatóságát és terápiás potenciálját a daganatellenes immunitás kiváltására különböző célzási és bejuttatási módszerek révén (2. ábra). Gao és mtsai. metotrexátot juttattak cholangiocarcinoma (CCA) sejtekbe, hogy GSDME által közvetített piroptózist indukáljanak, ami a betegekből származó makrofágok aktiválódásához és a neutrofilek toborzásához vezetett a daganat helyére a gyógyszeres tumorpusztulás érdekében [74]. Ezen túlmenően, amikor ezt a metotrexát-TMP bejuttató rendszert extrahepatikus CCA-s betegek epevezeték lumenébe infundálták, a betegek 25%-ánál neutrofil aktivációt és az epeúti elzáródás megszűnését figyelték meg [74]. A GSDME által közvetített piroptózist melanomában is előidézték a BRAF- és MEK-inhibitorok kombinációja, ami immunsejt-infiltrációt/aktivációt és melanoma regressziót okoz [73]. Egy másik stratégia szerint a metformint, a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében leggyakrabban használt gyógyszert a rákos sejtek proliferációjának gátlására használták azáltal, hogy a kaszpázon keresztül közvetetten aktiválta a piroptózist-3 [75]. Pontosabban, a metformin hozzájárult a mitokondriális diszfunkcióhoz, és aktiválta az AMPK/SIRT1/NF-κB útvonalat, elősegítve a Bax felhalmozódását és a citokróm c felszabadulását, ami viszont kaszpáz-3 aktivációhoz és GSDME hasításhoz vezetett [75]. A KRAS-, EGFR- vagy ALK-mutáns tüdőrákokat célzó kismolekulájú inhibitorok egy sorát is felfedezték, amelyek piroptotikus halált indukálnak a GSDME kaszpáz-3- által közvetített hasítása révén, a mitokondriális belső apoptózis útvonal aktiválását követően [43]. A csoport eredményei arra utalnak, hogy ez a két PCD útvonal szabályozza egymást, és a piroptózis felhasználható a rákellenes terápiák hatékonyságának növelésére, bár ez a hatás csökken, ha az apoptotikus funkció sértetlen [43]. Mellráksejtekben a RIG- 1 agonistával végzett kezelés kiváltotta az extrinsic apoptózis útvonalat és a piroptózist, aktiválva a STAT1-et és az NF-κB-t, valamint a limfocitatoborzó kemokinek szabályozását [76]. Ennek megfelelően az emlőrák áttétek és a tumornövekedés csökkenését a tumor limfociták számának növekedése kísérte a RIG-1 aktiválását követően egerekben [76]. Bár az apoptózisról a piroptózisra való átállást még nem teljesen tisztázták, egy nemrégiben szintetizált NF-κB inhibitorról, a 13d-ről azt találták, hogy megállítja a rákos sejteket a G2/M fázisban, és elősegíti ezt az átállást [77]. A 13d-vel végzett kezelés szintén erőteljes daganatellenes hatást fejtett ki in vivo, miközben alacsony toxicitást mutatott [77], hasonlóan az L61H10-hez, egy másik vegyülethez, amelyről számoltak be, hogy apoptózisról piroptózisra váltást indukál, szintén valószínűleg az NF-κB gátlásán keresztül [78].
A piroptózison alapuló rákellenes stratégiák kidolgozásának egyik figyelemre méltó akadálya az a tény, hogy sok rák jelentősen csökkenti a GSDM fehérjék expresszióját, vagy mutáns, nem működőképes formáit expresszálja [33]. Szerencsére ez a dilemma sok kutató érdeklődését felkeltette, akik okos megoldásokat kezdtek kidolgozni, mint például Fan és társai, akik epigenetikus célzáson keresztül közelítették meg a problémát [79]. Azáltal, hogy decitabint használtak a GSDME demetilálására egyes nanolipo-származékokkal, amelyek kaszpázt aktiváló kemoterápiás gyógyszereket tartalmaznak-3, a csoport hatékonyan megfordította a GSDME elnémítását a tumorsejtekben, és piroptózist indukált. A tumornövekedés, az áttétek és a kiújulás visszaszorítása mellett ez a kezelési mód a piroptózis által kiváltott citokin felszabaduláson keresztül is stimulálta az immunválaszokat [79]. Figyelembe véve, hogy a rákos betegekkel kapcsolatos GSDME mutációk 91%-a, amelyet Zhang és munkatársai értékeltek. funkcióvesztést okoznak [33], azonban feltételezhető, hogy az epigenetikai célzás nem lehet hatékony módszer a piroptózis kiváltására bizonyos betegeknél. A funkcionális GSDM fehérjék célzott eljuttatása közvetlenül a rákos sejtekbe nanotechnológián keresztül [70] azonban megbízható és hatékony módot jelenthet ennek a dilemmának a megkerülésére. Szinte minden rákellenes immunterápiás stratégia előtt álló másik jelentős akadály az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezetéből eredő szabályozási zavar, például a gátló receptorokon, például a PD-n keresztül-1. Ennek megoldására Lu et al. olyan kiméra kostimuláló konvertáló receptort (CAR) tartalmazó NK92 sejteket hoztak létre, amelyek a gátló PD-1 jelet aktiváló jellé alakítják, hatékonyan fokozva a sejtek H1299 tüdőráksejtekkel szembeni tumorellenes aktivitását [80]. In vitro a CR NK92 sejtek gyorsan elpusztították a H1299 sejteket a GSDME által közvetített piroptózis révén, és in vivo jelentősen gátolták a tumor növekedését [80]. Liu és kollégáinak a CAR-T-sejtek által kiváltott piroptózissal kapcsolatos megfigyelései mellett [72] úgy tűnik, hogy a CAR-alapú terápiák jövőbeli kutatása, bár kihívást jelent, különösen érdemes lesz. Ezen túlmenően az izgalmas és egyre növekvő számú beszámolók arról szólnak, hogy a piroptózis-indukció a PD-1-inhibitorokkal szinergizálva a „hideg” daganatokat „forróvá” változtatja, arra utal, hogy még csak most kezdtük megérteni a piroptózis kombinatorikus potenciálját (2. ábra) [35] , 70].
2. ábra A piroptózis felmelegíti a rákellenes immunitást. „Hidegtumor”: a daganatsejtek immuntoleráns mikrokörnyezetet hoznak létre, és elkerülik az immunrendszer kimutatását és elpusztítását azáltal, hogy immunszuppresszív sejteket toboroznak, növelik az immunellenőrzőpont fehérjéket, akadályozzák az antigénprezentációt és immungátló faktorokat szabadítanak fel. „Melegítő daganat”: különböző stratégiákat alkalmaznak a tumorsejtek piroptózisának indukálására és a daganatok „felmelegítésére” az immuncsendes állapotokból. „Meleg tumor”: a piroptotikus daganatsejtek gyulladást elősegítő citokineket és immunogén anyagokat szabadítanak fel, amelyek elősegítik az immunsejtek aktiválódását és toborzását. „Forró daganat”: az infiltrált immunsejtek felismerik és elpusztítják a daganatsejteket, és ez az elpusztítás részt vehet egy pozitív visszacsatolási hurokban, amely fokozza a tumorspecifikus immunitást. A tumor eliminációja tovább fokozható kombinatorikus terápiás stratégiákkal. CAR-T, kiméra antigén receptor T-sejt; CR-NK, kiméra kostimuláló konvertáló receptor természetes ölősejt; DC, dendrites sejt; GSDM-ek, gasztrin fehérjék; HMGB1, nagy mobilitású csoportdoboz fehérje 1; IFN-, gamma-interferon; IL, interleukin; MDSC-k, mieloid eredetű szupresszor sejtek; MHC, fő hisztokompatibilitási komplexum; NK, természetes gyilkos sejt; NP, nanorészecske; PD-L1, programozott halál-ligandum 1; PD-1, programozott sejthalál fehérje 1; TNF-, tumor nekrózis faktor-alfa; Tregek, szabályozó T-sejtek
Következtetések és jövőképek
Gyulladásos sejthalálként a piroptózis fontos szerepet játszik a tumor elnyomásában azáltal, hogy aktiválja a tumorellenes immunválaszokat. Egyes esetekben feltételezhető, hogy a piroptózis indukciója önmagában is elegendő lehet a tumor növekedésének gátlásához, bár hatékonyságának változatossága és a kapcsolódó káros hatások (pl. CRS a CAR-T sejtterápiában) arra utalnak, hogy klinikai alkalmazása valószínűleg akkor lesz a leghatékonyabb, ha más rákellenes módszerekkel kombinálva, egyedi betegekre és rákos megbetegedésekre szabva. Úgy tűnik, hogy a piroptózis terápiás alkalmazása előtt álló egyik legnagyobb kihívás a piroptózissal kapcsolatos összetevők expressziójának és működésének szabálytalansága, nemcsak a különböző rákos megbetegedések között, hanem azokon belül is. Mindazonáltal a molekuláris, genetikai és epigenetikai célzási/bejuttatási rendszerek fejlődése, valamint a precíziós és személyre szabott orvoslás reményt ad arra, hogy hamarosan birtokba vehetjük azokat az eszközöket és tudást, amelyek szükségesek ahhoz, hogy ezeket az erőteljes mechanizmusokat a rák elleni fegyverként hasznosítsuk.
Hivatkozások
1. Wong RS. Apoptózis a rákban: a patogenezistől a kezelésig. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.
2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y és mások. Pyroptosis: a rák új határa. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.
3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Recent insights on inflammasomes, gastrin pores and piroptosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.
4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K és mások. A nekroptózis szerepe a rákbiológiában és -terápiában. Mol Rák. 2019;18(1):1–17.
5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H és mások. A kemoterápiás gyógyszerek piroptózist indukálnak az elme kaszpáz-3 hasításán keresztül. Természet. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.
6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis in cancer cell biology. Rákok. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.
7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C és munkatársai. Ferroptosis, a sejthalál új formája: lehetőségek és kihívások a rákban. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1–16.
8. Inoue H, Tani K. Multimodális immunogén rákos sejthalál a rákellenes citotoxikus kezelések következtében. Sejthalál különbség. 2014; 21. (1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.
9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Mintafelismerő receptorok és a gazdasejt halálának molekuláris gépezete. Front Immunol. 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.
10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J et al. Ferroptosis, nekroptosis és piroptózis a rákellenes immunitásban. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–18.
11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. A Salmonella typhimurium invázió apoptózist indukál a fertőzött makrofágokban. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.
12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. A Shigella flexneri apoptózist indukál a fertőzött makrofágokban. Természet. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.
13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S és mások. A Shigella által kiváltott apoptózis az IpaB-hez kötődő kaszpáztól-1 függ. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. A piroptózis során a kaszpáz-1-függő pórusképződés a fertőzött gazdamakrofágok ozmotikus líziséhez vezet. Cell Microbiol. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.{22}}.2006. 00751.x.
15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y és mások. A gyulladásos aktiváció véralvadást vált ki, és piroptózison keresztül a gazdaszervezet halálát okozza. Immunitás. 2019;50(6):1401–11. e1404.
16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Role of pyroptosis in cardiovascular disease. Cell Prolif. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/cpr.12563.
17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes in neuroinflammatorical and neurodegenerative betegségek. EMBO Mol Med. 2019; 11(6):e10248.
18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O és mások. A piroptózis által okozott sejthalál a CD4 T-sejtek kimerülését okozza HIV-1 fertőzésben. Természet. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.
19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M és munkatársai. Az NLRP3 gyulladásos aktiváció által közvetített piroptózis súlyosbítja a szívizom ischaemiát / reperfúziós sérülését cukorbeteg patkányokban. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017.
20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y és mások. A GSDMD szerkezeti betekintése feltárja a GSDMD autoinhibíció alapját a sejt piroptózisában. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.{8}}.
21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. A kaszpáz-1 autoproteolízis eltérően szükséges az NLRP1b és az NLRP3 gyulladásos működéséhez. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.
22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P és mások. A gyulladásos kaszpázok az intracelluláris LPS veleszületett immunreceptorai. Természet. 2014;514(7521):187–92. https://doi.org/10.1038/nature13683.
23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K stb. A TLR aktiválása szabályozza a piroptózis során felszabaduló, károsodással összefüggő molekuláris mintázat izoformáit. EMBO J. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.
24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X és társai. Strukturális mechanizmus a GSDMD célzásához autoprocesszoros kaszpázokkal piroptózisban. Sejt. 2020;180(5):941–55. e920.
25. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J et al. A nem kanonikus gyulladásos aktiválás a kaszpázt célozza meg-11. Természet. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.
26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S és mások. A kaszpáz-11 hasítja a gasdermin D-t a nem kanonikus gyulladásos jelátvitel érdekében. Természet. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature{10}}.
27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T és társai. A GSDMD downregulációja a belső mitokondriális apoptotikus útvonalon és az EGFR/Akt jelátvitel gátlásán keresztül gyengíti a tumor proliferációt, és jó prognózist jósol a nem kissejtes tüdőrákban. Oncol Rep. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.
28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM és társai. Gasdermin D. Nat Commun hiányában a kaszpáz-1 apoptózist indít el. 2019;10(1):1–19.
29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B stb. Az ASC- és kaszpáz-8-dependens apoptotikus útvonal eltér az NLRC4 gyulladástól a makrofágokban. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.
30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ és társai. Az extrinsic és intrinsic apoptózis aktiválja a pannexint-1 az NLRP 3 gyulladásos összeállításához. EMBO J. 2019; 38(10):e101638.
31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA és társai. A kaszpáz-8–8-függő gasdermin D hasítása elősegíti az antimikrobiális védekezést, de érzékenységet ad a TNF által kiváltott letalitásra. Sci Adv. 2020; 6(47):eabc3465.
32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R és mások. A GSDME-függő inkomplett piroptózis lehetővé teszi az IL-1 szelektív felszabadulását kaszpáz-1 gátlása mellett. iScience. 2020;23(5):101070.
33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X és társai. A Gasdermin E gátolja a daganat növekedését azáltal, hogy aktiválja a daganatellenes immunitást. Természet. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.
34. Li L, Li Y, Bai Y. Role of GSDMB in Pyroptosis and Cancer. Cancer Manag Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.
35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y és mások. A citotoxikus limfocitákból származó granzim A hasítja a GSDMB-t, hogy piroptózist váltson ki a célsejtekben. Tudomány. 2020;368(6494).
36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM és társai. A PD-L1- által közvetített gasdermin C expresszió az apoptózist piroptózisra váltja a rákos sejtekben, és elősegíti a tumornekrózist. Nat Cell Biol. 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.
37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Új belátások az ötletgazdák szerepéről a fertőzésekben és gyulladásos betegségekben. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.
38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. A piroptotikus sejthalál útjainak sokoldalú szerepe a rákban. Rákok. 2019;11(9):1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.
39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. A GSDME által közvetített piroptotikus hámsejtekből felszabaduló HMGB1 az ERK1/2 útvonalon keresztül részt vesz a vastagbélgyulladással összefüggő vastagbélrák daganatképződésében. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–11.
40. Vakkila J, Lotze MT. A gyulladás és a nekrózis elősegíti a daganat növekedését. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.
41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X és mások. A szimvasztatin piroptózison keresztül gátolja a proliferációt és a migrációt nem-kissejtes tüdőrákban. Int. J. Biol. Sci. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.
42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z és mások. A kemoterápiás paklitaxel és a ciszplatin a kaszpáz-3/GSDME aktiválása révén eltérően piroptózist indukál A549 tüdőráksejtekben. Apoptózis. 2019;24(3):312–25.
43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y és mtsai. A molekuláris célzott terápiák egyidejű apoptotikus és GSDME-függő piroptotikus tumorsejtek halálát váltják ki. Clin Cancer Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.{9}}/1078-0432.CCR-18-1478.
44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X és mások. Az Alpinumizoflavon elnyomja a hepatocelluláris karcinóma sejtek növekedését és a metasztázisokat az NLRP3 gyulladásos piroptózison keresztül. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G és társai. A piroptózis részt vesz a humán hepatocelluláris karcinóma patogenezisében. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.
46. Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A, et al. A Gasdermin-B elősegíti az emlőráksejtek invázióját és metasztázisát. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.
47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y és mások. A DFNA5 metilezése növeli a nyirokcsomó-metasztázis kockázatát emberi emlőrákban. Biochem Biophys Res Commun. 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.
48. Sun Y, Guo Y. A kaszpáz-1 expressziója emlőrákszövetekben és hatásai a sejtproliferációra, apoptózisra és invázióra. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.
49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G és munkatársai. Az NLRP1 túlzott expressziója korrelál a humán emlődaganatok tumorigenezisével és proliferációjával. Biomed Res Int. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.
50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H stb. A Gasdermin C-t a transzformáló II-es típusú növekedési faktor receptor inaktiválása szabályozza mutált Apc jelenlétében, elősegítve a vastag- és végbélrák proliferációját. PLoS One. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.{6}}/journal.pone.0166422.
51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G és munkatársai. A DFNA5 gén rendellenes promóter-metilációja és tumorszuppresszív aktivitása kolorektális karcinómában. Onkogén. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.{8}}/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J et al. A melanoma 2 (AIM2) expresszió hiánya a tumorsejtekben szorosan összefügg a vastag- és végbélrákos betegek rossz túlélésével. Int J Cancer. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.
53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C és mások. A vastagbélben a gyulladás által kiváltott tumorigenezist a kaszpáz-1 és az NLRC4 szabályozza. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.
54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z és mások. A DAC képes helyreállítani a NALP1 expresszióját, hogy elnyomja a daganat növekedését vastagbélrákban. Cell Death Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.
55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K és társai. A gyomorrákban gyakran elnyomott GASDERMIN az LMO1 célpontja a TGF- - függő apoptotikus jelátvitelben. Onkogén. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.
56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T és társai. Négy GSDM család génjének (GSDMA-D) megkülönböztető expressziója és működése normál és rosszindulatú gyomor-bélrendszeri epitéliumban. Gének Kromoszómák Rák. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.
57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y és mások. A gasztrin D downregulációja elősegíti a gyomorrák proliferációját a sejtciklushoz kapcsolódó fehérjék szabályozásával. J Dig Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.
58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M stb. A DFNA5 azonosítása gyomorrák epigenetikai inaktivációjának célpontjaként. Cancer Sci. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.{9}}.{10}}.00351.x.
59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G és mások. A GSDME potenciális tumorszuppresszív hatásainak meghatározása kémiailag indukált és genetikailag módosított bélrák egérmodellben. Rákok. 2019;11(8):1214.
60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M és társai. A miRNS-214 gátolja a sejtek proliferációját és migrációját a piroptózisban részt vevő kaszpáz 1-et célzó gliómasejtekben. Oncol Res. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.
61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W és társai. Az AIM2 expresszió elvesztése elősegíti a hepatocarcinoma progresszióját az mTOR-S6K1 útvonal aktiválása révén. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.
62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA és társai. Az NLRP1 gyulladásszenzor megszerzett gyógyszerrezisztenciát biztosít a temozolomiddal szemben humán melanomában. Rákok. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.
63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM és mások. Az NLRP1 elősegíti a tumor növekedését azáltal, hogy fokozza a gyulladásos aktivációt és elnyomja az apoptózist metasztatikus melanomában. Onkogén. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.
64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Kaszpáz-1 és kaszpáz-3 protein expresszió elvesztése humán prosztatarákban. Cancer Res. 2001; 61(3):1227–32.
65. Wang M, Chen X, Zhang Y. A Gasdermins biológiai funkciói a rákban: a molekuláris mechanizmusoktól a terápiás potenciálig. Front Cell Dev Biol. 2021;9:189.
66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mechanizmusok és betegségek. Signal Transduct Tar. 2021;6(1):1–21.
67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. A Gasdermin E metilációs elemzése nagy ígéretet mutat a vastagbélrák biomarkereként. Cancer Med. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.
68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G et al. Pyroptosis: a sejthalál új paradigmája a rák elleni küzdelemben. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.
69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P és mások. Az immunogén sejthalál kimutatása és jelentősége a rákterápiában. Cell Death Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.
70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W és mások. A bioortogonális rendszer felfedi a piroptózis tumorellenes immunfunkcióját. Természet. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.
71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T és társai. A GSDMD szükséges a tüdőráksejtekre adott effektor CD8+ T-sejt-válaszokhoz. Int Immunopharmacol. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.
72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T és mások. A Gasdermin E – E-közvetítette célsejt piroptózisa CAR T-sejtek által citokin felszabadulási szindrómát vált ki. Sci Immunol. 2020;5(43).
73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, et al. A mutáns BRAF és MEK inhibitorok piroptózison keresztül szabályozzák a tumor immun mikrokörnyezetét. Cancer Discov. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.
74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y és mások. A metotrexáttal töltött tumorsejt-eredetű mikrovezikulák enyhíthetik az epeúti elzáródást extrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél. Nat Biomed Eng. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s{11}}.
75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. A metformin aktiválja az AMPK/SIRT1/NF-κB útvonalat, és mitokondriális diszfunkciót indukál a kaszpáz3/GSDME által közvetített rákos sejt piroptózisának előmozdítása érdekében. Sejtciklus. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.
76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI és mások. A terápiásán aktív RIG-I agonista immunogén tumorsejtek pusztulását indukálja emlőrákokban. Cancer Res. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.
77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C és társai. Tervezze meg és optimalizálja az N-szubsztituált EF 24-et, mint hatékony és alacsony toxicitású NF-κB inhibitort a tüdőrák kezelésében apoptózis-piroptózis kapcsolóval. Chem Biol Drug Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.
78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X et al. Alacsony egértoxicitású tiopirán-származék, amely terápiás potenciállal rendelkezik a tüdőrák ellen, és egy NF-κB által közvetített apoptózis-piroptózis kapcsolón keresztül hat. Apoptózis. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.
79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R és mások. Epigenetikai alapú tumorsejtek piroptózisa a kemoterápiás nanohordozók immunológiai hatásának fokozására. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.
80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T és társai. Egy új kiméra PD1- NKG2D-41BB receptor piroptózis kiváltásával fokozza az NK92 sejtek daganatellenes aktivitását a humán tüdőrák H1299 sejtjeivel szemben. Mol Immunol. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.
