A neurodegeneráció metabolikus diszfunkciójának újraértékelése: Fókuszban a mitokondriális funkció és a kalcium jelzés 7. rész
Aug 30, 2024
Peroxiszómális lipid anyagcsere
A peroxiszóma diszfunkcióhoz kapcsolódó metabolikus diszreguláció hozzájárulhat az NDD-k kialakulásához.
Az oxiszómák, más néven oxidoszómák vagy katalázok, speciális szubcelluláris organellumok a sejtekben, amelyek oxigént használhatnak az oxidok vízzé és oxigénné történő átalakítására. Az exoszómák számos szervezetben fontos metabolikus és védekező szerepet töltenek be, és számos élettani folyamathoz is kapcsolódnak.
Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy az exoszómák és a memória kapcsolata is egyre nagyobb figyelmet kapott. Egyes tanulmányok azt találták, hogy az exoszómák eloszlása és működése az agyban szorosan összefügg a kognitív folyamatokkal. Pontosabban, az exoszómák képesek eltávolítani a káros anyagokat, például a szabad gyököket és a peroxidokat a sejtekben, ezáltal védik a neuronok stabilitását és normális működését.
Ezenkívül számos külső inger és belső abnormális állapot befolyásolhatja az exoszómák számát és aktivitását, ezáltal befolyásolva a memóriaképességet. Például a környezetszennyezésnek, sugárzásnak és oxigénhiánynak való hosszú távú kitettség csökkentheti az exoszómák szintjét, növelheti a szabad gyököket és az oxidatív károsodást, majd károsíthatja az idegsejtek egészségét és jelátvitelét, ami végső soron memória- és kognitív hanyatláshoz vezethet. .
Éppen ellenkezőleg, a megfelelő testmozgás, diéta, pszichológiai megkönnyebbülés és megfelelő oxigén elősegítheti az exoszómák fejlődését és aktivitását, ezáltal javítva a neuronok metabolikus és jelátviteli hatékonyságát, javítva a memória és a kognitív funkciókat. Ezenkívül a vizsgálatok azt is megállapították, hogy egyes természetes vegyületek és gyógyszerek, mint például a vazopresszin és egyes egészségügyi termékek, szintén elősegíthetik az oxidázok fejlődését és aktivitását, ezáltal javítva a memóriát és a kognitív funkciókat.
Összefoglalva, szoros kapcsolat van az oxidázok és a memória között. A mindennapi életben oda kell figyelni az oxidázok szintjének és aktivitásának védelmére, elősegítésére, egészséges életmódra, és ésszerű gyógyszeres beavatkozásra a memória és a kognitív funkciók javítása érdekében. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően, a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.
Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához
A peroxiszómák rendkívül dinamikus és fontos metabolikus organellumok, amelyek közvetlenül tudnak kommunikálni a mitokondriumokkal, és hozzájárulnak a sejt lipid anyagcseréjéhez, például a nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA-k) oxidációjához, foszfolipidek szintéziséhez, például plazmalogén/éter lipidek (mielinhüvely lipidek) és dokozahexaénsav (DHA), valamint a redox és a gyulladásos jelátvitel szabályozása.
Ezenkívül az agy egy lipidben gazdag szerv, és a mielinhüvelyek gazdagok a peroxiszómákban szintetizált plazmalogénekben/éter lipidekben. Ezért a peroxiszomális lipidmetabolizmus enyhe változásai jelentős mechanizmusok lehetnek, amelyek hozzájárulnak a neuronális funkciók megváltozásához (lásd [401]).
AD-ban a lipid homeosztázis/peroxiszóma funkció változásai közé tartozik a plazmalogének és a DHA szignifikánsan csökkent szintje, valamint a VLCFA megnövekedett szintje. Ezeknek az elváltozásoknak a súlyossága korrelál a betegség progressziójával [402, 403], és kimutatták, hogy megváltoztatják a sejtmembrán tulajdonságait és növelik az intracelluláris koleszterinszintet.
Ezek a változások fokozzák a -szekretáz és -szekretáz aktivitást, ami fokozott A generációt, tau hiperfoszforilációt, szinaptikus diszfunkciót és ideggyulladást eredményez [404, 405].
Ezenkívül a peroxiszómális oxidáció gátlása megnövelte az A generációs patkányok agyát (lásd [405]). Hasonlóképpen, súlyos változásokat jelentettek a PD betegek frontális kéreg lipid raftjaiban a lipidösszetételben (a DHA és a plazmalogének csökkenése) [406]. Az éter-lipidek csökkenése csökkentette a szinaptikus mitokondriumok Ca2+-függő neurotranszmitter-felszabadulását és légzési kapacitását [407].
Ezért az éter-lipidek csökkenése a mitokondriális membránokban megzavarhatja az OxPhos komplexeket, és így az ATP-képződést kellően ahhoz, hogy veszélyezteti a neurotranszmissziót.
Összességében azonban a peroxisomallipid metabolizmus szerepe az NDD-kben kevéssé van leírva. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy a peroxisomallipid diszfunkció közvetlenül hozzájárul-e a betegség etiológiájához, vagy másodlagos jelenség. Az olvasót egy másik, nemrégiben megjelent áttekintésre utaljuk, amely részletes áttekintést nyújt az NDD-k peroxiszómális lipidmetabolizmusáról és a mitokondriumokkal való metabolikus együttműködéséről [405, 408].
A mitokondriális funkció modulálása, mint a neurodegeneráció lehetséges terápiás célpontja. Amint azt korábban tárgyaltuk, az mCa{0}} homeosztázis szabályozási zavara az NDD-k mitokondriális diszfunkcióját okozó upstream esemény lehet.
Emiatt a modulátorok különféle kombinációi, amelyek célja az mCa{0}} csere hibáinak megcélzása vagy kijavítása, illetve a mitokondriális funkció/energia-anyagcsere helyreállítása, terápiaként szolgálhatnak az NDD-k kialakulásának megelőzésére. Az 1. táblázatban összefoglalt lehetséges terápiás stratégiák közé tartozik az mCa2+ felvétel csökkentése, az mCa2+ reflux fokozása és a mitokondriális architektúra/funkciók megőrzése (például a légzési lánc komplexek és az ATP szintáz összeállítása), bioenergetika, a mitokondriumok axonális transzportja és a mitokondriális proteosztázis.
Azonban még mindig nem világos, hogy az mCa{0}} reflux növelése vagy a mitokondriális mCa2+felvétel csökkentése jobb lesz-e a neuroprotekció szempontjából. Mindkettő elegendő az mCa2+ túlterhelés korlátozásához és az mCa2+ diszreguláció korrigálásához.
Ennek ellenére néhány szempontot alaposan meg kell fontolni, például, hogy a mitokondriális mCa{0}} homeosztázis modulátorai negatívan befolyásolják-e a Ca2+- függő fiziológiai funkciókat, például a TCA ciklus fluxusát és a mitokondriális dinamikát.
Azt is meg kell jegyezni, hogy a különböző NDD-k az mtCU csatorna aktivitásának betegség-specifikus szabályozásával rendelkezhetnek, ami részletesebb kísérletezést igényel. Ezen túlmenően figyelembe kell venni a sejt heterogenitását is a mitokondriális működésben; például a jelentések szerint az axona és szinaptikus mitokondriumok részt vesznek a Ca2+ pufferelésben és a preszinaptikus átvitelben, míg a szóma a mitokondriális minőségellenőrzés elsődleges helye.
Ezért a hatékony szinaptikus átvitel fenntartásához és az NDD-k hatékony kezeléséhez szükség lehet az MCU megfelelő megértésére és szabályozására, vagy olyan modulátorok kombinációjára, amelyek célja az mCa{0}} pufferkapacitás növelése és az energia fenntartása.
Kihívások, következtetések és jövőbeli kutatási irányok
Továbbra is szükség van az NDD-k neuronális mitokondriális metabolizmusát megváltoztató sejtes és molekuláris mechanizmusok részletesebb és árnyaltabb megértésére. Számos kihívást jelentő kérdés vár még megválaszolásra, mint például (1) Hogyan lehetnek a mitokondriális hibák központi szerepet olyan sok különböző etiológiájú és patológiájú NDD-ben? (2) Hogyan járul hozzá a mitokondriális diszfunkció a fehérje aggregációhoz?
(3) Az anyagcsere-rendellenességek okoznak-e neurodegenerációt, vagy a neuronális diszfunkció metabolikus rendellenességeket eredményez? (4) Melyek azok a sejtes és molekuláris események, amelyek a neurodegenerációban mitokondriális diszfunkciót indítanak el?
(5) Hogyan érzékelik a neuronok a bioenergetikai krízist stressz vagy patológia során? (6) Hogyan befolyásolják a sejtspecifikus metabolikus profilok a sejtes áthallást a betegség progressziójával összefüggésben? 8) Milyen upstream és downstream jelátviteli útvonalak vesznek részt a bioenergetikai válság idején a különböző NDD-kben? 9) Melyek a legjobb modellek ezeknek az eseményeknek az emberre történő transzlációja érdekében? Itt összefoglaltuk, hogy a neurodegeneráció során kompromittálódó sejtes események közül hány magas szintű ATP-re van szükség (pl. posztszinaptikus jelátvitel, axonális transzport, fehérje clearance mechanizmusok és neurotranszmisszió).
Áttekintettük azokat a bizonyítékokat is, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy az mCa{0}} és az anyagcsere-károsodások elsődleges sejthibák az NDD patogenezisében. Érdekes módon minden NDD-nek közös a betegségpatológiájának mechanizmusa, és a mitokondriális hibák központi szerepet játszhatnak az NDD progressziójában.
Azonban továbbra is rejtélyes, hogy a mitokondriális diszfunkció hogyan járul hozzá közvetlenül a fehérje-aggregációhoz, valamint az agyi régió- és sejttípus-specifikus diszfunkcióhoz NDD-kben, és hogy a mitokondriális diszfunkció ok-okozati vagy a mögöttes patológia következménye.
Itt pozitív visszacsatolási hurkot javasolunk a mitokondriális hibák és a betegség patológiája között, amely megmagyarázza az NDD számos mechanizmusát. Valószínű, hogy a korai mitokondriális diszfunkció közvetlenül befolyásolja a fehérje aggregációt az ATP-függő proteosztázis gépezeteken keresztül (fehérjeszintézis, feltekeredés és lebomlás), az oxidatív stresszel és a gyulladással együtt, és elősegíti a sejttípus-specifikus veszteséget a mitokondriális haláljelzés vagy a metabolikus és energetikai diszfunkció miatt.
A legújabb jelentések azt sugallják, hogy az aggregációra hajlamos fehérjék a mitokondriumokba transzferálnak, és a mitokondriális fehérje minőség-ellenőrzése enyhítheti a fehérje aggregációt.
A mitokondriális proteosztázis kudarcához vezető mitokondriális diszfunkció a patológia-specifikus fehérje-aggregáció másik döntő tényezője lehet. A mitokondriális diszfunkció fehérje-aggregációhoz vezető részletes mechanizmusa érdekében más, közelmúltbeli áttekintésekre utalunk [409, 410].
Hiányzik a mitokondriális működés és az mCa{1}} jelátvitel sejttípus-/agyrégió-specifikus szabályozása, és teljesen feltáratlan, hogy ez hogyan járul hozzá a különböző betegségek patológiáihoz.
A különböző NDD-k mtCU-funkciójának teljes megértése és pontos szabályozása végül segíthet a szövet- és sejttípus-specifikus NDD-k mechanizmusainak meghatározásában.
Az NDD-kutatás másik nagy kihívása olyan kísérleti modellek kiválasztása, amelyek összefoglalják az emberi betegségek kóros jellemzőit. Évtizedek óta elengedhetetlenek az állatmodellek, mert elegendőek az emberi genetikai mutációk összefoglalására és a kritikus klinikai jellemzők utánzására.
Ezek a modellrendszerek hozzáférést biztosítottak az in vivo szisztémás kölcsönhatások meghatározásához és a fejlődési, metabolikus és viselkedési eredmények tanulmányozásához, ami sejtrendszerekben vagy betegekben nem lehetséges.
Vitathatatlan, hogy az állatmodelleken végzett felfedezések a betegség patogenezisének molekuláris mechanizmusainak jobb megértéséhez vezettek, de nem sikerült az emberekre átültetni.
Az egérmodellekből nyert belátások emberre való átültetésének kudarca azonban nem mindig az állatmodell hibáira vezethető vissza. Például sok ilyen tanulmányból hiányzott a részletes ok-okozati kísérletezés, és nem zártak ki más változó tényezőket.
Más életképes alternatívák, amelyek segíthetnek összefoglalni az emberi patofiziológiát, mint például a posztmortem emberi agy és az emberi iPSC-k tanulmányozása, valamint az organoidok segíthetnek a transzlációs lépcsőfokként a terápia során.
A posztmortem emberi agy különösen hasznos a betegségek sejtes és molekuláris markereinek és az idegi folyamatok patológiájának számszerűsítésében. Ezekhez a mintákhoz azonban korlátozott a hozzáférés, és a szövet minőségét befolyásolja a donor post mortem állapota, a postmortem intervallum, a gyűjtési idő és a karbantartási körülmények, amelyek zavaró változókat vezethetnek be.
A humán iPSC-k sokoldalú eszköz a humán neuronok modellezésére, és alkalmasak humán in vitro vizsgálatokra, például ashigh-throughput gyógyszerszűrésre. Ennek ellenére nem teszik lehetővé az in vivo sejtfiziológiát, amely figyelembe veszi a szervi és sejtes áthallást, valamint a teljes szervezet összetett miliőjét.
Úgy gondoljuk, hogy a modellek széles választéka, beleértve a robusztus állatmodelleket és a háromdimenziós sejtrendszereket, segít jobban meghatározni az NDD-k patogenezisét, és lehetővé teszi a gyógyszerek és terápiák alaposabb tesztelését a klinikai fordításhoz.
Valójában kritikus fontosságú olyan robusztus állatmodellek létrehozása, amelyek fenomásolják e rendellenességek családi vagy nem családi formáit.
A megfelelő ok-okozati kísérleti tervezés növelése robusztus, mesterségesen kialakított állatmodellek segítségével, amelyek összefoglalják a teljes idegrendszer összetettségét, beleértve a neuronális áramkörök teljes összetételét, a glia komplexitását, valamint az érrendszeri és immunológiai összetevőket, értékes betekintést nyújt abba, hogy a mitokondriális metabolizmus hogyan befolyásolja a betegség patogenezisét.
Összefoglalva, az anyagcsere-szabályozás jobb megértése, a mitokondriális célpontok azonosítása (lásd 1. táblázat) és a kóros sejtes események pontos időbeli sorrendjének meghatározása kiemelkedően fontosak az NDD-k leküzdésére szolgáló új terápiás célpontok kidolgozásához.
Rövidítések
NDD-k: Neurodegeneratív betegségek; AD: Alzheimer-kór; PD: Parkinson-kór; HD: Huntington-kór; PET: Pozitron emissziós tomográfia; A: béta amiloid; NFT-k: Neurofbrillaris gubancok; OxPhos: Oxidatív foszforiláció; ETC: Elektronszállítási lánc; PDH: piruvát-dehidrogenáz; -KGDH: alfa-ketoglutarát dehidrogenáz; ICDH: izocitrát-dehidrogenáz; SDH: szukcinát-dehidrogenáz; MDH: Malát-dehidrogenáz; Δψm: Mitokondriális membránpotenciál; COX: citokróm-c-oxidáz; iCa2+: intracelluláris kalcium; mtCU: Mitokondriális kalcium uniporter csatorna; mCa2+: mitokondriális kalcium; NCLX: Mitokondriális Na+/Ca2+ cserélő; MCU: Mitochondrialcalcium uniporter; mPTP: Mitokondriális permeabilitás átmeneti pórus; PMCA: Plazma membrán Ca2+ ATPáz; NCX: Na+/Ca{11}} hőcserélő; TRP: A tranziens receptor potenciál; VDCC: Feszültségfüggő kalciumcsatornák; AMPAR: -Amino3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav receptor; mGluR: Metabotróp glutamát receptorok; NMDAR: N-metil-D-aszpartát receptor; NCX: Na+/Ca2+ hőcserélő; SOCE: Store-operated kalcium bejegyzés; IP3R: Inozitol 1,4,5-trifoszfát receptor; RYR: Ryanodin receptor; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPáz; TCA: trikarbonsav ciklus; MAM-ok: Mitokondriális asszociált membránok; ROS: Reaktív oxigénfajták; RNS: Reaktív nitrogénfajok; AMPK: AMP-aktivált protein kináz; PGC-1: Peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR)-koaktivátor 1; mtDNS: Mitokondriális DNS.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát a NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 és P01HL134608 a JWE, a NIH K99AG065445 a PJ és az NIH F32HL151146 a JFG támogatta.
A szerzők hozzászólásai
PJ és JFG írta a kéziratot, PJ pedig megtervezte és generálta az ábrákat. JWE megalkotta a recenziót, megírta és szerkesztette a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot.
Érdekellentét
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
Hivatkozások
1. Kety SS (1957) Az agy általános anyagcseréje in vivo. Az idegrendszer anyagcseréje. Elsevier, 221–237
2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019): Szinaptikus energia-anyagcsere és neuronális ingerlékenység betegségben és egészségben. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071
3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Az energiahomeosztázis elv: a neuronális energiaszabályozás a helyi hálózat dinamikáját generáló viselkedést hajtja végre. Front Comput Neurosci 13:49.
4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al (2019) The energetic brain-a review from students to students. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829
5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) A mitokondriális H{4}}ATP szintáz in vivo gátlása neuronokban elősegíti a metabolikus előkondicionálást. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392
6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) A neuronális metabolikus huzalozás elősegíti a mitokondriális diszfunkció által okozott neurodegenerációval szembeni rezilienciát. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271
7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) A PFKFB3 célzása enyhíti az agyi ischaemia-reperfúziós sérülést egerekben. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z
8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) A neuronsis bioenergetikai és antioxidáns státusza, amelyet egy kulcsfontosságú glikolitikus enzim APC/C-Cdh1 folyamatos lebontása szabályoz. Nat Cell Biol. 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881
9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J és munkatársai (2018) NIA-AAresearch framework: toward a biológiai definíciója az Alzheimer-kórról . Alzheimer's Dementia 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) A megzavart energiametabolizmus és neuronális degeneráció hátterében álló celluláris és molekuláris mechanizmusok Alzheimer- és Parkinson-kórban. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.{2}}.1999.tb07824.x
11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) A mitokondriumok sokrétű hozzájárulása a sejtanyagcseréhez. Nat Cell Biol. 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1
12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitokondriális diszfunkció és biogenezis neurodegeneratív betegségekben: patogenezis és kezelés. CNS NeurosciTher 23:5–22.
For more information:1950477648nn@gmail.com
